Gammapathies monoclonales Myélome Multiple. Pr G MARIT Université Bordeaux Segalen

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1 Gammapathies monoclonales Myélome Multiple Pr G MARIT Université Bordeaux Segalen

2 Cas clinique Femme de 66 ans ATCD: HTA, diabète Clinique: qq douleurs rachidiennes Biologie systématique: NFS: Hb 13g/dl, GB 5 G/, N 3G/l, L 1.7G/l, plaq 250G/l Créat 130 microm/l, cl créat: 45ml/min ELP: gammag 12g/l avec pic à 2g/l

3 Gammapathie monoclonale. Définition Prolifération plasmocytaire monoclonale au niveau de la moelle osseuse A B C Pic monoclonal (complet ou incomplet) Electrophorèse

4 MM en pratique... Qu évoquer? Type Ig?

5 MM en pratique... Qu évoquer? Type Ig? Immunofixation (ch lourde et légère)

6 MM en pratique... Qu évoquer? Type Ig? Ig M (K ou L) MGUS / MM / Waldenstrom

7 Examen clinique organes lymphoides / os autres CAT devant une gammapathie monoclonale IgM Bilan initial à visée diagnostic Examens biologiques Bilan protidique Electrophorèse + IF (sang + urines) Dosage pondéral des Ig et CLL sériques, protéinurie des 24h NFS, créatininémie, calcémie (Immunophénotypage des lymphocytes sanguins) Myélogramme* (BOM) Bilan «radiologique» si besoin Radio standard squelette (IRM) RP, échographie abdominale (scanner)

8 MM en pratique... Qu évoquer? Type Ig? Ig G, A, D, E (K ou L) MGUS / Myélome

9 CAT devant une gammapathie monoclonale Pic «monoclonal» Chaine lourde G A M E D IgA lambda Chaine légère kappa lambda Electrophorèse des protides Immunofixation

10 Cas clinique Femme de 66 ans ATCD: HTA, diabete Clinique: qq douleurs rachidiennes Biologie systématique: NFS: Hb 13g/dl, GB 5 G/, N 3G/l, L 1.7G/l, plaq 250G/l Créat 130 microm/l, cl créat: 45ml/min ELP: gammag 12g/l avec pic à 2g/l IEP: IgA Lambda 3g/l, IgM et IgG normaux

11 MM. Critères diagnostic IMWG Leukemia :3-9 CRAB Plasmocytome GMSI MM MM solitaire indolent symptomatique P P All All 3 1 et/ou 2 +All one 3 Plasmocytose (1) < 5% < 10% >= 10% >= 10% Pic serique (IgG, IgA) (2) 0 < 30g >= 30g present C alcium (3) N N N > 2.65 mmol R ein (3) N N N >177 μmol A nemie (3) N N N < 10 g or 2 g < normal B one (3) 1 lésion IRM neg (Pet Scan) N N geodes fractures patho

12 Examen clinique organes lymphoides / os autres CAT devant une gammapathie monoclonale IgG,A, Bilan initial à visée diagnostic. BJH : Examens biologiques Bilan protidique Electrophorèse + IF (sang + urines) Dosage pondéral des Ig et CLL sériques, protéinurie des 24h NFS, créatininémie, calcémie Myélogramme* (BOM) Bilan «radiologique» Radio standard squelette (IRM) RP, échographie abdominale (scanner) * indiqué si pic>15g, de type IgA, ratio CLL anormal, NFS, créat, Ca anormaux ou lésions radio du squelette

13 Cas clinique Femme de 66 ans ATCD: HTA, diabete Clinique: qq douleurs rachidiennes, RAS par ailleurs Biologie systématique: NFS: Hb 13g/dl, GB 5 G/, N 3G/l, L 1.7G/l, plaq 250G/l Créat 130 microm/l, cl créat: 45ml/min Calcémie 2.3mM/l ELP: gammag 12g/l avec pic à 2g/l IEP: pic IgA Lambda 3g/l, IgM et IgG normaux Ratio CLL sériques normal Protéinurie négative Radiographies (RP, echo abdo, squelette) normales Myélogramme 3% plasmocytes

14 MM. Critères diagnostic IMWG Leukemia :3-9 CRAB Plasmocytome GMSI MM MM solitaire indolent symptomatique P P All All 3 1 et/ou 2 +All one 3 Plasmocytose (1) < 5% < 10% >= 10% >= 10% Pic serique (IgG, IgA) (2) 0 < 30g >= 30g present C alcium (3) N N N > 2.65 mmol R ein (3) N N N >177 μmol A nemie (3) N N N < 10 g or 2 g < normal B one (3) 1 lésion IRM neg (Pet Scan) N N geodes fractures patho

