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1 ST. MICHAEL S HOSPITAL UNIVERSITY OF TORONTO RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE ST. MICHAEL S HOSPITAL, UNIVERSITÉ DE TORONTO MC Nouvelles perspectives sur le traitement d association de l hypertension artérielle Présenté initialement par : F. H. Messerli, M.D., G. Carruthers, M.D., L. Corradi, M.D. 14 e réunion scientifique annuelle de l American Society of Hypertension New York, NY, du 19 au 22 mai 1999 Présenté et commenté par : JUAN CARLOS MONGE, M.D. Malgré les progrès récents effectués dans le traitement de l hypertension artérielle, l incidence des complications cardio-vasculaires chez les patients hypertendus traités est plus élevée que celle observée chez des sujets normotendus appariés. L observance thérapeutique est de toute évidence un facteur important, mais même chez les patients qui adhèrent rigoureusement à leur traitement, la tension artérielle cible optimale est inconnue, bien que les lignes directrices nationales et internationales récentes recommandent des valeurs cibles de plus en plus strictes. Il est peu probable, du moins chez une proportion importante de patients, que des objectifs si ambitieux puissent être atteints à l aide d une monothérapie. De fait, il est probable qu un traitement d association soit nécessaire chez la plupart des patients pour que l on parvienne à une maîtrise adéquate de l hypertension. Dans le présent numéro d, nous examinons certains des rapports les plus récents sur le traitement antihypertenseur d association. L étude HOT (Hypertension Optimal Treatment) L étude HOT récemment publiée avait pour but d examiner l hypothèse selon laquelle les taux constamment élevés de morbidité et de mortalité cardio-vasculaires observés chez les patients hypertendus recevant un traitement sont dus au fait que leur tension artérielle (TA) n a pas été réduite à un niveau de quasi normotension 1. Cette hypothèse contraste avec le concept dit de la courbe en J qui repose sur le principe selon lequel une forte réduction de la TA peut être associée à un risque cardio-vasculaire accru. Par conséquent, l étude HOT, dans le cadre d un essai randomisé et prospectif, visait à répondre à la question importante de savoir si la réduction de la TA à un niveau de parfaite normotension offrait un avantage ou si la réduction de la tension artérielle diastolique (TAD) au-dessous de 90 mm Hg offrait peu d avantages. Les principaux objectifs de l étude étaient les suivants : 1) évaluer l association entre les événements cardio-vasculaires importants (infarctus du myocarde (IM) non mortel, accident cérébro-vasculaire non mortel et mort cardio-vasculaire) et les TAD cibles 90 mm Hg, 85 mm Hg et 80 mm Hg pendant le traitement antihypertenseur et 2) évaluer l association entre les événements cardio-vasculaires importants et la TAD obtenue pendant le traitement. Un troisième objectif, à savoir l évaluation des effets de l aspirine à faible dose administrée conjointement à un traitement antihypertenseur, dépasse la portée de cet article. Dans l étude HOT, la population comprenait patients provenant de 26 pays en Europe, en Amérique du Nord et du Sud et en Asie dont l âge moyen était de 61,5 ans (gamme de 50 à 80 ans) atteints d hypertension et ayant une TAD se situant entre 100 et 115 mm Hg (moyenne de 105 mm Hg). Les patients ont été randomisés à l un des trois groupes cibles de tension artérielle et à l aspirine ou à un Division de cardiologie Beth L. Abramson, MD Wayne Batchelor, MD Luigi Casella, MD Robert J. Chisholm, MD Paul Dorian, MD David H. Fitchett, MD Michael R. Freeman, MD Shaun Goodman, MD Anthony F. Graham, MD Robert J. Howard, MD Stuart Hutchison, MD Anatoly Langer, MD (Editor) Gordon W. Moe, MD Juan Carlos Monge, MD David Newman, MD Trevor I. Robinson, MD Duncan J. Stewart, MD (Head) Bradley H. Strauss, MD Kenneth R. Watson, MD St. Michael s Hospital, 30 Bond St., suite 9-004, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur: (416) Les thèmes présentés dans Cardiology, Actualités scientifiques, sont choisis de façon indépendante et les médecins membres de la Division de cardiologie du St. Michael s Hospital sont exclusivement responsables de son contenu. L élaboration de cette publication par l éditeur Snell Communication Médicale Inc. bénéficie d une subvention à l éducation sans restriction offerte par l industrie pharmaceutique à titre de soutien.

