Actualités thérapeutiques dans le DT2? Quelle place pour les «nouveaux traitements»? Pr Bertrand CARIOU Clinique d Endocrinologie, CHU de Nantes

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1 Actualités thérapeutiques dans le DT2? Quelle place pour les «nouveaux traitements»? Pr Bertrand CARIOU Clinique d Endocrinologie, CHU de Nantes

2 Déclara'on de liens d intérêts v Honoraires pour des boards, symposiums et FMC pour des laboratoires pharmaceu8ques: - Amgen, Astra- Zeneca, BMS, Boerhinger- Ingelheim, Eli- Lilly, Jansenn, MSD, Novo- Nordisk, Novar@s, Pierre Fabre, Regeneron, Sanofi, Servier, Takeda v Par8cipa8on comme inves8gateur à des études cliniques de phase II- III - Amgen, Boerhinger- Ingelheim, BMS, Genfit, Jansenn, Eli- Lilly, Merck, Novo- Nordisk, Regeneron, Roche, Sanofi, Takeda v Consultant scien8fique: - Genfit, Debiopharm

3 La base de toute en Diabétologie une stratégie Un contrôle strict des différents facteurs de risque: hygiène de vie glycémie (HbA1C < 6.5%) - pression artérielle (IEC) lipides (Cs total < 175 mg/dl) angagrégant (aspirine) v diminue le risque des complica'ons cardio- vasculaires et micro- vasculaires de plus de 50 % 1 v et réduit la mortalité de plus de 50 % 2. Sténo 2 Study : 1 - New Engl J Med 2003, 348, N Engl J Med 2008; 358:

4 STENO-2 Mortalité totale

5 Dans le cadre de la stratégie mul'factorielle, après les grandes études d interven'on, quelle valeur cible op'male d HbA1c? v Il convient de rappeler qu il n y a aucun argument, ni épidémiologique, ni dans les études d interven@on, en faveur d un mauvais contrôle glycémique, avec une HbA1c > 8%.

6 Dans le cadre de la stratégie mul'factorielle, après les grandes études d interven'on, quelle valeur cible op'male d HbA1c? v Il convient de rappeler qu il n y a aucun argument, ni épidémiologique, ni dans les études d interven@on, en faveur d un mauvais contrôle glycémique, avec une HbA1c > 8%. v La ques'on : < 6? < 7? < 8? Est- ce la même cible pour tout le monde?

7 Que disaient les recos (HAS 2006*) Sur la base des données épidémiologiques de cohortes *invalidées pour des raisons non médicales Valeur- cible : <6.5% pour les comprimés Valeur- cible : <7% pour l insuline Plus tôt, Plus fort... ± pour tout le monde...

8 Les leçons de l UKPDS UKPDS (10 ans après) ± posi've UKPDS : recrutement de patients DT2 nouvellement diagnostiqués Le concept de mémoire glycémique intensifier tôt entraine un bénéfice ans après Ce qui conduit à la recommanda'on d une «intensifica'on précoce»

9 Que disent les nouvelles recos? Diabetes Care and Diabetologia, June 2012 Traduites et reprises par la SFD 2012 Individualisa'on = de l objec'f glycémique : HbA1C des traitements an'- diabé'ques En fonc'on des besoins des pa'ents Le mot- clé : personnaliser

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11 Sur quels critères et comment personnaliser HbA1C

12 LES CIBLES D HbA1C Il manque des bornes inférieures, notamment chez les patients à risque d hypoglycémies (sujet âgé et/ou fragile) sous insuline et/ou sulfamides : HbA1C > 7.0 voire 7.5%

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14 LES RECOS HAS ou une certaine conception de la personnalisation

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17 STRATEGIES THERAPEUTIQUES DANS LE DT2 Step 1 Step 2 Metformine ++ cout-efficacité ++ tolérance, sécurité - Tolérance digestive? Question 2: Que rajouter après l échec de la metformine? ê - Manque d études compara@ves - Beaucoup d études contre placebo ou de «mauvais» comparateurs - «Avis d experts» >> Evidence- based Medicine ++ - Recommanda@ons interna@onales (ADA, EASD), na@onales (HAS, NICE) - Contraintes médico- économiques ++

