Effets métaboliques des troubles respiratoires du sommeil

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1 Effets métaboliques des troubles respiratoires du sommeil Laboratoire du sommeil Grenoble Laboratoire HP2, INSERM U142 Jean Louis Pépin, Pierre-Yves Benhamou Anne Laure Borel, Renaud Tamisier, Serge Halimi, Patrick Lévy Syndrome d apnées du sommeil Hypoxie intermittente et fragmentation du sommeil Effet on/off Pression positive continue 1

2 Syndrome d apnées du sommeil obstructif : différents phénotypes BPCO Lavie L et al. Eur Respir J 29; 33: Poids et SAS Peppard PE et al. JAMA 2 2

3 Relation entre obésité viscérale et SAS Vgontzas A et al. Archives of Physiology and Biochemistry 28;114: Syndrome métabolique Au moins trois des éléments suivants (25 IDF criteria) Périmètre abdominal > 12 cm homme (94 cm) > 88 cm femme (8 cm) Triglycérides > 1.5 g/l ou traitement HDLc <.4 g/l H, <.5 g/l F ou traitement PA systolique 13 mm Hg PA diastolique 85 mm Hg Glycémie à jeun 1. g/l ou diabète 3

4 Effet dose réponse entre SAS et PA 5. RR (4 ans suivi) Risk adjusted for: / baseline BP / baseline BP + usual CVRF. AHI = N=187 AHI -5 N=57 AHI 5-15 N=132 / baseline BP + usual CVRF + BMI AHI > 15 N=67 Peppard et al N Engl J Med 2;342: SAOS et syndrome métabolique Tasali E and Ip M. PATS 28;5:

5 Syndrome métabolique : risques cardiovasculaires associés Plus forte association chez les femmes que chez les hommes : 2,63 vs 1,98 Gami et al J Am Coll Cardiol 27;49:43-14 SAOS et syndrome métabolique Comparaison MS OSA+ (n = 51) versus MS OSA- (n = 3) L.F. Drager et al. Atherosclerosis 21;28:

6 Syndrome d apnées du sommeil et diabète Le diabète type 2 une situation de pandémie! Engelgau MM et al. Ann Intern Med. 24;14: JAMA 27;297: Syndrome d apnées du sommeil et diabète Sleep Heart Health Study N=2656 Association présente y compris si les désaturations sont modérées Stamatakis et al. Sleep 28;31:

7 Syndrome d apnées du sommeil et diabète SAS associé au diabète de type 2 après ajustement données anthropométriques, poids, tour cou. Ceci n est vrai que chez les somnolents Cohorte observationelle CANADA N=2149 Ronksley PE et al. Thorax 29;64: Syndrome d apnées du sommeil et diabète Relation proportionnelle entre sévérité du SAS et contrôle du diabète 6 diabetes de type 2 consécutifs Ajusté pour âge, sexe, race, IMC, Traitements médicamenteux du diabète, quantité exercice physique, ancienneté du diabète, TST polysomnographie. Aronsohn A et al. Am J Respir Crit Care 21;181:

8 Syndrome d apnées du sommeil et diabète Diabète de type 1? 41 type 1 diabetic subjects Normal Pathologic Total oximetry oximetry (n=4) (n=13) (n=15) Age (years) 43.4± ± 6 53 ± 8 ** One subject refused oximetry Male sexe (n and %) 12/28 5 (38.5) 11 (73.3) 3 already evaluated for SAS BMI (kg/m 2) 24.7± ± ± 2. Disease duration (years) 23.2± ± ± 13 * HbA1c (%) 7.8± ± ±.8 2 SAS+ 1 SAS- Daily insulin dose (UI) 51.2± ± ± Epworth score 6±3 7 ± 4 6 ± 3 Oximetric recording in 37 subjects Snoring (n and %) 28 (76%) 8 (61.5) 15 (1 ) * Clinical apnea (n and %) 4 (11%) 1 (7.7) 2 (13.2) Nycturia (n and %) 17 (46%) 7 (53.8) 6 (4) 13 normals 9 doubtfuls 15 clearly abnormal Mean SaO 2 (%) 94.7± ± ± 3.5 * Minimum SaO ± ± ± 11. * PSG at random in 5 refused the 2 refused the 1 out of 1 PSG PSG Time spent under 9% 459± ± ± 1179 ** SaO 2 (min) Overnight PSG in 1 subjects Overnight PSG in 4 subjects Overnight PSG in 13 subjects Variability index.42± ±.5.65 ±.4 ** Retinopathy (n and %) 16 (42%) 4 (33.3) 11 (73.3) * 1 SAS- 2 SAS+ 2 SAS- 12 SAS+1 SAS- Prévalence > 4% Nephropathy (n and %) Macrovascular diseases (n and %) 5 (13%) (.) 3 (2.) 7 (18%) (.) 5 (33.3) * Borel AL et al. Diabetic Med 21 Syndrome d apnées du sommeil et diabète 8