2 Tableau 1 : Traitement administré à la fin de l étude HOT 1 Groupes cibles de tension artérielle diastolique mm Hg mm Hg mm Hg Félodipine (%) Inhibiteurs de l ECA (%) ß-bloquants (%) Diurétiques (%) ECA = enzyme de conversion de l angiotensine placebo. L étude a été menée selon la méthodologie PROBE (étude prospective, randomisée, ouverte avec évaluation des paramètres à l insu). La randomisation a entraîné la formation de trois groupes pratiquement identiques en ce qui a trait au nombre de patients ainsi qu à leurs caractéristiques de base : TA, âge, répartition par sexe, morbidité antérieure et traitement antihypertenseur antérieur. Les patients ont fait l objet d un suivi pendant en moyenne 3,8 ans (gamme de 3,3 à 4,9 ans) et les observations portaient au total sur années-patients. Traitement Un traitement antihypertenseur a été amorcé chez tous les patients à l aide de la félodipine, un bloqueur des canaux calciques à longue durée d action, à une dose de 5 mg une fois par jour. Un traitement additionnel pouvait être administré en quatre autres étapes prédéfinies dans le protocole afin d atteindre la TA cible à laquelle les patients avaient été randomisés. Des inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (ECA) ou des ß-bloquants ont été ajoutés à la félodipine à 5 mg à la deuxième étape et un ajustement des doses a été effectué à la troisième étape (augmentation de la dose de félodipine à 10 mg une fois par jour) ou à la quatrième étape (administration du double de la dose de l inhibiteur de l ECA ou du ß-bloquant). Une dernière cinquième étape consistait en l adjonction éventuelle d un diurétique. Résultats À la fin de l étude, 78 % des patients recevaient encore de la félodipine comme traitement de base, souvent en association avec un inhibiteur de l ECA (41 %) ou d un ß-bloquant (28 %) (tableau 1). La proportion des patients Degré de réduction de la TA (mm Hg) Figure 1 : Différences entre la tension artérielle initiale et celle obtenue lors de l étude HOT ,2 TAS TAD 20,3 28,0 22,3 29,9 24,3 90 mm Hg 85 mm Hg 80 mm Hg Tension artérielle moyenne par groupe cible de tension artérielle recevant ces médicaments additionnels ainsi qu un diurétique a augmenté, comme on pouvait le prévoir, lorsque la TA cible était plus basse. On notera que le traitement d association énergique à base de félodipine utilisé dans l étude a été bien toléré, la proportion de patients ayant présenté des effets indésirables ayant en fait diminué pendant l étude, atteignant 2,2 % lors de la dernière visite. Comparativement à la TA des patients lors de leur randomisation, la TAD moyenne a été réduite de 20,3 mm Hg, 22,3 mm Hg et 24,3 mm Hg; la tension artérielle systolique (TAS) a été réduite de 26,2 mm Hg, 28,0 mm Hg et 29,9 mm Hg parmi les patients dont la TA cible était 90 mm Hg, 85 mm Hg et 80 mm Hg, respectivement. Ces réductions très impressionnantes fournissent la preuve convainquante que le traitement d association peut réduire efficacement la TA à des valeurs cibles plus basses que celles que l on a tenté d atteindre dans des essais précédents. Cependant, l importance de la réduction de la TA doit être interprétée avec une certaine prudence car, étant donné qu il n existe pas de groupe contrôlé avec placebo dans cette étude, elle n a pas été corrigée en fonction de l effet du placebo. Néanmoins, étant donné que le placebo n entraîne habituellement qu une réduction de la TA de 3 à 4 mm Hg, ces baisses sont tout de même importantes et impressionnantes. Le fait que plus de 91 % des patients ayant participé à l étude HOT aient obtenu une TAD 90 mm Hg démontre qu il est possible chez la majorité des patients, souvent à l aide d un traitement d association, de réduire la TA à des valeurs inférieures à 140/90 mm Hg.

