Pas de conflit d intérêt. Remerciements: Financement AFEF 2010

Transcription

1 Mutations des gènes des protéines C et S chez des patients atteints de syndrome de buddchiari (SBC), thrombose de la veine porte (TVP) et veinopathie portale oblitérante (VPO) et suspicion de déficit en protéine C ou S A. Plessier, L. Elkrief, P.E. Rautou, E. Deraucourt, O. Goria, K. Zekrini, L. Boudaoud, Ollivier-hourmand I. ; Chagneau Derrode C. ; Bureau C. ; Valla D. ; Alhenc Gelas M. ; réseau français des maladies vasculaires du foie

2 Pas de conflit d intérêt Remerciements: Financement AFEF 2010

3 PC et PS Activation de la coag FVIIIa, FIXa - - PC PS libre (40% PS) FVa, FX a F II ANTI THROMBINE FIBRINE THROMBINE Activation plaquettaire

4 Maladie thromboembolique veineuse multifactorielle GENETIQUES Déficit en AT Déficit en PC Déficit en PS FV Leiden F2 G20210A? Dysfibrinogènes Facteur déclenchant Immobilisation Voyage long Chirurgie Estrogènes Grossesse post-partum + + ACQUIS Age Atcdts TV Cancer Obésité SMP patent (thrombocytemie polyglobulie..) ou latent (V617F Jak2) Ac antiphospholipides (SAPL) Fact risque AUTRES Homocystéine FVIII

5 Risque thrombotique veineux en fonction du génotype Hz: hétérozygote Ho: homozygote Adulte FII 20210A Hz FV Leiden Hz Risque relatif 3-5 Nouveau Né Adulte jeune Def AT Hz FV Leiden Ho FV Leiden +FII 20210A FV Leiden Def PC Ho Def PS Ho Def AT Ho* >100 CIVD, thromboses In utero *sauf type II HBS et type II conformationnels

6 Risque thrombotique veineux en fonction du génotype Hz: hétérozygote Ho: homozygote Adulte jeune Adulte FII 20210A Hz FV Leiden Hz Def PC Hz Def PS Hz Def AT Hz FV Leiden Ho FV Leiden +FII 20210A FV Leiden + Def AT/PC/PS Risque relatif Nouveau Né Def PC Ho Def PS Ho Def AT Ho* >100 CIVD, thromboses In utero *sauf type II HBS et type II conformationnels

7 Gènes PROC et PROS1 GENES PROC, chr2, 11.6kb, 9 exons PROS1, chr3, 15 exons >200 mutations pour chaque gène Type I: Déficit quantitatif Type II: Déficit qualitatif Discussion du caractère délétère selon le type de mutation, au cas par cas

8 Le taux plasmatique de PC n est pas toujours associé à la présence d une mutation délétère PROC

9 Le taux plasmatique de PS est associé à la présence d une mutation délétère PROS1 % sujets Conséquences incertaines Mutations délétères expliquant le taux 0 < >60 % PSL n = Courtesy Martine Alhenc Gelas

10 Critères utilisés pour évaluer la prévalence du déficit «héréditaire»en PC/PS au cours SBC et TVP ENVIE Murad Ann Int med 2009 Plessier Hepatology seule protéine déficitaire Fonction hépatique normale Si absence du FVLeiden et d IgG anticardiolipine (PS) Janssen Blood 2000 Si isolé par rapport aux autres tests Si ratio PC/PS/ AT <0,7 FII+FX Expertise chaque dossier QI JGH 2013 Si déficit présent 1 membre famille 1er ou 2eme degré ou Si mutation causale identifiée

11 Déficits activité PC et PS au cours SBC et TVP EnVie Janssen Qi % % % SBC PC PS TVP PC 1 6,5 5,6 PS 5 2,2 2,6 Murad Ann Int Med 2009, Plessier Hepatology 2010, Janssen Blood 2010, Qi JGH 2013

12 Objectifs Apport de l analyse des gènes PROC et PROS1 en cas de taux bas inexpliqué de PC ou PS au cours des maladies vasculaires hépatiques

13 Malades et méthodes 74 SBC, 150 TVP, 30 veinopathies portales oblitérantes (VPO) (cohorte maladies vasculaires ) - Séquençage gènes PROC ou PROS1 si suspicion de déficit constitutionnel en PC (N=18) ou PS (N=21) - Sans traitement AVK - Anomalie isolée, ou taux bas comparé à ceux d autres facteurs VitK-dépendants (II, V, VII, X) PS: absence du FV Leiden et FVIII<250% - Limites inférieures des valeurs de référence chez l adulte: PC< 70%, PS Hommes< 60%, PS Femmes <50ans: 50%, PS Femmes <55ans: 55%

14 Résultats activité PC et PS Suspicion de déficit en PC %: TP FII FV FVII FX AT PC*PS m: ET: * Activité Suspicion de déficit en PS %: TP FII FV FVII FX AT PC PS* m: ET: * Activité ou libre

15 Résultats génotypage PROC Suspicion de déficit en PC: 18 5 Hétérozygotes (28%) pour mutations délétères : ISTH nb p. Arg 40 Cys -3 p. Arg 57 Trp 15 p. Phe 118 Val 76 p. Arg 194 Cys 152 p. Asn 431 Lys 389 Publiées Oui Oui Non Oui Non Dg TVP TVP VPO TVP TVP ATCD TV Oui* Non Non Non Non Autres facteurs de risque présents chez les hétérozygotes? 1 Jak2/SMP 1 SAPL *personnel

16 Comparaison patients mutés PROC vs non mutés Sans mutation Avec mutation p TP FII FV FVII FX AT PC PS % (m; ET) 74 (10) 95 (26) 89 (22) 81 (11) 87 (15) 80 (16) 55 (9) 83 (21) % (m; ET) 85 (16) 90 (13) 106 (19) 87 (15) NS 83 (16) 91 (16) 49 (12) NS 78 (20)

17 Résultats génotypage PROS1 Suspicion de déficit en PS: 21 4 Hétérozygotes (19%) pour mutations délétères p. Arg 40 Leu p. Arg 101 Cys p. Asn 258 Ser p. Val 510 Met Publiées Oui (quali) Oui (quali) Oui Oui Dg TVP TVP TVP VPO ATCD TV 0 0 1TVP frère 0 Autres facteurs de risque présents chez les hétérozygotes? 1 SAPL

18 Comparaison patients mutés PROS1 vs non mutés Sans mutation Avec mutation p TP FII FV FVII FX AT PC PS % (m; ET) 76 (18) 88 (22) 75 (22) 84 (13) 76 (15) 98 (12) 77 (11) 46 (7) % (m; ET) 81 (16) 98 (23) 92 (33) 88 (42) 92 (18) 95 (40) 33 (12) 0,01

19 Une mutation PROC ou PROS1 était associée à l étendue initiale à 1 ou plusieurs autres territoires splanchniques de la thrombose 100%vs18%, p< 0.001

20 Conclusion Mutation PROC présente chez 28% des patients ayant un déficit en protéine C suspecté, 2,6% des TVP et 3% des VPO Mutation PROS1 présente chez 19% des patients ayant un déficit en protéine S suspecté, 2% des TVP et 3% des VPO Pas de mutation au cours du SBC Associé à l étendue initiale de la thrombose et thrombose souvent multifactorielle