La vitamine D : de la biologie à la pratique

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1 John Libbey Eurotext 127, avenue de la République Montrouge, France Tél : Fax : Directeur de la publication Gilles Cahn Secrétaires de rédaction Eva Dikens eva.dikens@goodmail.com Laurent Macaire ( ) laurent.macaire@jle.com Marketing Perrine Sentilhes ( ) perrine.sentilhes@jle.com Département Partenariats et Publicité Marie-Christine Lasserre ( ) marie-christine.lasserre@jle.com Marie Belanger ( ) marie.belanger@jle.com Secrétariat Florence Sillé ( ) florence.sille@jle.com Prépresse Twice Daily Impression Corlet imprimeur SA ZI Route de Vire Condé-sur-Noireau N Abonnements NPAI/John Libbey Service abonnement 26 bis, rue Kléber Montreuil Cedex Tél. : <abonnements@jle.com> France : 170 TTC Commission paritaire : ISSN : ISSN (en ligne) : en cours Trimestriel : (4 numéros par an) Dépôt légal : à parution N commission paritaire : 1110 T La vitamine D : de la biologie à la pratique Au cours de deux ateliers organisés lors du CIPPEG 2008 (Colloque interdisciplinaire pluriprofessionnel de prévention et évaluation en gérontologie), des spécialistes issus d horizons variés ont fait le point des connaissances actuelles sur la vitamine D. La découverte d effets extra-osseux a renouvelé l intérêt de la communauté scientifique pour cette vitamine qui semble se comporter comme une hormone ayant des actions sur divers organes cibles. Ces perspectives nouvelles ne doivent cependant pas faire oublier le rôle central de la vitamine D dans le métabolisme phosphocalcique, ses conséquences sur le remodelage osseux, et la prise en charge thérapeutique des patientes ostéoporotiques. La vitamine D du métabolisme à l insuffisance Comme l a souligné Jean-Claude Souberbielle (Laboratoire d explorations fonctionnelles, hôpital Necker-Enfants malades, Paris), depuis une dizaine d années la vitamine D constitue un sujet d intérêt croissant dans la communauté scientifique. Une recherche sur la base de données PubMed suffit à s en convaincre. En effet, si on compare les publications consacrées à la PTH et à la vitamine D, deux sujets proches et synergiques, on voit qu à partir de 1995 celles dédiées à la vitamine D ont augmenté beaucoup plus rapidement que celles consacrées à la PTH. À partir des années 2000 le nombre de ces publications a littéralement explosé. Deux thématiques ont principalement contribué à cet accroissement : en premier lieu, on note une production de plus en plus abondante d articles consacrés aux effets extra-osseux de la vitamine D ; par ailleurs, un grand nombre de publications s est penché sur la question du statut vitaminique optimal et la définition d un seuil en dessous duquel on peut parler d une insuffisance en vitamine D. Le métabolisme de la vitamine D La vitamine D ne répond pas strictement à la définition d une vitamine puisque notre organisme est capable d en synthétiser par exposition de la peau aux rayonnements UVB (de 190 à 315 nm). Du fait de la synthèse cutanée de la vitamine D3, il serait donc plus juste de parler d une prohormone. Toutefois, comme une vitamine, elle peut également être apportée par des sources alimentaires, en particulier les poissons gras, toutefois assez rares dans notre alimentation usuelle. À côté de cette vitamine D3, également appelée cholécalciférol, il existe une autre forme chimiquement très proche, la vitamine D2 ou ergocalciférol, que l on trouve dans certains végétaux, notamment un champignon japonais qui en contient une teneur élevée. Une fois absorbées, l une et l autre de ces formes liposolubles passent dans le sang où elles sont transportées par une protéine de liaison (vitamin D binding protein ou VDBP) puis transformées au niveau hépatique par hydroxylation (ajout d un radical OH) sur le carbone 25, donnant ainsi la 25(OH) vitamine D. Celle-ci passe à 4 Numéro Spécial - Septembre 2009 Annales de Gérontologie

2 nouveau dans la circulation et peut être transformée une deuxième fois au niveau du rein, toujours par hydroxylation, mais cette fois sur le carbone proximal, en donnant la 1-25(OH) 2 vitamine D ou calcitriol qui est le métabolite actif. C est cette 1-25(OH) 2 vitamine D qui agit sur ses tissus cibles, et en particulier au niveau de la cellule intestinale (figure 1). Contrairement à l hydroxylation hépatique, la transformation rénale est très étroitement contrôlée par plusieurs facteurs : l hormone parathyroïdienne (PTH) dont la production est stimulée par la baisse de la calcémie et qui entraîne une augmentation de la synthèse de la 1-25(OH) 2 vitamine D; l hypophosphatémie, qui accroît également la production de calcitriol ; la baisse brutale des apports calciques a aussi pour effet d augmenter la synthèse de la 1-25(OH) 2 vitamine D, enfin, la production de calcitriol est également accrue par une autre hormone, l IGF1. À l inverse, une hyperphosphorémie inhibe la synthèse de 1-25(OH) 2 vitamine D, de même qu une hormone récemment décrite, le FGF 23 et l existence d importants Peu de sources alimentaires UVB ( nm) Pré-vitamine D3 Vitamine D3 (cholécalciférol) apports en calcium. Dans ces divers cas de figure, la transformation rénale n aboutit plus à la production de 1-25(OH) 2 vitamine D, mais de 24-25(OH) 2 vitamine D, qui est une forme inactive. Production et action physiologique de la vitamine D Les rayonnements UVB de 190 à 315 nm nécessaires à la synthèse de vitamine D par la peau ne sont pas présents à chaque saison et sous toutes les latitudes. Dans nos pays tempérés, ils sont absents pendant 5 à 6 mois de l année. Dans les zones tropicales, en revanche, ces rayonnements sont présents toute l année. En plus de ces conditions climatiques, la synthèse de vitamine D3 est conditionnée par le type de peau. Elle est moins importante chez le sujet âgé que chez le sujet jeune et les peaux noires produisent moins de cholécalciférol que les blanches. Par ailleurs, le port de vêtements couvrants empêche logiquement la synthèse, de même que l application de crème solaire à partir d un indice de protection de 10 à 15. Médicaments Vitamine D2 (ergocalciférol) Il existe donc divers facteurs dont la combinaison favorise ou diminue la synthèse cutanée de la vitamine D3. D autres paramètres biologiques en influencent les concentrations sanguines, notamment la masse grasse car, la vitamine D étant liposoluble, elle est en partie stockée dans les graisses. Ainsi, pour une même synthèse endogène, les taux plasmatiques augmentent moins chez une personne en surcharge pondérale que chez un sujet maigre. L action de la 