3 % de patients qui ont atteint la TA cible Figure 2 : Comparaison des effets réducteurs de la TA : dernière visite - Tous les patients de l étude HOT c. F+R c. F+M Un aspect important de l étude HOT est qu elle a été menée dans des cabinets de consultation et des cliniques communautaires, et non dans de grands centres de recherche. Sans doute que la principale leçon que nous a enseignée cette étude est qu il est possible pour les médecins de famille de réduire la TA à un niveau inférieur à 90 mm Hg avec une bonne tolérabilité, à l aide d un traitement d association, sous réserve qu ils suivent les lignes directrices ou les protocoles spécifiés. On devrait donc encourager les médecins de famille à prendre en charge les patients atteints d hypertension en tenant compte des TA cibles ou des lignes directrices établies et à utiliser un traitement d association au besoin pour atteindre ces objectifs. Il est intéressant de noter que les chercheurs ont examiné l incidence estimée des événements cardio-vasculaires par rapport à la TAD et à la TAS moyennes obtenues. Les résultats de l étude HOT démontrent que l on a observé l incidence d événements cardio-vasculaires importants la plus faible à une TAD moyenne de 82,6 mm Hg et à une TAS moyenne de 138,5 mm Hg. La réduction de la TA au-delà de ces valeurs n a présenté aucun danger, bien qu elle n ait entraîné aucun avantage supplémentaire. Les avantages sont amplifiés chez les patients diabétiques Tous les patients de l étude HOT, dernière visite F + R F + M <90 <85 <80 TA globale <90 TA cible F = félodipine R = ramipril M = métoprolol L analyse de l étude HOT en ce qui a trait aux patients diabétiques a donné des résultats rassurants quant à l efficacité et à l innocuité du traitement à base de félodipine. Ces résultats sont particulièrement importants en raison des rapports récents suggérant que les bloqueurs des canaux calciques (BCC) de la classe des dihydropyridines sont associés à une incidence plus élevée d événements cardio-vasculaires chez les patients hypertendus diabétiques. Ce phénomène n a pas été observé parmi les diabétiques recrutés dans l étude HOT. En fait, la constatation sans aucun doute la plus importante faite dans cette l étude était que chez les patients atteints de diabète sucré, les événements cardiovasculaires importants ont diminué de 51 % dans le groupe randomisé à une TA cible 80 mm Hg comparativement au groupe randomisé à une TA cible 90 mm Hg (p = 0,005). Efficacité et tolérabilité du traitement d association pour réduire énergiquement la TA : données tirées de l étude HOT Dans l une des sous-études de l étude HOT, les auteurs analysent de façon plus approfondie les effets de la réduction de la TA et la tolérabilité du traitement d association à l aide de la félodipine et du ramipril, un inhibiteur de l ECA, par rapport au traitement d association à l aide de la félodipine et du métoprolol, un bêta-bloquant 2. Dans l étude HOT, 929 patients ont reçu un traitement à base de félodipine et de ramipril et patients ont reçu un traitement à base de félodipine et de métoprolol. Dans les deux groupes, les patients étaient comparables en ce qui attrait à l âge, à la répartition par sexe, aux antécédents de tabagisme et aux traitements antihypertenseurs antérieurs. Dans l ensemble de la population de l étude HOT, la proportion des patients ayant atteint la TAD cible lors de leur dernière visite était de 85,8 %, 72,7 % et 55,2 % pour les TA cibles 90 mm Hg, 85 mm Hg et 80 mm Hg, respectivement. L association de félodipine et de l inhibiteur de l ECA se comparait très favorablement aux résultats globaux de l étude étant donné que les objectifs cibles ont été obtenus chez 88,8 %, 81,3 % et 63,7 % des patients, respectivement. Dans ce traitement d association, un taux très impressionnant de 93,5 % de patients a obtenu une TAD 90 mm Hg. L association de la félodopine et du bêta-bloquant a également produit d assez bons résultats dans l étude étant donné que la TA cible a été atteinte chez 89,5 %, 74,9 % et 63,7 % des patients pour lesquels la TA cible était 90 mm Hg, 85 mm Hg et 80 mm Hg, respectivement (figure 2). Dans l ensemble, 92 % des patients ayant reçu ce traitement d association sont parvenus à une TAD 90 mm Hg 2. On notera que les taux d événements indésirables étaient semblables parmi les deux groupes de traitement d association