9 Hypoxie intermittente chez le sujet normal Model:Oxygen fraction reduced to 12%, oxygen bolus OSA Model Pre exp. 1 st night 14 th night ODI / h.4 ± ± 7.7 * 35.4 ± 7.5 * Micro-arousals / h 19.6 ± ± 1.9* 33.9 ± 9.4 * Tamisier et al. J Appl Physiol 29 Weiss et al. Sleep Med 29 Recherche collaborative JW Weiss, Harvard MS, Boston Hypoxie intermittente chez le sujet normal Tamisier et al. Eur Resp J 211 Gilmartin et al. Am J Physiol 21 Recherche collaborative JA Taylor et JW Weiss, Harvard MS, Boston 9

10 Modèles animaux FiO CO SaO FR Syndrome d apnées du sommeil et diabète Cellules Beta : Mort cellulaire et prolifération augmentées en rapport avec le stress oxydant souris exposées à l hypoxie intermittente Xu J et al. Free Radical Biology & Medicine 29;46:

11 Syndrome d apnées du sommeil et Diabète Nolan CJ et al Lancet 211;378: Hypoxie intermittente Hajer et al. European Heart Journal 28;29:

12 PO2 locale et inflammation du tissus adipeux Superior iliac crest Silastic tubing (Indirect) Biopsy site Direct insertion AT temperature Steady state AT po 2 [mmhg] AT po 2 AT temperature [ºC] time (hours) Pasarica et al. Diabetes 29; 58: Evolution du tissu adipeux : Obésité «simple» versus «compliquée» Importance cruciale de la réponse angiogénique? Sun K et al. J Clin Invest 211;121:

13 Tissus adipeux, hypoxie et cytokines Testelman D et al. Cytokines 212; Soumis La réponse à l hypoxie intermittente est organe spécifique Reinke C et al J Appl Physiol

14 La réponse à l hypoxie intermittente est organe spécifique Cohen JC et al. Science 211;332: Hypoxie intermittente Hajer et al. European Heart Journal 28;29:

15 Methodes 11 obèses adressés en chirurgie bariatrique Biopsies de foie Biopsies de graisse viscérale et sous-cutanées Sévérité des désaturation quantifiée par IDO >3% Aron-Wisnewsky J et al. J Hepatol 212, in press Différentes réponses tissulaires locales à l hypoxie intermittente Aron-Wisnewsky J et al. J Hepatol 212, in press 15

16 Différentes réponses tissulaires locales à l hypoxie intermittente Aron-Wisnewsky J et al. J Hepatol 212, in press Différentes réponses tissulaires locales à l hypoxie intermittente 16

17 Hypoxie intermittente et foie ODI <6.5/h ODI >18.5/h Aron-Wisnewsky J, Minville C. et al, J Hepatol 212, in Press, collaboration K Clement/ A Basdevant Paris Syndrome d apnées du sommeil et diabète Souris en hypoxie intermittente et métabolisme glucidique Liyori et al. AJRCCM 27;175:

18 Contrôle de la perméabilité pharyngée : Le reflexe protecteur du pharynx Dempsey et al. Physiol Rev 21 Neuropathie Héréditaire Charcot Marie Tooth (CMT1A) Lancet 21 I.???? II. O C? O O C 45.1?? III.? O O O O O IV. 9 O IAH CMT hommes CMT femmes Non-CMT Association systématique CMT1A - SAS Sévérité du SAS corrélée à la sévérité du CMT Amplitude de la réponse évoquée motrice du nerf médian (mv) 18

19 Altération de la sensibilité pharyngée au cours du SAS l/min seuil de disparition seuil d'apparition Débit (l/min) 6 Seuil de disparition 6 Seuil d'apparition témoins groupe 1 groupe 2 groupe 3 3 ** *** 3 ** *** 2 1 *** *** * sensibilité de base *** * Xylo1 Xylo2 Xylo3 2 1 *** *** sensibilité de base * * * * Xylo1 Xylo2 Xylo3 Brevet UJF Thorax 25 Tissus adipeux, dyslipidémie et SAS Elévation du cholestérol et des triglycérides chez l animal après 4 semaines d exposition à l hypoxie intermittente Drager L et al. Eur Heart J 211, In press 19