18 Step 1 Step 2 STRATEGIES THERAPEUTIQUES DANS LE DT2 Metformine ++ cout-efficacité ++ tolérance, sécurité - Tolérance digestive Metformine + Pioglitazone ++ durabilité ++ insulinosensibilisation + NAFLD/NASH --prise de poids -- rétention hydrosodée - - fractures - - Cancer de vessie => en 2013: 5 options demeurent possibles

19 Step 1 Step 2 STRATEGIES THERAPEUTIQUES DANS LE DT2 Metformine ++ cout-efficacité ++ tolérance, sécurité - Tolérance digestive Metformine + Sulfamides/ repaglinide ++ cout-efficacité + sécurité long terme - - hypoglycémies - prise de poids

20 Step 1 STRATEGIES THERAPEUTIQUES DANS LE DT2 Metformine ++ cout-efficacité ++ tolérance, sécurité - Tolérance digestive Step 2 Metformine + acarabose + absence d hypos + sécurité long terme + coût - Efficacité - tolérance digestive

21 Step 1 STRATEGIES THERAPEUTIQUES DANS LE DT2 Metformine ++ cout-efficacité ++ tolérance, sécurité - Tolérance digestive Step 2 Metformine + inhibiteurs DPP-4 ++ absence d hypos + neutralité pondérale + tolérance - - coût Durabilité? Pancreatites? Sécurité long terme?

22 Les inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines) Administration orale Inhibe DPP IV pdt 24h : 1 à 2 prises par jour + 1 seul dosage Stimulation insulinosécrétion glucose-dépendante Inhibition glucagonosécrétion glucose-dépendante Pas d effet sur la vidange gastrique (absence de nausées) Neutralité pondérale Pas d effets secondaires sévères ou spécifiques Importance de la spécificité d inhibition vis à vis des autres peptidases

23 Monothérapie (10 essais) Bithérapie avec Met (8 essais) Bi ou tri-thérapie avec TZD +/- Met (8 essais) Scheen AJ. Diabetes & Metabolism 2011

24 Step 1 Step 2 STRATEGIES THERAPEUTIQUES DANS LE DT2 Metformine ++ cout-efficacité ++ tolérance, sécurité - Tolérance digestive Metformine + Analogues GLP-1 (liraglutide) ++ absence d hypos ++ perte de poids - - coût - -nausées, diarrhées durabilité Pancréatites? Sécurité long terme?

25 Les niveaux de GLP- 1 sous liraglu'de sont pharmacologiques; ils sont physiologiques avec un inhibiteur DPP- 4 Niveaux de GLP- 1 après 7 jours de liraglu@de 6 µg/kg OD* (n=13) Niveaux de GLP- 1 après 28 jours sous vildaglip@ne 100 mg BD (n=9) 120 Dose de liraglu@de 120 GLP- 1 (pmol/l) GLP- 1 (pmol/l) Dose de vildaglip@ne Temps (h) Temps (h) *Niveaux de GLP- 1 calculés sur la base de 1.5% du liraglu@de libre Degn et al. Diabetes 2004;53: Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:

26 Les analogues du GLP-1 (formes injectables) GLP-1 endogène Demi-vie < 2 min (1) Liraglutide (1 inj/j) Demi-vie = 13 h Exénatide (2 inj/j) Demi-vie = 2,4 h (1) 97 % d homologie au GLP-1 humain 53 % d homologie au GLP-1 humain Stimulation insulinosécrétion glucose-dépendante Inhibition glucagonosécrétion glucose-dépendante Préservation masse β? ( prolifération, apoptose) Ralentit la vidange gastrique (nausées, vomissements) Troubles digestifs (diarrhée) Augmente la satiété (effet central) => prise alimentaire => poids

27 Comparaison directe liraglutide-sitagliptine Patients DT2 en échec de Metformine (n=665), HbA1C à l inclusion: 8.4% Randomisation en 3 bras: SITA 100 mg/j, LIRA 1.2 mg/j, LIRA: 1.8 mg/j traitement de 18 semaines Pratley RE et al. Lancet 2010; 375:

28 Step 1 Step 2 STRATEGIES THERAPEUTIQUES DANS LE DT2 Metformine ++ cout-efficacité ++ tolérance, sécurité - Tolérance digestive Metformine + Insuline (bed-time) ++ coût-efficacité + pas de dose limite -- hypoglycémies -prise de poids

