Imagerie et critères d évaluation de la réponse thérapeutique Critères morphologiques Journée du CAFCIM 10 Décembre 2011

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1 Imagerie et critères d évaluation de la réponse thérapeutique Critères morphologiques M Kind Département Imagerie Médicale Institut Bergonié Bordeaux Journée du CAFCIM 10 Décembre 2011

2 Évaluer la réponse tumorale est primordiale pour les décisions thérapeutiques Imagerie représente 90% des arguments pour le choix thérapeutique Les radiologues sont donc en 1 ère ligne Aide à la décision thérapeutique Prise en charge individuelle ou de patients traités par des médicaments d efficacité connue Aide à l évaluation thérapeutique Patients inclus dans des essais: nouvelles molécules testées dans le cadre d essai thérapeutique

3 Évaluation des traitements en oncologie Rappels Évaluation de nouveaux médicaments: ESSAIS Phase I/II: teste la dose et la tolérance Phase III: teste l efficacité sur la survie / bras de référence Fiabilité de l évaluation <relecture indépendante Méthode la plus utilisée car la plus reproductible: CT Hypothèse non vérifiée: il existe un lien entre La réponse objective en phase II et la survie globale en phase III

4 Notion de marqueur de réponse Essai de phase II: Réponse Objective (RO) et temps à la progression (TTP) Analyse morphologique des lésions en imagerie variation du nombre et de la taille des lésions ou «cibles» Essai de phase III: Survie globale (OS) ou survie sans progression (PFS) meilleur paramètre objectif de l efficacité d un traitement mais obtenu tard dans l évolution de la maladie Nécessité de connaître plus tôt l effet d un traitement: recherche d un «surrogate» ou marqueur de substitution: marqueur biologique ou d imagerie

5 Standards internationaux en imagerie: pourquoi? Comparer les essais pendant une durée assez longue Coût élevé et toxicité des molécules nécessité de prouver tôt l efficacité d un traitement marqueur d imagerie = surrogate de la survie? Création de règles internationales publiées Critères de l OMS: WHO ( ) Critères RECIST (2OOO / 2009) Critères de Cheson (1999 et 2007) Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results of cancer treatment. Cancer 1981;47:207 14

6 I. Règles de l OMS ( ) bles tumorales amètres perpendiculaires ~ Mesure bidimensionnelle Produit des 2 plus grands diamètres perpendiculaires de la cible = cible 2 = a2 x b2 «surface du rectangle dans lequel s inscrit la cible» a2 b2 Mesure des cibles tumorales Produit des 2 plus grands diamètres perpendiculaires ~ «surfaces» cible 1 = a1 x b1 cible 2 = a2 x b2 b1 b2 a1 a2 x b) = somme des «surfaces» Évaluation de la réponse thérapeutique en cancérologie: A Guibal, N Lassau, S Taieb J Fr de Radiol 2008 L Fournier J Fr de Radiol 2006 Y Menu Bull du cancer 2007 et publication SFR 2010 «volume» tumoral = (a x b) = somme des «surfaces»

7 Les définitions de l OMS : Réponse complète (CR) disparition des lésions vérifiée à plus de 4 semaines pas de nouvelle lésion Réponse partielle (PR) diminution > 50% de la somme des cibles (SPD) vérifiée à 4 semaines pas de nouvelle lésion ni de progression Stabilité (SD): diminution < 50% des SPD ou augmentation < 25% pas de nouvelle lésion Progression (PD): augmentation > 25% des SPD cibles et/ou apparition d une nouvelle lésion

8 OMS: limites Pas de recommandation sur la technique d imagerie Ni sur le choix, ou la taille de la cible (seuil de précision des mesures faites) Ni sur le nombre des cibles Erreur de mesure au carré Discordance selon les équipes Le taux de réponse = % de changement de la surface tumorale / 1er bilan ou baseline ou / au nadir établi sur de mesures comparatives sur des examens successifs La méthode d imagerie n est pas précisée par l OMS Vérification du taux de réponse imposé à 4 semaines Oye R, Shapiro MF: Reporting results from chemotherapy trials. Does response make a difference in patient survival? JAMA Nov 16;252(19):