4 TAD c. valeur de départ (mm Hg) Figure 3 : Changements dans la TAD, par rapport à la valeur de départ, 6 semaines après la randomisation (deux premières barres) et 6 autres semaines après (deux dernières barres) Énalapril à 5 mg + félodipine LP à 5 mg LP = à libération prolongée ** p < 0,01 entre les groupes Énalapril à 10 mg ** Énalapril à 5 mg + félodipine LP à 5 mg et comme dans l étude globale, ils ont diminué entre la visite initiale et la dernière visite pour atteindre le niveau modeste de 1,2 % pour la félodipine conjointement à l inhibiteur de l ECA et de 1,6 % pour la félodipine conjointement au bêta-bloquant. En conclusion, l usage de la félodipine en association avec l inhibiteur de l ECA ou le bêta-bloquant a été extrêmement efficace et bien toléré dans la population de l étude HOT. L association des bloqueurs des canaux calciques et des inhibiteurs de l ECA : l incidence de l oedème dû à une vasodilatation L oedème dû à une vasodilatation est l un des effets indésirables les plus fréquents associés à l usage des bloqueurs des canaux calciques. Il survient plus fréquemment avec les bloqueurs des canaux calciques de la classe des dihydropiridines qu avec les autres classes de médicaments. En outre, cet effet est plus fréquent chez les femmes que chez les hommes et parce qu il est fonction de la dose, il limite souvent la tolérabilité des doses plus élevées de ces agents. Dans une étude récente, les auteurs ont évalué l incidence de toutes les formes d oedème dans une cohorte de patients atteints d hypertension artérielle qui étaient traités à l aide d un placebo, d un bloqueur des canaux calciques de la famille des dihydropyridines (amlodipine Énalapril à 10 mg 6 semaines 12 semaines Durée du traitement à l insu Note : Pendant la deuxième période de 6 semaines, tous les patients ont reçu 5 mg d énalapril + 5 mg de félodipine LP une fois par jour; le traitement indiqué sur les barres représente le traitement initial auquel le patient a été affecté. ou félodipine, à une dose de 5 mg ou de 10 mg une fois par jour) administré seul ou de l association d un inhibiteur de l ECA (bénazapril ou énalapril) et d une dose de 5 mg d un bloqueur des canaux calciques. On a observé un oedème à une fréquence significativement plus élevée (24,5 %) chez les patients recevant la dose de 10 mg de bloqueur des canaux calciques que chez ceux recevant le placebo (2,6 %, p < 0,001). On n a observé aucune augmentation importante du taux d oedèmes chez les patients recevant la dose de 5 mg de bloqueur des canaux calciques (5,3 %, p = n.s. comparativement au placebo). Il est intéressant de noter que le traitement d association à l aide d un inhibiteur de l ECA et d un bloqueur des canaux calciques a entraîné une fréquence d oedème encore plus faible (3,4 %, p < 0,0001 comparativement à la dose de 10 mg de bloqueur des canaux calciques). De fait, pour une réduction donnée de 10 mm Hg de la TAS au moyen de 10 mg de félodipine ou d amlodipine, 27 % des patients ont souffert d oedème. Par opposition, l adjonction d un inhibiteur de l ECA à une dose de 5 mg de félodipine ou d amlodipine, qui dans cette étude étaient interchangeables, a eu un effet antihypertenseur semblable et l incidence de l oedème dû à une vasodilatation n était pas différente de celle observée parmi les patients ayant reçu le placebo 3. Le traitement d association à faible dose comparativement à une monothérapie à une dose plus élevée Une étude récente compare deux stratégies visant à intensifier le traitement antihypertenseur, à savoir une association à faible dose d énalapril et de félodipine comparativement à une dose plus élevée d énalapril 4. Il s agissait d une étude randomisée, à double insu, menée auprès de 217 patients qui ont reçu 5 mg d énalapril pendant 3 semaines avant d être affectés au hasard à un traitement de 6 semaines à l aide d une association médicamenteuse à faible dose (5 mg d énalapril + 5 mg de félodipine une fois par jour) ou d une monothérapie à une dose plus élevée (énalapril à 10 mg par jour). Lors d une phase ultérieure de permutation, les patients recevant 10 mg d énalapril ont été permutés dans le groupe de traitement d association pendant 6 semaines supplémentaires. Les patients randomisés au traitement d association ont obtenu après 6 semaines une réduction significativement plus élevée de la TAS (-14,2 mm Hg) et