29 Step 1 CONCLUSION: PERSONNALISER ET EVALUER LES TRAITEMENTS Metformine ++ cout-efficacité ++ tolérance, sécurité - Tolérance digestive Step 2 Metformine + Sulfamides ++ coût-efficacité + sécurité long terme - - hypoglycémies - prise de poids Metformine + acarabose + absence d hypos + sécurité long terme + coût - Efficacité - tolérance digestive Metformine + inhibiteurs DPP-4 ++ absence d hypos + neutralité pondérale + tolérance - - coût Durabilité? Pancréatites? Sécurité long terme? Metformine + Analogues GLP-1 ++ absence d hypos ++ perte de poids - - coût - -nausées, diarrhées durabilité Pancréatites? Sécurité long terme? Metformine + Insuline (bed-time) ++ coût-efficacité + pas de dose limite -- hypoglycémies -prise de poids Sujet poids normal ê rapide d HbA1C Eviter Glibenclamide (risque hypos++) Sujet âgé Déséquilibre modéré Sujet à risque d hypos Sujet âgé CI sulfamides Continuer si: ê HbA1C 0.5% à 6 mois Sujet obèse: IMC 35 ou IMC > 30 avec comorbidités Sujet à risque d hypos Continuer si: ê HbA1C 1.0% et ê poids 3% à 6 mois Déséquilibre glycémique majeur Signes d insulinopénie CI aux ADOs Charbonnel B & Cariou B. Diabetes Obes Metab 2011, 13: ; Adapté du NICE clinical guideline 87

30 Personnaliser le traitement Quelles médica'ons Le bénéfice / la safety cardio- vasculaires des différentes médica'ons v Mepormine : bonne, mais niveau de preuve faible v Sulfamides : controversé, Glibenclamide différent de Glimépiride/Gliclazide? pas d études en cours v DPP4- inhibiteurs : neutralité prouvée+++ (SAVOR, EXAMINE) grandes études en cours v GLP1- agonistes :tendance favorable grandes études en cours v Insuline : neutre (ORIGIN)

31 Impact de l associa'on Mepormine + Sulfamides vs. Mepormine + Inhibiteurs de la DPP IV sur la mortalité Données rétrospec'ves du Clinical PracGce Research Datalink (Soins primaires au Royaume Uni) " Pa@ents chez qui une bithérapie est débutée entre 2007 et 2012 à pa'ents sous Mepormine + Sulfamides à sous Mepormine + inhibiteur de DPP- 4 " Mortalité toute cause CJ Currie et al, EASD 2013, OP 200

32 Impact de l associa'on Mepormine + Sulfamides vs. Mepormine + Inhibiteurs de la DPP IV sur la mortalité RESULTATS Plus de décès chez les sujets en bithérapie avec les SU Cohort Pa'ents Evts ahr 95% - CI P- value Tous les sujets SU DPP- 4i ,265 0,900 1,779 0,176 Appariement SU DPP- 4i ,314 1,348 3,973 0,002 Score de propension SU DPP- 4i ,691 1,135 2,519 0,010 " Variables d appariement ou du score de propension : âge (± 2 ans), sexe, durée du diabète (± 1 an), IMC (± 3 kg/m 2 ), créa'nine sérique (± 10 pmol / L),HbA 1c (± 1%) CJ Currie et al. EASD 2013, OP 200

33 EXAMINE: Critère primaire (Décès CV; IDM non fatal, AVC) Hazard ratio, 0.96 (* one-sided repeated CI bound, 1.16) Cumula've Incidence of the Primary End Point (%) Events, No. (%) Placebo: 316 (11.8) Aloglip'n: 305 (11.3) Months Placebo (n): (n): * Using alpha=0.01.

34 Primary Endpoint TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG 14 CV Death, MI or Ischemic CVA (%) HR % CI p=<0.001 (non-inferiority) p=0.99 (superiority) 2y KM% Saxagliptin 7.3% Placebo 7.2% Months Placebo Saxagliptin

35 En conclusion : une approche thérapeu'que personnalisée 1. Il convient de rappeler qu il n y a aucun argument en faveur d un mauvais contrôle glycémique, avec une HbA1c > 8%. 2. La discussion porte sur l intérêt de faire baisser l HbA1c < 8% et jusqu où. 3. Le principal message : personnaliser le traitement, en particulier chez des patients de plus de 75 ans, avec des complications constituées et/ou qui résistent à un traitement conventionnel, avec les médicaments adaptés qui nécessite plus que jamais de bons médécins