1-25(OH) 2 vitamine D sur la cellule intestinale est comparable à celle d une hormone stéroïde. Après son passage intracellulaire, elle se lie dans le cytosol au récepteur de la vitamine (VDR pour vitamin D receptor). Le complexe trimérique qui en résulte migre vers le noyau où il se lie au récepteur de la vitamine A, l ensemble ainsi formé se fixant à des régions de gènes connus sous le nom d éléments de réponse à la vitamine D (VDRE). Cette cascade de signalisation aboutit à la régulation de la synthèse de diverses protéines qui ont notamment un effet sur le métabolisme phosphocalcique et osseux. On peut noter que le VDR possède des propriétés spécifiques et assez remarquables. Ainsi, certains de ses effets ne nécessitent pas la présence Foie 25(OH)D (D2 ou D3) + PTH, hypopo4, apports calciques IGF 1 HyperPO4 ; FGF 23 apports calciques 1,25(OH) 2 D 1,25(OH) 2 D ou Calcitriol (D2 ou D3) 24,25(OH) 2 D Figure 1. Le métabolisme vitamino-calcique. Numéro Spécial - Septembre 2009 Annales de Gérontologie 5

3 Déficit calcique Hypovitaminose D Apports alimentaires et absorption Fonction rénale «Vieillissement» cutané apports alimentaires et ensoleillement insuffisants Tendance hypocalcémique 25OHD 1,25(OH)2D Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 06/01/2017. PTH de vitamine D. Parmi ces actions propres, cette protéine peut contrôler le cycle du follicule pileux. C est pourquoi les rares patients qui sont atteints d une résistance génétique à la vitamine D (rachitisme vitamino-résistant pseudocarentiel de type 2) présentent une alopécie complète, contrairement aux malades ayant un rachitisme important, mais un VDR fonctionnel. Par ailleurs, on connaît plusieurs polymorphismes au VDR portant sur différentes portions de la protéine. Il est possible que certains de ces polymorphismes soient associés à des pathologies mal comprises, comme des lithiases urinaires récidivantes. Ces hypothèses doivent cependant être confirmées par d autres études. L une des actions les mieux connues de la vitamine D est de favoriser l absorption intestinale du calcium et du phosphore. Son mécanisme passe par la production de protéines (TRPV6, NPT2b et cabindin 9k) qui favorisent l ouverture des canaux des cellules intestinales pour faire entrer le calcium et le phosphore. D autres protéines interviennent ensuite pour transporter ces minéraux dans la cellule et les extruder dans la circulation sanguine. L action de la vitamine D est donc de mettre à disposition les produits phosphocalciques dans le sang afin de favoriser la minéralisation osseuse. Mais elle ne participe en aucun cas directement à la fixation du calcium sur les os comme on le prétend parfois. En même temps, les taux de 1-25(OH) 2 vitamine D exercent un rétrocontrôle sur la sécrétion de PTH, comme dans un système hormonal. Remodelage osseux DMO corticale Figure 2. Insuffisance en vitamine D, chutes et risque de fractures. Conséquences de la carence et de l insuffisance en vitamine D 6 Numéro Spécial - Septembre 2009 Annales de Gérontologie Fraction d absorption du calcium 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Fracture de la hanche et autres 0, Taux plasmatique de 25(OH) vitamine D (ng/ml) Chutes Un déficit profond en vitamine D est à l origine des pathologies caractérisées par un défaut de minéralisation osseuse : chez l enfant il s agit du rachitisme et chez l adulte de l ostéomalacie. En revanche, lorsque le déficit est moins profond il n y a pas de défaut de minéralisation osseuse immédiat, mais il existe une tendance à l hypocalcémie que l organisme va tenter de compenser par une augmentation de la PTH. Pour augmenter la calcémie, la PTH accroît le remodelage osseux afin de mobiliser la seule réserve de calcium, à savoir l os. Ce phénomène qui prédomine au niveau de l os cortical entraîne une augmentation du risque de fracture périphérique, en particulier de l extrémité supérieure du fémur. De plus, on sait aujourd hui que l hypovitaminose D entraîne un accroissement du risque de chute, qui augmente lui-même le risque de fractures, notamment de l extrémité supérieure du fémur (figure 2). Bischoff HA, et al. J Bone Miner Res 2003 ; 18 : Heaney RP, et al. J Am Coll Nutr 2003 ; 22 : Barger-Lux MJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002 ; 87 : Les valeurs représentées sur cette courbe sont issues de diverses études cliniques ainsi que d'une méta-analyse Figure 3. Effet des concentrations plasmatiques de 25(OH) vitamine D sur l absorption fractionnelle du calcium. D après Heaney R, et al. Calcium absorption varies within the reference range for 25-hydroxy vitamin D. J Am Coll Nutr 2003 ; 22 :

4 En plus de ses actions sur le métabolisme osseux, la vitamine D agit sur de nombreux autres tissus : muscle, côlon, prostate, etc. Ceux-ci ont la particularité d exprimer leurs propres récepteurs VDR et leur propre 1 α-hydroxylase qui permet de transformer la 25(OH) 2 vitamine D en son métabolite actif. Le calcitriol ainsi produit ne sort pas de la cellule, mais il agit localement comme cela a été montré pour la cellule intestinale. Les protéines produites dans ces divers tissus ne sont pas impliquées dans le métabolisme phosphocalcique, mais elles pourraient expliquer les bénéfices extra-osseux de la vitamine D. Ces effets ont été révélés par des études écologiques, qui analysent la fréquence de certaines maladies par rapport au niveau d ensoleillement, ou des études observationnelles, qui établissent un lien entre des taux insuffisants de vitamine D et la fréquence de ces mêmes affections. La relation de cause à effet ne peut cependant pas être affirmée sur ces simples arguments. Nous disposons en plus d études expérimentales conduites sur des modèles animaux. Par exemple, chez une souris transgénique qui développe habituellement une pathologie proche de la sclérose en plaques, l apport massif de vitamine D prévient la survenue de la maladie. Il existe aussi des modèles cellulaires, par exemple des macrophages en culture qui produisent le VDR et la 1 α-hydroxylase mais qui, lorsqu ils sont infectés par le bacille de Koch, produisent grâce à la vitamine D des protéines capables de détruire l agent infectieux dans certaines conditions. Il reste que pour démontrer l efficacité clinique d un traitement par vitamine D, seules les études d intervention apportent des arguments pertinents. Comment définir l insuffisance en vitamine D? La recherche d une insuffisance en vitamine D se fait par un dosage de la 25(OH) vitamine D et non par celui de son métabolite actif. Toutefois, la définition du