L anémie falciforme. Cours n 3. Marc Prudhomme. Paramétrage phénotypique : «maladie falciforme» Stratégie de l analyse génétique
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- César Desmarais
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1 Stratégie de l analyse génétique Cours n 3 Marc Prudhomme Paramétrage phénotypique Obtention de phénotype mutant Crible Localisation des mutations Analyse du gène, regulation d expression, approche bio mol, approche biochimique Recherche de partenaire: «Crible reverse» ou recherche de suppresseur Paramétrage phénotypique : «maladie falciforme» Non contagieuse, Héréditaire Se traduit par des anémies, des douleurs intenses, Une sensibilté accrue aux maladies infectieuses. L anémie falciforme 1910 description de la maladie 1941 maladie héréditaire 1957 caractérisation Changement de la forme des hématies Herrick Van Heel Pauling Ingram
2 Structure de l hémoglobine Paramétrage phénotypique : «maladie falciforme» Les propriétés migratoires de l hémoglobine d un Malade atteind d anémie falciforme sont différentes Pauling Position le long du gel electrophorèse Illustration: Genetic Analysis; Griffiths, Miller, Suzuki, Lewontin Gelbart; Ed freeman 5 Pauling Paramétrage phénotypique : «maladie falciforme» L hémoglobine fut ensuite cassé en peptides et ceux-ci furent soumis a une migration en 2 D PM et Pi Hémoglobine A La conclusion du travail d Ingram Le séquençage des acides aminés révèle une seule substitution. L acide glutamique n 6 est remplacé par une valine pour la chaîne β de l hémoglobine VAL-HIS-LEU-THR-PRO-GLU-GLU Hémoglobine S VAL-HIS-LEU-THR-PRO-VAL-GLU 8
3 Base modifiée Les conséquences Agglomération des cellules Comment une mutation faux sens dans l hémoglobine deforme une hématie Destruction des cellules falciformes Défaillances locales de l alimentation sanguine Anémie Fatigue Lésion cardiaque Défaillance dans tous les organes, paralysies, pneumonie La mutation HbS est-elle «mauvaise»? Le paludisme et ses ravages : Plasmodium falciparum ~500M de personnes infectées chaque année ~ 2M de morts par an 1 enfant africain en meurt toutes les 30 secondes La mutation HbS est-elle «mauvaise»? Le paludisme et ses ravages : Plasmodium falciparum ~500M de personnes infectées chaque année ~ 2M de morts par an 1 enfant africain en meurt toutes les 30 secondes Paludisme A. falciforme HbA/HbA a un risque 2,17 x plus élevé d infection que HbA/HbS L hétérozygote HbA/HbS résiste mieux à la maladie. La fréquence d hétérozygotes de certaines populations noires africaines atteint 40% (fréq. allélique 0,15) La population noire américaine a rapidement divergé (1/400 de naissance HbSHbS ; soit environ 5% d hétérozygote)
4 UN GENE Expression de phénotype Population Réservoir allélique Individu Structure ADN a 1, a 2 Rappel Environnement Génotype Comportement de 3 génotypes différents Structure protéique a 1, a 2 Fonction a 1, a 2 Phénotype Environnement hauteur en cm altitude en m Phénotype Achillea millefolium 14 Les stratégies de transmission d information génétique Eucaryote: verticale avec la méiose Procaryote: verticale et horizontale Chez les procaryotes le transfert d information génétique est unidirectionnel. Cellule Donneuse Transfert d informations génétique Cellule Réceptrice Cellule Réceptrice Génétiquement modifiée Ayant acquis une partie de l information génétique de la donneuse
5 Le fratricide Un mode de transfert horizontal : la transformation bactérienne Cellules compétentes, Futures receptrices Cellules Lyse Non compétentes entrée de l ADN Facteurs d immunité 3 complexe nucléoprotéique 19,5 kda (Morrison et Mannarelli, 1979) Facteurs lytiques Libération d agents de Virulence et D ADN recombinaison homologue RecA ADN transformant ADN chromosomique Guiral et al Proc Natl Acad Sci USA 102: Claverys,J.P., and Håvarstein,L.S. Nat Rev Microbiol Mar;5(3): Étapes de la transformation FR Transmission verticale d un gène La division clé de la transmission chez les eucaryotes: LA MEIOSE Historique: 1902 Sutton (E.U) et Boveri (All) Ils établissent le parallèle entre la ségrégation des chromosomes et la ségrégation des caractères Mendéliens. Bactérie transformante
6 Transmission verticale d un gène La transmission verticale Transmission verticale d un gène La Méiose Rôle fondamental du centromère Séparation aléatoire des chromosomes homologues Parents Réplication (4N) N Méiose Fécondation N 1ère division 2 x F1 Scission du centromère 2ème division 4 x N
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