9 II. Critères RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors En 2000, les membres de EORTC, NCI et NCI Canada proposent les critères RECIST 1.0 MAJ en janv 2009: RECIST 1.1 Objectifs: T solides uniquement Mesure standardisée de la réponse dans les essais: avec RO comme objectif principal ou utilisant les critères de TTP RO réponse objective / TTP temps à la progression New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors (RECIST Guidelines). Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. J Natl Cancer Inst 2000;92: New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D. et al EurJ Cancer :

10 Recommandations précises 3 niveaux: Sur la technique d imagerie à utiliser Précise la méthode de mesure Définition de cible évaluable et non évaluable Taille minimum des cibles Nombre de lésions Méthode de quantification de la réponse Toujours morphologique et fondé sur l évolution de la taille des tumeurs Mesure du plus grand diamètre des cibles: mesure unidimensionnelle: «volume tumoral» = somme de longueurs SPD au lieu de somme de surfaces Pour les essais en cours, la comparaison des réponses OMS versus RECIST: table de correspondance mathématique

11 l évolution vers la version 1.1(2009) Questions soulevées lors de l introduction de RECIST en 2000 Évaluation de moins de lésions aussi efficace? Comment évaluer les ganglions? Comment appliquer ces critères en essai de phase III avec la progression et non la RO prise en compte ou sans lésion mesurable? Comment évaluer la réponse dans les TRT ciblés: Comment intégrer les nouvelles techniques d imagerie fonctionnelle: TEP?

12 RECIST 1.1 / méthodes de mesure Même méthode d imagerie pendant tout l essai même technique, même fenêtrage CT temps portal uniquement (limitation de l irradiation) sauf pour HCC et T endocrines Scanner et IRM déclarés comme les meilleures méthodes pour évaluation Radiogr. pulmonaire standard reste utilisable Mesures si possible sur console Notion de lésion mesurable taille>10mm GG pathologique si petit axe > 15mm Nombre de cibles: 5 max au total et 2/organe Relecture centralisée indépendante par experts Echographie uniquement pour lésions superficielles mais non recommandée

13 RECIST1.1 / mesures de baseline Cible: lésion mesurable grand axe est > 10mm clinique ou CT 20mm sur radiographie Ganglion si petit axe >15mm Non cible: lésion non mesurable ou lésion mesurable non choisie comme cible lésion <10mm 10mm <petit axe Ganglion < 15mm Épanchements, mastite, lymphangite, organomégalie, M+os

14 RECIST1.1/ mesures de baseline À part: Lésions osseuses lytiques (seule la composante partie molle est mesurable) si M+ condensantes non mesurables M+ kystiques acceptées Cible en territoire irradiée acceptée uniquement si progressive au baseline

15 CR standardisé au baseline Inventaire de l ensemble des lésions: cibles et non cibles Lésions cibles mesurables Maximum 5 ; 2 par organe Mesure unidimensionnelle SPG calculée Les non cibles sont répertoriées Les lésions incidentes sont précisées

16 RECIST1.1/ critères de quantification de la réponse des lésions cibles Réponse complète: CR disparition de toutes les cibles ganglions sont < 10mm de petit axe (= GG normal) Réponse partielle: PR Diminution > ou = 30% /baseline ou au nadir Si cibles deviennent trop petites valeur par défaut est 5mm Progression: PD Augmentation > ou =20% et de +5mm du SPD/ baseline ou au nadir Ou apparition de cibles nouvelles SD

17 RECIST1.1 / critères de quantification de réponse des lésions non cibles Réponse complète: disparition de toutes les non cibles et tous les gglions sont <10mm Progression: augmentation indiscutable ou apparition de nouvelles lésions Si non due à des différences techniques ou nécrose de cibles non vues avant Si existe sur organe non étudié en baseline ou si équivoque: scanner de contrôle / TEP