seuil en dessous duquel on peut conclure à une insuffisance fait l objet d un débat depuis plusieurs années. Si on considère que la norme à retenir est celle de la valeur moyenne trouvée dans une population en bonne santé, certaines difficultés apparaissent. En effet, nous savons que ces taux varient selon la période de l année et le niveau d ensoleillement, mais aussi en fonction de l âge ou de la couleur de la peau. Du fait de ces variations, il serait donc préférable de définir le taux de vitamine D en dessous duquel on risque d observer des effets délétères pour la santé. Toutefois, cette notion n est pas encore définie. Une autre piste a donc été explorée, celle de la relation entre le niveau de vitamine D et le taux de PTH. Une quarantaine d études ont été réalisées sur ce sujet. Celles-ci ont permis d arriver à la conclusion qu il existe une relation statistique négative entre ces deux paramètres : un taux bas de vitamine D étant associé à une concentration élevée de PTH. Cette relation n est pas linéaire, elle a plutôt une forme sigmoïde et, une fois un certain taux de vitamine D atteint, la PTH se stabilise en plateau. Ce taux de vitamine D, pour lequel la concentration de PTH reste stable, varie selon les populations, et en particulier en fonction de la consommation de calcium. Plus celle-ci est basse, plus le seuil vitaminique est élevé. Une autre possibilité est d étudier l absorption fractionnelle du calcium en fonction du niveau de vitamine D. Ces travaux sont plus difficiles à réaliser car il faut avoir recours à des isotopes du calcium. L absorption optimale du calcium, pour une même quantité ingérée, se fait pour une concentration de vitamine à 33 ng/ml (figure 3). Enfin, une façon plus clinique de considérer le problème est d analyser, dans les études d intervention, les taux vitaminiques avec lesquels des effets bénéfiques sur la santé ont été observés. Dans ces études, la réduction du risque de fracture et du risque de chute est observée pour des concentrations de 30 à 40 ng/ml de 25(OH) D ,5-2,5 3,0-4,0 4,5-5,5 6,0-7,0 7,5-8,5 9,0-10,0 > 10 De nombreux experts considèrent qu il faut avoir une concentration de 25(OH)D > 30 ng/ml (75 nmol/l). «après une supplémentation en vitamine D il est important de s assurer, chez un patient spécifique, que le taux plasmatique de vitamine D a bien atteint ce nouveau seuil» Dawson-Hughes B, Heaney R, Holick M, Lips P, Meunier PJ, Vieth R. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int 2005 ; 16 : Figure 4. Insuffisance en dessous de 30 ng/ml. Une étude a également montré une réduction du risque de cancer chez des femmes ménopausées dont les taux de vitamine D étaient passés de 28 ng/ml à 38 ng/ml, donc pour des taux plus élevés que ceux habituellement recommandés. L ensemble de ces donnés doit être pris en considération pour fixer un seuil en dessous duquel on peut parler d insuffisance en vitamine D. Une première table ronde réunissant des experts internationaux s est tenue en 2005 et a fixé cette valeur à 35 ng/ml, soit 75 nmol/l. Aujourd hui, la plupart des experts considèrent le seuil d insuffisance en vitamine D au-dessous de 30 ng/ml (figure 4). Une insuffisance fréquente En France, une première étude épidémiologique a été conduite chez des femmes ostéopéniques et ostéoporotiques, par le Pr Patrice Fardellone [1] (CHU Amiens) qui recherchait notamment un gradient nord/sud des taux de vitamine D. Cette % de sujets 2 % Figure 5. L insuffisance en vitamine D est très fréquente chez le sujet âgé institutionnalisé. D après Fardellone P. Rev Rhum 1995 Numéro Spécial - Septembre 2009 Annales de Gérontologie 7

5 Les apports nutritionnels conseillés (ANC) pour la vitamine D (400 UI/J pour < 65 ans, 600 UI/J pour > 65 ans) sont trop faibles pour atteindre la «cible» (25(OH)D > 30 ng/ml). Il faut donc donner «plus» en général Mais alors, ne risque-t-on pas d induire des «intoxications» à la vitamine D? Non si 25(OH) < 150 ng/ml (375 nmol/l)* *Vieth. Am J Clin Nutr 1999 ; 69 : ; Holick M. N Engl J Med 2007 ; 357 : Figure 6. Quels apports nutritionnels (et autres) en vitamine D? hypothèse a été pleinement confirmée mais, même dans le Midi de la France, les taux moyens de 13 ± 7,5 ng/ml traduisaient la fréquence très élevée des insuffisances, voire des carences en vitamine D. Dans cette étude, l'insuffisance en vitamine D est quasiment constante et impose une supplémentation (figure 5). Les apports conseillés en vitamine D sont de 400 UI/j chez les moins de 65 ans et 600 UI/j au-dessus de cet âge. Mais on sait que si une personne se trouve dans une situation d insuffisance, par exemple à 10 ng/ml, ces apports ne suffiront pas, dans la grande majorité des cas, à corriger le déficit. Il faut donc donner une quantité supérieure en traitement d attaque, tout en sachant qu il existe un risque exceptionnel de toxicité en cas de surdosage. En effet, la saturation en vitamine D entraîne une augmentation de l absorption intestinale du calcium et une baisse de la PTH qui peut conduire à une hypercalcémie. Celle-ci est un temps compensée par le rein et se traduit par une hypercalciurie mais, lorsque le rein est dépassé et ne peut plus assurer le contrôle, il existe alors un risque d hypercalcémie majeure. Toutefois, si on reprend la littérature médicale sur ce sujet, on s aperçoit que la dose délétère de vitamine D est largement au-dessus des doses thérapeutiques et que les effets délétères n apparaissent qu au-dessus d une concentration plasmatique de 150 ng/ml (375 nmol/l) (figure 6). En pratique, on peut aussi se poser la question de savoir s il est préférable de donner de la vitamine D2 ou de la vitamine D3. Les études qui ont comparé la prise d une En pratique, que faire devant une insuffisance en vitamine D? JC Souberbielle a conclu son intervention en proposant la stratégie suivie à l hôpital Necker- Enfants malades (Paris) devant une insuffisance en vitamine D. Celle-ci ne peut pas être considérée comme ayant valeur de recommandation officielle, mais comme une attitude pratique cohérente fondée sur les données de la littérature. Traitement de charge Les seuils retenus pour la 25(OH) vitamine D sont de 30 ng/ml à 80 ng/ml, ce qui permet de rester loin des seuils toxiques. La délivrance de la vitamine D dépend des résultats du dosage : 25(OH) vitamine D< 20 ng/ml : on donne UI de vitamine D3 toutes les deux semaines pendant deux mois, soit UI au total ; 20 ng/ml < 25(OH) vitamine D < 30 ng/ml : on prescrit deux ampoules de UI de vitamine D3, soit UI au total. Dans notre expérience, ce protocole permet de