5 de la TAD (-10,6 mm Hg) en position assise que le groupe randomisé à la monothérapie à l aide d énalapril à une dose plus élevée (TAS -9,7 mm Hg, TAD -7.4 mm Hg; p < 0,05 et < 0,01, respectivement), (figure 3). En outre, un pourcentage plus élevé de patients a répondu au traitement d association (la réponse étant définie comme une TAD < 90 mm Hg ou une diminution d au moins 10 mm Hg), soit 59 % comparativement à 41 % avec la monothérapie (p < 0,01). En outre, lorsque les patients randomisés initialement à 10 mg d énalapril ont été permutés dans le groupe de traitement d association pendant 6 semaines supplémentaires, ils ont obtenu une réduction supplémentaire de la TA et le taux de réponses parmi eux a augmenté au même niveau que celui observé chez les patients recevant le traitement d association à faible dose. L effet antihypertenseur accru du traitement d association à faible dose n a pas été obtenu aux dépens de la tolérabilité et il était indépendant de l âge, du sexe et de la race. Ces résultats correspondent à l hypothèse selon laquelle lorsque l on ne parvient pas à obtenir la TA cible à l aide d un agent antihypertenseur à faible dose, une association de deux médicaments, par exemple la félodipine et un inhibiteur de l ECA, peuvent offrir des modes d action complémentaires est souvent plus efficace que l augmentation de la dose du premier agent. Effets du traitement antihypertenseur d association sur la sensibilité baroceptrice et la variabilité de la fréquence cardiaque dans l hypertension systémique L hypertension artérielle est associée à de nombreuses manifestations de l altération de la régulation cardiovasculaire par le système nerveux autonome telles que la diminution de la sensibilité baroréceptrice et la variabilité de la fréquence cardiaque. Ces phénomènes ont été associés à une mortalité cardiaque accrue après un IM aigü et il existe également de plus en plus de preuves que l altération de la régulation cardio-vasculaire par le système nerveux autonome peut permettre de prédire la mortalité et les résultats indésirables chez les patients ne présentant pas de coronaropathie établie. En outre, des études démographiques antérieures démontrent que la sensibilité baroréceptrice et la variabilité de la fréquence cardiaque diminuent chez les patients hypertendus d âge moyen malgré un traitement antihypertenseur à long terme. On ne sait pas précisément si l altération de la régulation par le système nerveux autonome est une caractéristique primaire de l hypertension artérielle qui précède son apparition ou si l on peut faire rétrocéder cette anomalie à l aide d un traitement antihypertenseur d association intensif. Les auteurs d une étude récente ont évalué la sensibilité baroréceptrice et la variabilité de la fréquence cardiaque chez 33 patients hypertendus dont la TA était maîtrisée de façon inadéquate qui ont été randomisés à un traitement à l aide d énalapril ou de métoprolol. Après une période de monothérapie, le traitement a été intensifié dans les deux groupes pendant une période supplémentaire de 10 semaines par l adjonction de félodipine au traitement au métoprolol ou par l adjonction d hydrochlorothiazide au traitement à l énalapril. L adjonction du deuxième médicament a entraîné une diminution significativement plus importante de la TAS et de la TAD mesurées pendant 24 heures, celles-ci ayant baissé de 139/86 à 126/80 mm Hg (p < 0,0001). La sensibilité baroréceptrice s est améliorée de 6,2 ± 3,2 mm Hg à 8,9 ± 4,1 ms/mm Hg (p > 0,0001) et les mesures de la variabilité de la fréquence cardiaque se sont également significativement améliorées pendant le traitement d association (l écart-type de tous les intervalles de risque relatif a augmenté et est passé de 128 ± 45 ms à 145 ± 46 ms, p < 0,0001). L anomalie de la régulation cardio-vasculaire par le système nerveux autonome accompagnée d une maîtrise médiocre de la TA n est donc pas un phénomère irréversible, mais il peut être notablement amélioré par un traitement antihypertenseur d association