18 RECIST1.1 / réponse globale cibles + non cibles lésion cible Non cible Nlle lésion Réponse globale CR - - CR CR Non CR et non PD ou non évaluable - PR PR Non PD - PR SD Non PD / non évaluable - SD PD any any PD any PD indiscutable any PD any any + PD CR rép.complète/ PR rép partielle/ SD stable/ PD progression

19 Comparaison RECIST 1.0 /RECIST 1.1 Taille lésion RECIST CT spiral 10mm CT 20mm Clinique 20mm RECIST1.1 CT 10mm (disparition ref spiral) Clinique 10mm Description cible +Précis: GG, os et M kystiques Nombre max N=10 et 5/organe N=5 et 2/organe Critères réponse lésions cibles Critères réponse non cibles PD>20% SPD + nlle lésion Pas de réf ganglion PD non équivoque PD>20% SPD + nlle lésion et >5mm CR: gglion <10mm Description + précise Table rép globale 1 table globale [cible+non Cible] Idem +1table non cibles seulement (ph III)

20 Table de correspondance OMS RECIST WHO Surface : Lxl RECIST Unidim. L Volume LxlxH / 2 Seuil REPONSE 50% 30% 65% PROGRESSION > 25% > 20% > 40% Réponse 50 % 30 % 65 % Progression 25 % 12 % 40 % 44 % 20 % 73 % RECIST augmente artificiellement la plage de maladie stable c a d la survie sans progression James K et al. Measuring Response in Solid Tumors: Unidimensional Versus Bidimensional Measurement. Journal of the NCI, 1999;Vol. 91(6):523

21 III. Critères de Cheson Uniquement lymphomes Mesure bi dimensionnelle/ GG grand axe Avant 1999: pas de règle commune pour définir un gg normal ou pathologique, ni le type de réponse la technique ou la fréquence d évaluation JCO 1999: IWG donne des règles communes Définit une notion de CRu Accepte une masse résiduelle ggl >1,5cm de grand axe si régression de + de 75% Cru= réponse complète incertaine

22 PR au moins 50% de réponse/ pas de nlle cible PD augmentation de 50% / baseline ou au nadir ou nlle cible Mais: il persiste des variations inter gr. Sur la technique utilisable (Scintig Gallium) RCu reste difficile à appliquer pas de recommandation sur les sites extra ggl Pas de prise en compte du TEP Quid pour MDH? Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin s Lymphomas Cheson BD et al JCO 1999; Revised response criteria for malignant lymphoma. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. J Clin Oncol 2007;10:

23 MAJ des critères en 2007 Précise l utilisation de la TEP En baseline pour les situations curatives (LDGCB et MDH) et lymphomes FDG avides En évaluation intermédiaire ssi: ESSAI En fin de Trt: délai de 3 sem après la cure de chimioth / SUV: pas de valeur seuil en cut off Non en surveillance RC: TEP- supprime la Rcu: masse résiduelle possible Si TEP préther : utilise les critères gg de Cheson 1999 si gd axe gg>1,5cm doit redevenir<1cm si1cm<grd axe gg <1,5cm et petit axe>1cm alors le petit axe doit revenir <1cm

24 IV Critères d imagerie et difficultés d utilisation de RECIST Relecture pilote d un essai Comité d évaluation indépendant diminution du taux de réponse de 23% Analyse des causes de discordances Erreurs liées au choix des cibles Difficultés de mesure Pathologie intercurrente Variabilité inter (et intra) observateurs Absence d éléments cliniques à disposition Lessons learned from independent central review R. Forda, L.Schwartz, J. Dancey et al European Journal of Cancer 45 ( 2009 ) Response Rate Accuracy in Oncology Trials: Reasons for Interobserver Variability Ph. Thiesse, L. Ollivier, D. Di Stefano, et al. Journal of Clinical Oncology, 1997 RECIST revisited:a review of variation studies on tumour assessment Therasse P Eur J Cancer 2006 (42)1031