rétablir un taux normal de vitamine D. Traitement d entretien Ensuite, il faut maintenir un statut vitaminique optimal car, si on ne fait rien et que le patient reprend son mode de vie habituel, l insuffisance réapparaît rapidement. Dans cette indication nous donnons soit des doses journalières de 800 à UI en fonction de divers critères propres au patient et à son mode de vie, soit une ampoule de UI de vitamine D3 tous les deux ou trois mois. Si on veut vérifier le résultat de ce traitement pour s assurer de son efficacité, il faut réaliser le dosage juste avant une nouvelle prise. Si la 25(OH) vitamine D est à nouveau trop basse, il est plus souhaitable de raccourcir le délai entre deux prises plutôt que d augmenter les doses, ce qui suffit le plus souvent à rétablir un statut vitaminique optimal (figure 7). Souberbielle JC et al. Annales d endocrinologie 2008 ; 69 : Comment corriger une insuffisance en vitamine D? «cible» : ng/ml ( nmol/l). CORRECTION en fonction du taux de 25(OH)D de départ pour chaque 100 UI de vit. D/j augmentation de 1 ng/ml : 3 à 4 mois avec 2600 UI/J pour obtenir 30 ng/ml. Exemples 4 amp de U de D3 (une toutes les 2 semaines) si la 25(OH)D est < 10 ng/ml 3 amp si la 25(OH)D est entre 10 et 20 ng/ml 2 amp de U de D3 si la 25(OH)D est entre ng/ml (Souberbielle, Cormier, Annales d endocrinologie, 2008). MAINTIEN du taux avec UI/jour ou U de D3 tous les 2-3 mois (selon expo soleil) (Holick M. NEJM 2007 Bischoff-Ferrari H. Osteoporos Int 2007 Heaney J. Nutr 2006 Binkley Current Osteop Report 2008). VERIFICATION efficacité du traitement correcteur : 1 sem après du traitement intermittent : juste avant tt suivant ou après 3 mois du traitement continu. Figure 7. Comment corriger une insuffisance en vitamine D. *Holick M. NEJM 2007 ; 357 : ; Bischoff-Ferrari H. Osteoporos Int 2007 ; 18 : ; K-DOQI Am J Kidney Dis 2003 ; 42(suppl 3) : S1-S201, etc. Encadré 1. 8 Numéro Spécial - Septembre 2009 Annales de Gérontologie

6 dose identique de l une ou l autre des molécules ont montré que l augmentation de la 25(OH) vitamine D était comparable dans les deux cas. En revanche, la 25(OH) vitamine D3 a une demi-vie beaucoup plus longue que la 25(OH) vitamine D2, dont les concentrations plasmatiques diminuent plus rapidement, sans doute du fait de son affinité plus faible pour la protéine de liaison. En conséquence, il est préférable, lorsqu on administre des doses non quotidiennes (tous les 2 ou 3 mois), de donner de la vitamine D3. En revanche, si on donne des doses journalières, il n y a pas de différence entre les deux molécules sur les concentration de 25(OH) vitamine D. Enfin, dans la mesure où les insuffisances en vitamine D sont si fréquentes, on peut se poser la question de savoir s il est nécessaire de pratiquer un dosage avant de proposer une supplémentation? La réponse est à ce jour positive car il n existe pas de dose standard de vitamine D que l on pourrait administrer de façon systématique en rétablissant «à l aveugle» des valeurs plasmatiques normales de vitamine D. Les effets extra-osseux de la vitamine D Comme l a souligné Claude Jeandel (Gérontologie clinique, Montpellier) les perturbations du métabolisme phosphocalcique participent à la fragilisation de l os et à l augmentation du risque fracturaire. Toutefois, la survenue d une fracture répond à de multiples déterminants qui impliquent notamment des facteurs alimentaires comme les protéines, la vitamine K, les oligoéléments et la masse grasse (coussin adipeux). Le risque de chute, en particulier pour la fracture de l extrémité supérieure du fémur, participe aussi pour une bonne part à la survenue d un tel événement. Or, il existe une relation entre chute et vitamine D car, au-delà du métabolisme phosphocalcique, de nombreux travaux ont mis en évidence l action de la vitamine D sur différents organes, notamment le muscle et les organes sensoriels. Action de la vitamine D sur le muscle Surface des sections des fibres (μm 2 ) Nombre de fibres musculaires Vingtaine Trentaine Cinquantaine Âge Le contrôle postural nécessite l entrée d informations sensorielles, à la fois passives et mettant en jeu les processus de l attention, une intégration centrale de ces informations, puis la mobilisation d effecteurs musculaires et articulaires. Le vieillissement altère nombre de ces composantes et les comorbidités agissent de concert pour aggraver ces transformations. Il a été montré que la vitamine D a une influence sur la masse musculaire et qu elle pourrait intervenir dans le contrôle postural central. Si l on compare en IRM la masse musculaire de sujets de 25 ans à celle de sujets de 65 ans ou plus, alors que l indice de masse corporelle est comparable, on constate la masse musculaire diminue au fil des ans du fait de l involution graisseuse du muscle. Avec l âge, il existe en effet une diminution du nombre et de la taille des fibres musculaires, en particulier les fibres de type II (figure 8). Le vieillissement musculaire est le résultat d un processus complexe et encore mal connu. On sait qu il met notamment en jeu une diminution du volume mitochondrial, de la production Diminution du nombre de fibres musculaires Soixantaine Quatrevingtaine Diminution de la taille des fibres musculaires Type I fiber Type II fiber Vingtaine Trentaine Cinquantaine Soixantaine Quatrevingtaine Âge Figure 8. Influence de l âge sur le muscle squelettique. D après Lexell et al. J Neurol Sci 1988 ; 84 : d ATP et des dysfonctions de la mitochondrie souvent liées à une accumulation de mutations-délétions dans l ADN mt. La sédentarisation, le déconditionnement physique et la dénutrition, dont l impact est plus fort chez les sujets âgés que chez les jeunes, augmentent et accélèrent ces processus délétères en retentissant sur le complexe actine-myosine. Avec le calcium, la vitamine D régule la maturation, la prolifération et la fonction du muscle. Les atteintes musculaires de l ostéomalacie ou de l hypothyroïdie sont des modèles pathologiques décrits de longue date qui illustrent parfaitement cette action de la vitamine D. Celle-ci passe par deux mécanismes distincts, l un génomique et l autre non génomique. Dans le premier cas la 1-25(OH) 2 vitamine D se lie à des récepteurs nucléaires en induisant la synthèse de facteurs de transcription c-myc. Numéro Spécial - Septembre 2009 Annales de Gérontologie 9