20 Tissus adipeux, dyslipidémie et SAS Drager L et al. AJRCCM 211 Athérosclérose, IH et tissus adipeux Arnaud et al., En préparation 2

21 Athérosclérose, IH et tissus adipeux Fat transplantation Ohman et al. Circulation 28 F4/8 Sham operated LDL Cholesterol Fat transplanted Aortic Valves Collaborative research J Rieusset UMR INSERM U87/INRA U1235 Lyon Poulain et al. En préparation Inflammation et athérosclérose Weber C Nature Medicine

22 Remodelage vasculaire et Hypoxie intermittente CCL5 CD3 Leukocyte rolling Splenocyte proliferation Dematteis et al. AJRCCM 28 Splenocyte migration Arnaud et al. Chemokine RNA expression AJRCCM 212, In press Marqueurs CV infra-cliniques Baguet et al Chest 25; 128: Drager LF et al AJRCCM 25;172: Minoguchi K et al Am AJRCCM 25;172: EIM Plaque 22

23 Pathologie coronarienne et SAS SAOS prédit les accidents coronariens (Infarctus du myocarde, revascularisation coronaire ou décès par accident coronarien) uniquement chez les hommes 7 ans Hommes 4 à 7 ans avec un IAH 3 avait 68% de risque supplémentaire pour développer un accident coronarien que ceux ayant un IAH < hommes and 2495 femmes 4 ans sans pathologie cardiovasculaire à l inclusion Suivi moyen : 8.7 ans Gottlieb DJ et al. Circulation. 21;122: Cohorte prospective observationnelle : Sleep Heart Health Study hommes et femmes de plus de 4 ans 147 on accepté le traitement de leur SAS Punjabi N et al. PLoS Med. 29;6:e

24 Pression Positive Continue : PPC Impact de la PPC sur la régulation glycémique Capteur sous cutané : 72 heures de monitoring «continu» de la glycémie (288 mesures/24heures) 25 diabétiques de type 2 Babu et al. Arch Intern Med 25 24

25 Syndrome d apnées du sommeil et diabète Traitement du syndrome d apnées du sommeil Harsch et al AJCCRM 24; 169: Effets de la PPC sur la graisse Graisse viscérale Graisse viscérale Graisse viscérale Graisse sous-cutanée Chin Circulation 1999; 1:

26 Effets cumulés du SAS et de l obésité Effets métaboliques de la PPC Robinson et al, Thorax 24 26

27 Effets métaboliques de la PPC subjects intervention outcome n= 34 (non diabetic) 6 weeks CPAP vs. sham CPAP - fasting serum glucose, insulin - AHI 39.7 ± BMI 36.1 ± 7.6 (cross-over!) -HOMA - metabolic sy. Eur Respir J. 29(27)72 Effets métaboliques de la PPC Coughlin SR et al. Cardiovascular and metabolic effects of CPAP in obese males with OSA. Eur Respir J 27;29:

28 Tissus adipeux, dyslipidémie et SAS L hyperlipidémie post prandiale est prédictive des accidents cardiovasculaires PPC efficace versus inefficace réduit l hyperlipidémie post prandiale Philips C et al. AJRCCM 211;184: Syndrome obésité hypoventilation Définition 2 Obésité sévère IMC > 3 kg/m et PaCO 2 diurne> 45 mmhg Absence d autre étiologie connue d hypoventilation Olson et al Am J Med 25 28

29 Statut inflammatoire et anti-inflammatoire au cours du SOH 14 SOH versus 39 obeses eucapniques matchés pour age, sexe, IMC p=.3 LEPTIN, ng/ml IL6, pg/ml- RESISTIN, ng/ml OB OB OB OHS OHS OHS RANTES ng/ml IL8, pg/ml ADIPONECTIN, ng/m ml OB OB OB OHS OHS p=.4 OHS MCP1, pg/ml TNFa, pg/ml IL1-Ra, pg/ml OB OB OB OHS OHS OHS Borel JC PLoS One 29;4:e6733. Dysfonction endothéliale prédit mortalité cardiovasculaire Altérée au cours du SOH En relation avec la PaCO2 des patients R=-.5 p=.13 1,2 1,2 1 1,8 FR-RH-PAT,8,6,4,2 PAT FR-RH-P,6,4,2 OBESE OHS -,2 -,2 -,4 OBESE OHS -,4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 pco2 (kpa) Borel JC PLoS One 29;4:e