intensif comme on l a vue ici lorsque l on a ajouté la félodipine à un bêta-bloquant. Cette constatation peut fournir un argument supplémentaire pour expliquer les avantages sur le plan cardio-vasculaire d une meilleure maîtrise de la TA 5. Conclusion Dans ce numéro de, nous examinons les rapports récents sur l innocuité et l efficacité du traitement antihypertenseur d association à base de félodipine. L étude HOT démontre que la réduction énergique de la TA est non seulement possible, mais elle peut également être réalisée sans danger. La maîtrise énergique de la TA a eu un effet bénéfique important, en particulier dans la population diabétique. Le traitement d association à l aide de félodipine et d un inhibiteur de l ECA ou d un bêta-bloquant a été extrêmement efficace et bien toléré dans l étude HOT et a produit une TAD 90 mm Hg chez plus de 91 % des

6 patients. Dans des études séparées, l adjonction d un inhibiteur de l ECA à un bloqueur des canaux calciques comme la félodipine ou l amlodipine a non seulement entraîné une amélioration de la maîtrise de la tension artérielle, mais également une diminution significative de l incidence de l oedème dû à une vasodilatation, laquelle était semblable à celle observée avec le placebo. Une autre étude récente a démontré que l ajout de la félodipine à faible dose au traitement à l aide d énalapril a été plus efficace pour réduire la tension artérielle que le fait de doubler la dose d énalapril. Les effets de la maîtrise intensive de la TA sur les anomalies de la régulation cardio-vasculaire par le système nerveux autonome associées à une hypertension mal maîtrisée ont également été examinés dans le cadre d une étude récente. Le traitement d association comprenant de la félodipine et du métoprolol a entraîné une amélioration notable de la régulation cardio-vasculaire par le système nerveux autonome mesurée par des paramètres tels que la sensibilité baroréceptrice et la variabilité de la fréquence cardiaque. L altération de la régulation cardio-vasculaire par le système nerveux autonome est un facteur prévisionnel important du risque et son amélioration pourrait constituer l un des mécanismes expliquant les effets bénéfiques du traitement antihypertenseur intensif sur les événements cardio-vasculaires importants. Les médecins devraient savoir que le traitement d association peut augmenter le coût pour le patient, et il est donc important de se rappeler les différences dans le coût des divers agents, même au sein de certaines classes de médicaments. Références 1. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers G et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351: Carruthers G, au nom des chercheurs de l étude HOT. Efficacy and tolerability of combination therapy in intensive blood pressure lowering experience from the HOT Study. Article et résumé présenté à la 14 e réunion scientifique annuelle de l American Society of Hypertension; mai 1999: New York, NY. 3. Messerli F, Feng Z, Gradman AH. Combination therapy of calcium antagonists and ACE inhibitors Ñ The incidence of vasodilatory edema. Article et résumé présenté à la 14 e réunion scientifique annuelle de l American Society of Hypertension; mai 1999: New York, NY. 4. Elliott WJ, Montoro R, Smith D et al. Comparison of two strategies for intensifying antihypertensive treatment: low-dose combination (enalapril and felodipine ER) versus increased dose of monotherapy (enalapril). Am J Hypertens 1999;12: Ylitalo A, Airaksinen KE, Sellin L et al. Effects of Combination antihypertensive therapy on baroreflex sensitivity and heart rate variability in systemic hypertension. Am J Cardiol 1999;83: La version française a été revisée par le D r George Honos, Montréal Division de cardiologie, St. Michael s Hospital, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Édition: Snell Communication Médicale Inc. avec la collaboration de la Division de cardiologie, St. Michael s Hospital, Université de Toronto. Tous droits réservés. Imprimé au Canada. Tout recours à un traitement thérapeutique, décrit ou mentionné dans, doit être conforme aux renseignements d ordonnance au Canada. Snell Communication Médicale Inc. se consacre à l avancement de l éducation médicale continue de niveau supérieur F