7 1,00 1,00 Proportion non-chuteurs 0,75 0,25 0,00 Vitamine D supplément Proportion non-fracturés 0,95 0,90 Vitamine D supplément Placebo 0, Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 06/01/2017. L action non génomique passe par une activation du récepteur à la vitamine D, le VDR, qui régule l état d activation des canaux calciques et donc la disponibilité du calcium cytosolique impliqué dans la contractilité. La 1-25(OH) 2 vitamine D module également l expression de certains facteurs de transcription du muscle, et notamment la synthèse de myosine. Le récepteur VDR peut être présent sous différents polymorphismes qui ont une influence phénotypique sur la force musculaire chez l adulte. Plusieurs études ont mis en évidence un lien entre la force musculaire et le taux de 25(OH) vitamine D dans le sang. Ainsi, plus ces concentrations sont basses et plus la vitesse de marche est abaissée et la capacité à se relever altérée. Contrôle postural Placebo Vitamine D supplément Estimation du nombre cumulé de chutes par analyse de régression de Kaplan-Meier chez les patients ayant une adhésion au traitement > 50 % sous placebo ou ayant bénéficié d une supplémentation en vitamine D pendant 2 ans. Le SNC intervient dans la régulation du contrôle postural. Là encore, la vitamine D semble avoir une action qui ne peut être ignorée. On sait que le VDR est présent dans le système nerveux central et que la vitamine D peut exercer des effets neuroprotecteurs. Une étude qui a porté sur 563 sujets a montré que les variants du VDR sont corrélés aux performances de la fonction cognitive. Les résultats d un autre travail semblent montrer qu une insuffisance en vitamine D est associée à des modulations des performances cognitives [2] ainsi qu à des troubles de l humeur [3]. Ces effets peuvent expliquer, au moins en partie, la relation entre les taux de vitamine D observés et le contrôle postural. Ainsi, on montre à l aide de plates-formes posturales dynamiques, que plus les taux de vitamine D sont bas, moins le contrôle postural est adapté. Dans une méta-analyse réalisée en 2004, H.A. Bischoff-Ferrari [4] a sélectionné les études permettant d établir une relation entre le niveau de vitamine D plasmatique et le risque de chute. Il apparaît que des taux insuffisants de vitamine D sont associés à un risque accru de chute et que la supplémentation par l administration quotidienne de 800 UI est corrélée à une diminution de 22 % de ce risque. Ces résultats ont été confortés quelque temps plus tard par une étude d intervention chez des personnes âgées institutionnalisées. Environ 300 sujets ont reçu une supplémentation en vitamine D tandis qu un placebo a été donné à 300 autres. La comparaison des deux groupes a montré une diminution de 0,18 du risque de chute et de 0,31 de celui de fracture, des chiffres augmentés (0,30 et 0,42) dans un sous-groupe dont l observance thérapeutique correspondait à la prise d au moins 50 % de la dose prévue [5] (figure 9). D autres travaux ont montré également qu un apport supplémentaire en vitamine D permettait de réduire le nombre de chutes. Diverses doses ont été comparées et il semble que, dans cette indication préventive, une supplémentation quotidienne de 800 UI de vitamine D soit parfaitement 10 Numéro Spécial - Septembre 2009 Annales de Gérontologie Estimation du risque cumulé de fractures par analyse de régression de Kaplan-Meier chez les patients ayant une adhésion au traitement > 50 % sous placebo ou ayant bénéficié d une supplémentation en vitamine D pendant 2 ans. Figure 9. Faut-il supplémenter systématiquement en vitamine D les personnes âgées vivant en institution? adaptée. Ainsi, une enquête conduite en EHPAD (Etablissement d hébergement pour personnes âgées dépendantes) a comparé l effet d un placebo à des doses de 200, 400, 600 et 800 UI par jour de vitamine D. Dans cette population très fragilisée, la diminution du risque de fracture était particulièrement marquée à la dose quotidienne de 800 UI de vitamine D, puisqu elle était de 70 % [6] (figure 10). Malgré l accumulation de ces preuves, il reste actuellement difficile de déterminer la part exacte de la vitamine D dans la survenue d une fracture, celle-ci répondant à un mécanisme complexe. De même, on ne peut pas affirmer aujourd hui de façon certaine si la diminution du risque est liée à Un panel d experts ont évalué le niveau sérique optimal de la 25(OH) vitamine D (Bess Dawson-Hughes, Robert P. Heaney, Michael F. Holick, Paul Lips, Pierre J. Meunier, Reinhold Vieth) La concentration minimum de 25(OH)D souhaitée varie entre nmol/l(28-32 ng/ml) UI/jour de vitamine D sont nécessaires pour qu en moyenne une personne âgée atteigne le seuil sérique de nmol/l de 25(OH)D. Figure 10. Quels sont les besoins en vitamine D? D après Dawson-Hughes B, et al, Osteoporos Int 2005 ; 16 : 713-6

8 Bilan préthérapeutique du traitement de l ostéoporose : 3 questions à Jean-Claude Souberbielle Lorsqu on envisage de débuter un traitement médicamenteux de l ostéoporose, faut-il toujours doser le calcium et la vitamine D, quelle que soit la molécule qu on envisage de prescrire? J-C Souberbielle : À mon sens oui, et ce pour deux raisons. D une part, parce que doser le calcium permet d éliminer des dysfonctionnements évidents comme une hyperparathyroïdie primaire. Il est important de l identifier car en cas d hyperparathyroïdie primaire certains traitements de l ostéoporose seront moins efficaces. Mais surtout, si on établit un tel diagnostic, le traitement de l hyperparathyroïdie primaire, à savoir la parathyroïdectomie, représente en soi un traitement de l ostéoporose, au moins temporaire. Dans les suites de ce geste chirurgical, on observe en effet un gain de densité osseuse, souvent supérieure à celui que l on obtiendrait avec un traitement médicamenteux. Quant au dosage de la 25(OH) vitamine D, il s inscrit d abord dans l interprétation du bilan phosphocalcique global. Ainsi, si le bilan montre une calcémie normale, une PTH élevée et un déficit en vitamine D, il est probable que l élévation de la parathormone soit consécutive au déficit en vitamine D. Mais les résultats du dosage doivent aussi s analyser de façon indépendante dans la mesure où l existence d un déficit vitaminique est très fréquent, comme l ont montré l ensemble des études épidémiologiques. Aujourd hui, il est consensuel de corriger l insuffisance en vitamine D avant de traiter l ostéoporose, même s il n existe aucune autre anomalie biologique associée. Quel est le risque de traiter une patiente ménopausée par bisphosphonate sans avoir corrigé une éventuelle insuffisance en vitamine D sans autre trouble associé? J-C Souberbielle : Le déficit en vitamine D est à l origine d une réduction de l absorption intestinale du calcium de sorte que, pour une même