30 Essai randomisé contrôlé : VNI versus traitement conservateur Eligible patients (n=143) Did not reach entry criteria (n= 16) Randomized (n=37) Received lifestyle counselling treatment (n=18) Received nocturnal NIV (n=19) Withdrawals: (n=1) acute respiratory failure Follow-Up of 1 month Withdrawals: (n=1) Cardiac pacing during follow-up Completed the study (n=17) Completed the study (n=18) 4 patients had less than 4h of fniv nightly use Analyzed in intention to treat (n=35) Borel JC et al. Chest 212, In press VNI améliore la ventilation diurne et nocturne et la qualité du sommeil PaCO2 (kpa) O2 (%) Mean nocturnal SpO month NIV Control group 8. Baseline 1 month Baseline 1 month ep time spent with SpO2<9% (%) Sle S Baseline Baseline 1 month 1 month Baseline Baseline 1 month 1 month Respiratory-related µ-arousals(n/h) Baseline 1 month Baseline 1 month Borel JC et al. Chest 212, In press 3

31 VNI ne modifie par le statut pro et anti inflammatoire Borel JC et al. Chest 212, In press Absence d impact de la VNI sur les paramètres métaboliques Baseline Effet Traitement Contrôle Moyenne±SD VNI Moyenne±SD Contrôle différence moyenne (95% CI) VNI différence moyenne (95% CI) p- value Glycémie a jeun, mmol.l -1 6,4 ± 2,9 7,6 ± 3,8,35 (-,45; 1,15) -,7 (-,81;,67) ns Insuline à jeun, µu,ml -1 12,6 ± 1,9 18,7 ± 17,9 2,96 (-1,19; 7,11) 2,58 (-8,23 ; 13,4) ns HOMA-IR 4, ± 4,9 8,6 ± 12,2 1,74 (-,63 ; 4,1) 2,34 (-6,62 ; 11,3) ns HbA1c, % 6,3 ± 1,1 6,9 ± 2, -,12 (-,36 ;,12),4 (-,7 ;,14) ns Triglycérides, g,l -1 1,46 ±,83 1,85 ±,57 -,3 (-,27 ;,2),31 (-,3 ;,65) ns Cholestérol Total, g,l -1 1,89 ±,51 2,1 ±,44 -,15 (-,3 ; -,1) -,17 (-,33 ; -,1) ns LDL, g,l -1 1,18 ±,45 1,17 ±,36 -,14 (-,29 ;,1) -,21 (-,37 ; -,5) ns HDL, g,l -1,46 ±,15,43 ±,12 -,1 (-,5 ;,2),1 (-,3 ;,3) ns CHOL/HDL 4,43 ± 1,37 4,73 ± 1,7 -,2 (-,69 ;,28) -,37 (-,72 ; -,1) ns Borel JC et al. Chest 212, In press 31

32 Promouvoir l activité physique ne réduisant l essoufflement à l effort VNI à l effort Entrainer les muscles respiratoires Entrainer les muscles respiratoires Spirotiger 3-min isocapnic hyperpnoea at 6-8% MVV, 3-4 times per week Villiot-Danger JC et al. Int J Obesity 21; 32

33 Protocole OBEX 1 Assistance ventilatoire nocturne 6 semaines Contrôle 12 semaines d entrainement Ergocycle seul Bénéfice à court terme Bénéfice à long terme Evaluatio n 1 (Pré) Evaluation sem. Ergocycle + VNI Evaluation mois ½ Evaluation mois ½ Ergocycle + Spirotiger Randomisation Caractéristiques des patients 6 patients SAOS (IAH > 3/h) 35 < BMI < 45 kg/m 2 Observance PPC > 4h /jour Evaluations - Qualité et observance du traitement (CPAP) - Anthropométrie et Impédancemétrie - EFR et TA - Marqueurs inflammatoires et hormonaux - Réactivité vasculaire (PAT) et compliance artérielle (VOP) - Force musculaire périphérique et respiratoire (snip nasal) - Epreuve d effort maximale et TM6 - Actimétrie Protéger sa durée de sommeil 1 sujets cross over 14j, IMC 27kg/m 2 Nedeltcheva AV et al. Ann Int Med 21;153:

34 Offrir des modalités thérapeutiques complémentaires PPC Anti oxydants Statines Inhibiteurs 5-LO ARA II Relation dose-réponse entre observance et amélioration de la somnolence et de la qualité de vie Observance de la PPC Weaver T et al. SLEEP 27;3: N=149 34

35 Impact de la PPC sur la régulation glycémique Tasali E J Clin Endocrinol Metab 211 Inflammation et athérosclérose NATURE VOL 42 19/26 DECEMBER 22 35

36 Inflammation et athérosclérose Weber C Nature Medicine