25 1.Problèmes techniques Fenêtrage peut modifier la taille apparente de la cible Variation d une masse pulmonaire sur des fenêtrages différents Choisir une fenêtre pour la durée de l essai Refaire les mesures le jour de l évaluation

26 Lésions hépatiques parfois mieux vues sans contraste Coupes avant et après contraste nécessaires pour un essai Cas particulier des M+ de TNE Ph art et portale

27 Variabilité inter et intra observateurs

28 2.Difficultés de mesure Cibles difficilement mesurables quand elles se fragmentent sous traitement

29 Apparition d une dysmorphie hépatique sous chimiothérapie

30 3.TRT ciblés et limites de RECIST 1ER EX GIST Réponse au TRT: Aspect pseudo kystique Des M+ avec RECIST incompétent 2EME EX

31 Cas particulier: réponse et pseudo progression GIST sous Glivec Une lésion qui existait déjà devient visible parce qu elle se nécrose A. Le Cesne ASCO 2006

32 Réponse thérapeutique et fausse progression C- ex1 C+ ex2

33 carcinome rénal: nexavar Une lésion qui existait déjà devient visible parce qu elle se nécrose

34 Cas particulier: nécrose tumorale et augmentation volumique Liposarcome dédifférencié

35 Cas particulier: progression GIST sous Glivec Aspect de nodule tissulaire dans une des lésions sans variation de mesure: notion de clône résistant

36 4.Difficultés d évaluation Fréqce d échantillonnage ex intermédiaire ex3

37 ex1 vraie référence ex3

38 5.Thérapeutique ciblée: réponse dissociée 1ex cibles 2eme ex 1ex Non cibles 2 ème ex

39 RECIST 1.1: applications Exemple 1: notion de Nadir SPD baseline: 90mm Évaluation intermédiaire: 45mm (PR 50%) Évaluation suivante: 60mm Statut?? / baseline: -33% >>> PR?? / nadir:+33% >>> PD? Règles RECIST: Évaluation tjrs /nadir de la réponse : PD D après Y Menu imagerie digestive publication JFR

40 Exemple 2: notion de Nadir et erreur de mesure SPD baseline: 20mm Évaluation intermédiaire: 5mm (PR -75%) Évaluation suivante: 7,5mm Règle RECIST: Statut?? / baseline: -62,5% >>reste en PR?? / nadir:+50% >> PD?? Autre statut variation tjrs /nadir et variation du SPD doit être au minimum de+5mm : PR

41 Critères RECIST: limites Mésothéliome GIST T pédiatriques Thérapeutiques ciblées ou TRT par Radiofréquence TRT ciblé=cytostatique par modification de la vascularisation tumorale: stabilise la tumeur sans modification de volume >>imagerie fonctionnelle?

42 Ex: GIST Modification des critères Modification des critères (CHOI H) Mesure unidimensionnelle : Diminution > 10% taille Densité (U H) - Après injection : Dim. d au moins 15% Se 97% et Sp 100% pour différencier Bons / Mauvais répondeurs du TEP Corrélé avec le temps avant progression Choi H et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1753 Benjamin RS et al. We Should Desist Using RECIST, at Least in GIST. J Clin Oncol. 2007;25(13):1760

43 Règles internationales et essais thérapeutiques en cancérologie RECIST contestable mais simple Imagerie morphologique incontournable: connaître ses limites et ses pièges standardisation des CR Imagerie = marqueur de substitution Intérêt que si corrélation avec la survie >>>> I fonctionnelle

44 Conclusion RECIST 1.1 admis en pratique courante essais avec critères RO ou TTP Le statut du patient ne se résume pas à son examen d imagerie Symptômes cliniques Effets secondaires Observance du Trt L évaluation reste multidisciplinaire une stabilisation ou une non progression sont aussi des objectifs thérapeutiques