quantité de calcium ingérée, la fraction d absorption est réduite en cas de déficit vitaminique. Il existe donc, dans ce cas, une tendance à l hypocalcémie. L action du bisphosphonate est de réduire la résorption osseuse en empêchant l activité des ostéoclastes. Or, en détruisant l os ancien, les ostéoclastes libèrent dans la circulation sanguine du calcium et du phosphore. Si leur activité se trouve réduite par le traitement médicamenteux, la quantité de calcium remobilisée diminue. D ailleurs, on le constate au décours du traitement car, lorsqu on donne un bisphosphonate, on observe une discrète élévation de la PTH. Ainsi, le déficit en vitamine D et l action du bisphosphonate participent tout deux à accroître l hypocalcémie qui a pour conséquence une élévation secondaire de la PTH. Cette hyperparathyroïdie secondaire augmente la perte osseuse, en particulier au niveau de l os cortical, et donc le risque de fracture, notamment de fractures périphériques du sujet âgé. Au total, on prescrit un traitement efficace pour diminuer le risque fracturaire, mais on réduit nettement son efficacité en favorisant une hyperparathyroïdie secondaire par aggravation de la tendance hypocalcémique. Les travaux récents d'adami viennent d'ailleurs d'en apporter une confirmation clinique (voir page 17). En pratique, faut-il attendre que les taux de vitamine D se soient normalisés pour débuter un traitement par bisphosphonate? J-C Souberbielle : Pour un traitement justifié, avec un risque avéré de fracture, il ne me semble pas qu il soit nécessaire d attendre que la vitamine D soit revenue à un niveau normal. En revanche, il est important d initier le traitement en vitamine D, selon des protocoles comme celui que j ai indiqué dans ma communication au CIPPEG qui prévoit des doses de charge. Si on ne donne que 800 UI de vitamine D par jour à des personnes qui ont une insuffisance, on risque de ne pas être efficace et de ne pas parvenir pas à corriger le déficit. La dose de charge doit être proportionnelle au déficit constaté. Au total, si le risque de fracture est important, par exemple lorsqu il existe des antécédents de fracture à basse énergie, il faut initier la supplémentation en vitamine D parallèlement au traitement par bisphosphonate. Encadré 2. Chute Vitamine D FESF Figure 11. Facteurs de confusion DMO l augmentation des taux de vitamine D ou la correction de l hyperparathyroïdie secondaire. Enfin, il existe un lien entre force musculaire et densité minérale osseuse dans la mesure où cette dernière est directement dépendante des forces de traction imprimées à la matrice osseuse. Au total, le modèle de la chute et de la fracture est un modèle complexe qui dépend de nombreux paramètres, la part réelle de chacun d entre eux dans la prévention du risque fracturaire étant difficile à établir (figure 11). Toutefois, si on recense les études qui ont cherché à mettre en évidence les conséquences d une carence ou d une insuffisance en vitamine, on constate que celle-ci est à l origine de l ostéomalacie, qu elle est corrélée à un risque accru de chutes et de fracture et que, de surcroît, elle pourrait également jouer un rôle dans les troubles de l équilibre, la force musculaire et les troubles de l humeur. Rappelons que la valeur seuil inférieure de 25(OH) vitamine D souhaitée est entre 28 à 32 ng/ml, soit 70 et 80 nmol/l, et que pour atteindre de tels taux chez une personne âgée un apport quotidien de vitamine D entre 800 et UI est nécessaire. Dans quelles circonstances évoquer une insuffisance en vitamine D? En regard des effets pléïotropes de la vitamine D, diverses situations peuvent conduire à doser sa concentration plasmatique. L ostéoporose est une indication privilégiée de ce dosage, mais bien d autres circonstances peuvent également y conduire : les chutes, en particulier chez les personnes âgées vivant à domicile ; les myalgies qui peuvent être liées à une ostéomalacie ; la découverte d une hypocalcémie ; les traitements par corticoïdes afin d identifier les sujets à risque ; l insuffisance rénale afin de prévenir l ostéodystrophie rénale. Numéro Spécial - Septembre 2009 Annales de Gérontologie 11

9 Effets cardiovasculaires de la vitamine D La vitamine D, comme une véritable hormone, agit sur le système cardiovasculaire. Dans une enquête aux États-Unis auprès de adultes, les taux de 25(OH) vitamine D abaissés étaient plus fréquemment observés chez les personnes âgées de plus de 60 ans, en particulier des femmes, chez les obèses, les diabétiques et les hypertendus [7]. Dans une méta-analyse réalisée la même année, les auteurs ont constaté une relation inverse entre les taux de 25(OH) vitamine D et la prévalence du diabète de type 2. Ils notaient également que la supplémentation vitamino-calcique pourrait avoir un effet thérapeutique, en particulier chez les sujets à plus haut risque de diabète [8]. Toutefois, ces résultats sont controversés et le bénéfice n apparaît pas dans toutes les études. Dans la grande étude WHI, femmes âgées de 50 à 79 ans ont été randomisées pour recevoir soit un placebo, soit 400 UI de vitamine D par jour. Au terme de 7 ans de suivi, patientes avaient développé un diabète, mais il n existait aucune différence d incidence entre les deux groupes. On remarquera que dans cette étude les doses de vitamine D prescrites étaient en dessous des apports quotidiens nécessaires pour atteindre les taux sériques recommandés. Un lien a également été établi entre vitamine D et pression artérielle. Il semble en effet qu une faible exposition au soleil est corrélée à une plus grande prévalence de l HTA. De plus, la 1-25(OH) 2 vitamine D diminue l expression du gène codant pour la rénine et ainsi, via l angiotensine, réduit la prolifération des cellules musculaires lisses des vaisseaux. Pour tester l hypothèse d un risque accru d HTA en fonction des taux de vitamine D, une étude prospective [9] a comparé deux cohortes, l une de 613 hommes et l autre de femmes, dans lesquels les taux de 25(OH) vitamine D ont été régulièrement évalués pendant 4 à 8 ans. Au cours de la même période, deux autres cohortes de hommes et femmes chez lesquels les taux de vitamine D étaient prédits par un questionnaire sur les habitudes alimentaires ont également été suivies. Connaissant le nombre de cas incidents d HTA survenus au cours de ce travail, une analyse cas-témoins a permis d évaluer le risque d hypertension artérielle en fonction des taux stratifiés de Moyen (± DS) PTH sérique pg/ml n = 29 n = 47 n = 62 n = 87 n = 119 n = 145 n = 80 n = 162 n = 220 < > 18 25(OH)D, ng/ml 25(OH) vitamine D. Les auteurs ont constaté que les concentrations plasmatiques de vitamine D sont inversement associées aux chiffres de la pression artérielle, même lorsque les résultats sont ajustés pour l âge, l IMC, l activité physique et le statut hormonal chez la femme. Dans la cohorte de Framingham [10], une corrélation inverse était également constatée, après ajustement pour de nombreux facteurs de risque tels que l âge, le sexe, la pression artérielle systolique, le diabète, les valeurs de la créatininémie, la cholestérolémie et l existence ou non d un tabagisme, avec la survenue d un premier événement cardiovasculaire (artérite, angor, AVC, infarctus). L ensemble de ces études semble donc indiquer un lien entre les taux de vitamine D et la sphère cardiovasculaire. Cette relation pourrait s expliquer par la présence du récepteur VDR au niveau des cellules musculaires lisses des vaisseaux, des cardiomyocytes et des cellules juxtaglomérulaires rénales. Cette hypothèse se trouve confortée par le modèle des souri KO pour le gène du VDR, chez lesquelles ce récepteur n est plus fonctionnel. Il existe, chez ces animaux, une stimulation du système rénine-angiotensine, une hypertrophie ventriculaire gauche, une hypertension artérielle et une activation de la thrombogenèse. Ces conséquences de l inactivation du récepteur nucléaire de la vitamine D semblent indépendantes des effets sur le Apports en calcium, mg/j < > 1200 Figure 12. Les concentrations sériques de PTH diminuent quand les concentrations de vitamine D augmentent. D après Steingrimsdottir L, et al. JAMA 2005 ; 294 : métabolisme phosphocalcique. Partant de ces observations, on peut également penser que la vitamine D a des effets sur le rein. Cette possibilité a été explorée dans une étude de cohorte qui a réuni patients insuffisants rénaux dialysés chroniques [11]. L insuffisance rénale est fréquemment à l origine d une hyperparathyroïdie secondaire qui peut être traitée par des injections d analogue de la vitamine D. L analyse des courbes de survie deux ans après le début de la dialyse a mis en évidence un taux de mortalité de 13,8/100 personnes-années chez ceux qui avaient bénéficié de ce traitement par voie parentérale, alors qu il était de 28,6/100 personnes-années dans l autre groupe ; ces chiffres étaient respectivement de 7,6 et 14,6/100 patients-années pour ce qui concerne la mortalité par maladies cardiovasculaires. Claude Jeandel a conclu son intervention en rappelant que des relations entre vitamine D et d autres pathologies ont été suggérées par diverses publications. Ainsi, il semble que le cancer de la prostate et certaines tumeurs digestives soient favorisés par des taux vitaminiques bas, ainsi que le risque de contracter certaines maladies infectieuses comme la grippe. Enfin, l intensité de la réponse immunitaire en réponse à la pénétration de Mycobacterium tuberculosis dans l organisme, semble également dépendante du taux de vitamine D. 12 Numéro Spécial - Septembre 2009 Annales de Gérontologie

10 Vitamine D et prise en charge de l ostéoporose post-ménopausique Francis Blotman (Rhumatologie, Hôpital Lapeyronie, Montpellier) s est plus particulièrement intéressé au rôle de la vitamine D dans le métabolisme osseux. Il a rappelé l importance de cette dernière dans l absorption intestinale du calcium, importance confirmée par le modèle des souris transgéniques KO pour le gène du VDR qui ont une fraction d absorption diminuée de 60 %. Une insuffisance en vitamine D entraîne un abaissement de la calcémie qui est à l origine d une amplification de la production de parathormone. Pour compenser le déficit d apport exogène en calcium, les réserves disponibles dans l organisme sont mobilisées, essentiellement par accroissement de la résorption osseuse ostéoclasique. L augmentation de cette résorption a pour résultat une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et donc un risque accentué de fracture, risque encore aggravé par l existence de troubles neuromusculaires. Cette relation entre la ration calcique, l absorption du calcium et la survenue de fractures du col du fémur est confirmée par plusieurs études. L absorption de calcium augmente avec les taux sériques de 25(OH) vitamine D, puis atteint un plateau qui correspond à des taux sériques de 32 ng/ml. Au-delà de ce seuil maximal, la quantité de calcium absorbée n augmente plus. De plus, les concentrations de parathormone sont inversement corrélées aux concentrations plasmatiques de 25(OH) vitamine D, alors qu elles ne varient pas en fonction des apports calciques (figure 12). Ces résultats suggèrent donc que des apports importants en calcium ne suffisent pas, le maintien de l homéostasie calcique nécessitant un niveau adéquat de vitamine D. Vitamine D, calcium et prévention des fractures La méta-analyse de HA Bischoff-Ferrari publiée en 2005 [12] a porté sur un patients ayant eu une fracture de l extrémité supérieure du fémur et une cohorte totale de sujets si on prenait en compte l ensemble des fractures non vertébrales. La première conclusion qui ressort de ce travail est l inefficacité des apports trop faibles en vitamine D. Une dose quotidienne de 400 UI n a pas permis d abaisser le risque fracturaire, contrairement à une dose de 800 UI. Une autre métaanalyse, celle de Tang dont la publication date de 2007, a pris en compte 29 essais cliniques randomisés, soit un total de patients [13]. Une supplémentation en calcium et en vitamine D, à raison de 800 UI par jour, permet une diminution de 12 % du risque de toutes les fractures, un abaissement de 0,54 % de la perte osseuse, ces bénéfices étant conditionnés par la compliance des patients au traitement. Il semble donc exister, à travers de nombreuses études d intervention, un effet préventif d une supplémentation en calcium et en vitamine D sur l ostéoporose et le risque de fractures chez les femmes postménopausées. Toutefois, une étude est venue jeter le trouble, il s agit de la cohorte WHI [14] (Women s Health Initiative) dans laquelle femmes ont été suivi pendant en moyenne 7 ans. Au cours de cette période, elles ont reçu soit un placebo soit une supplémentation en vitamine D et en calcium. Au terme du suivi, il existait une augmentation modérée mais significative de la DMO au niveau de la hanche, du rachis ainsi que du corps total. En revanche, il n y avait pas de différence significative entre les deux groupes en ce qui concerne la survenue de fractures de hanche ou de vertèbres. Les auteurs concluaient en affirmant que la supplémentation vitaminocalcique permettait un accroissement de la densité minérale mais n avaient aucun effet sur le risque fracturaire. Toutefois, cette étude est en particulier biaisée par le fait que la dose de vitamine D administrée quotidiennement était de 400 UI par jour, dose que l on sait inefficace dans la prévention de l ostéoporose et du risque de fractures vertébrales ou périphériques, comme l ont montré de nombreux travaux. Est-il cependant préférable de supplémenter systématiquement à la fois en calcium et en vitamine D? C est ce que semble démontrer une méta-analyse [14] qui a également pris en compte des études cliniques randomisées. Il apparaît que la seule supplémentation vitaminique, sans calcium, ne suffit pas à diminuer l incidence des fractures du col de fémur. En revanche, l adjonction de calcium permet de réduire le risque de fracture du col fémoral. Ces résultats confirment le bénéfice d un apport augmenté en calcium et en vitamine D chez les femmes ménopausées. Les apports calciques recommandés par l Agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa) dépendent des périodes de la vie et de certaines circonstances physiologiques ou pathologiques (tableau 1). Ainsi, pour une femme de 65 ans ménopausée, les apports quotidiens conseillés sont de mg/j, la dose étant de mg/j pour les hommes. En premier, il convient d établir l apport calcique habituel par une enquête alimentaire simple. Les produits laitiers sont les plus riches en calcium, ainsi 150 mg de calcium sont apportés par 125 ml de lait, ou un yaourt, ou deux petits suisses, ou encore 150 g de fromage blanc. Les fromages à pâte molle sont les plus riches en calcium, le gruyère étant celui qui en renferme le plus. Connaissant ces chiffres, il est recommandé de consommer trois à quatre produits laitiers par jour pour atteindre les mg conseillés. S ils ne sont pas satisfaits, on peut compléter les apports par des fruits et légumes qui contiennent du calcium ainsi que certaines eaux de boisson (Hepar et Contrexéville contiennent plus de 500 mg de calcium par litre). Si les apports alimentaires habituels sont nuls, ce qui est rare, il faut prescrire 1,2 g de calcium par jour pour atteindre les niveaux conseillés (figure 13). Il est préférable de les administrer en deux prises par jour afin de favoriser l absorption au cas où il existe une interférence alimentaire au cours d un repas. Mais le principal problème de ce traitement tient aux effets secondaires, en particulier à type de constipation déjà si fréquente parmi les personnes âgées. On cherche alors à augmenter les apports alimentaires et à ne prescrire que 500 mg/j Enquête alimentaire Si aucun apport alimentaire : prescription de calcium à 1,2 g/j, en privilégiant deux prises par jour pour augmenter l absorption intestinale (absorption = 20 %) Si apport alimentaire insuffisant : prescription de 500 mg de calcium afin de limiter les effets secondaires (constipation). Observance faible : 70 % des patients arrêtent leur traitement calcique avant 12 mois. Figure 13. Supplémentation médicamenteuse en calcium Numéro Spécial - Septembre 2009 Annales de Gérontologie 13

11 Enfants : 4-6 ans : 70 mg 7-9 ans : 900 mg > 10 ans : mg Adolescents : mg Adultes 900 mg Femmes enceintes ou allaitantes : mg Femmes > 55 ans : mg Femmes > 65 ans : mg Personnes âgées mg Tableau 1. Les apports conseillés en calcium. afin d obtenir une meilleure observance du patient. Des enquêtes ont en effet montré qu environ 70 % des patients arrêtent leur traitement avant un an. Vitamine D : quelle dose et quelle tolérance? Il est important de ne pas négliger la supplémentation chez les patientes traitées par un bisphosphonate. Des études ont rapporté que jusqu à 30 % des femmes prenant ce type de médicaments sont en insuffisance en vitamine D, ce qui a pour effet d annuler totalement les bénéfices thérapeutiques attendus. Le risque de fracture doit aussi être mis en perspective avec le risque de chute. On sait que l apport de 800 UI par jour de vitamine D diminue l incidence des chutes, notamment en améliorant le tonus musculaire. Ainsi, une étude menée chez 124 patients institutionnalisés pendant 5 mois a montré que cette dose de 800 UI/j permettait d abaisser le risque de chute de 72 %, alors que des apports inférieurs n avaient pas d effet bénéfique significatif [14]. Quelle dose de vitamine D faut-il donner pour obtenir le taux sérique recommandé d au moins 30 ng/l comme l indique le consensus actuel. Pour atteindre des concentrations optimales de 25(OH) vitamine D, un apport quotidien de 800 à UI est nécessaire chez une personne âgée. Ces chiffres ne doivent pas inquiéter dans la mesure où les doses élevées de vitamine D sont bien tolérées. Des études ayant Δ25(OH)D (nmol/l) Variation de la DMO (%) sous étidronate Dans une étude de suivi, Koster et al. rapportent l évolution de la densité minérale osseuse lors de l introduction d un traitement par bisphosphonate en fonction du statut de vitamine D. Les patients qui présentaient initialement une carence en vitamine D (< 40 nmol/l) ont une faible augmentation de leur DMO au niveau du rachis lombaire (0,4 % ; NS) et du col fémoral (0,5 % ; p < 0,05), alors que l augmentation est nettement plus importante chez les patients qui avaient un statut vitaminique D normal initialement (1,9 et 5,2 % respectivement : p < 0,01) (figure 14). Chez l animal une étude [a] a montré que les biphosphonates réduisent l activité de la 1-alpha-hydroxylase rénale conduisant à une aggravation des déficits en 1,25(OH) 2 Vitamine D3 préexistants. Cet effet, via la relative hypocalcémie, induit une hyperparathyroïdie secondaire qui rend prédominante la résorption osseuse sur l effet antiostéoclastique des biphosphonates. Ce qui est l'inverse de l'objectif poursuivi. A. Baxter LA, Deluca HF, Bonjour JP, Flaisch HA. Inhibition of vitamine D metabolism by ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate. Arch Biochem Biophys 1971 ; 164 : Insuffisance en vitamine D (n = 28) Statut vitaminique D normal (n = 30) Rachis lombaire D 2 Col fémoral Figure 14. Variation de la densité minérale osseuse lors de l introduction d un biphosphonate (étidronate) au niveau du rachis lombaire et du col fémoral. D après Koster JC, et al. Eur J Clin Pharmacol 1996 ; 51 : D Temps (jours) Figure 15. Augmentation des taux de 25(OH) vitamine D après administration orale d une dose unique de UI de cholécalciférol ou d ergocalciférol dans deux groupes de 10 hommes chacun. D après Armas LAG, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89 : Numéro Spécial - Septembre 2009 Annales de Gérontologie