15 CAT devant une gammapathie monoclonale IgG,A... Gammapathies monoclonales de signification indéterminée (GMSI ou MGUS) Définition ne rentrent pas dans le cadre d une prolifération maligne lympho/plasmocytaire (MM, MDW) décrites en 1944 par Waldenström qualifiées de «bénignes» par opposition au MM et MDW (critiquable car mécanisme exact de leur production inconnu) Fréquence difficile à apprécier la prévalence augmente avec l âge 3.2% après 50 ans 5.3% après 70 ans 7.5% aorès 85 ans Posent essentiellement un problème d ordre diagnostic patho maligne? mise en evidence d autres affections?

16 CAT devant une gammapathie monoclonale IgG,A... Gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS) Autres pathologies hématologiques syndromes lympho et myéloprolifératifs, cryoglobulinémie, maladie des agglutinines froides Affections hépatiques cirrhose hépatite (VHC) Maladies infectieuses virales (CMV, VIH, EBV) suppurations chroniques (Osler) Affections dermatologiques mucinose papuleuse, pyoderma gangrenosum, xanthome plan normochlesterolémique Cancers épithéliaux (digestifs, prostatiques) Maladies générales amylose, lupus, myasthénie, Gaucher, PAN, PAR Néphropathies glomérulaires / tubulaires (Fanconi) Neuropathies périphériques, POEMS syndrome Autres étiologies possibles

17 CAT devant une gammapathie monoclonale IgG,A,... Gammapathies monoclonales de signification indéterminée (GMSI ou MGUS) Bilans de surveillance (semestriel puis annuel) Clinique Bilan biologique NF-plaquettes Créatininémie, calcémie Electrophorèse des protides avec intégration du pic Protéinurie des 24h Bilan radiologique (ALD) Facteurs de risque de progression à 20 ans (non IgG, pic>15g, ratio CLLs anormal) 58% si 3 37% si 2 21% si 1 5% si 0

18 Cas clinique Femme de 68 ans / ATCD: HTA, diabete /Clinique: qq douleurs rachidiennes Biologie systématique: NFS: Hb 13g/dl, GB 5 G/, N 3G/l, L 1.7G/l, plaq 250G/l Créat 130 microm/l, cl créat: 45ml/min, calcémie 2.3mM/l ELP: gammag 12g/l avec pic à 2g/l IEP: pic IgA Lambda 3g/l, IgM et IgG normaux Ratio CLL sériques normal Protéinurie négative Radiographies du squelette normales Myélogramme 3% plasmocytes 2 ans après Clinique: qq douleurs rachidiennes NFS: Hb 11g/dl, GB 4 G/l, N 2 G/l, L 1.4G/l, plaq 150 G/l Créat: 160 microm/l, cl créat: 40ml/min, Ca: 2.3 mm/l ELP: gammag 35 g/l avec pic à 31 g/l

19 MM. Critères diagnostic IMWG Leukemia :3-9 CRAB Plasmocytome GMSI MM MM solitaire indolent symptomatique P P All All 3 1 et/ou 2 +All one 3 Plasmocytose (1) < 5% < 10% >= 10% >= 10% Pic serique (IgG, IgA) (2) 0 < 30g >= 30g present C alcium (3) N N N > 2.65 mmol R ein (3) N N N >177 μmol A nemie (3) N N N < 10 g or 2 g < normal B one (3) 1 lésion IRM neg (Pet Scan) N N geodes fractures patho

20 MM. Définition Hémopathie maligne caractérisée par le développement d un clone de plasmocytes tumoraux infiltrant la moelle osseuse produisant de façon anormale un seul type d Ig monoclonale complète ou incomplète Sang Urines

21 MM en pratique... Quand l évoquer? Comment le diagnostiquer? Faut il le traiter? Quel traitement?

22 MM. Physiopathologie Prolifération plasmocytaire clonale Infiltrant la moelle osseuse p Insuffisance médullaire (anémie, ) Lyse osseuse par stimulation des ostéoclastes libération de calcium osseux (hypercalcémie) destruction osseuse (b) (lacunes) Produisant une Ig monoclonale (type unique de chaine lourde et/ou légère) p Hyperprotidémie hyperviscosité sanguine hémodilution Atteinte rénale

23 MM. Caractéristiques cliniques Circonstances de diagnostic biologie systématique (NFS, VS, EPP, ) complications liées à la infiltration plasmocytaire médullaire lyse osseuse hypercalcémie douleurs, fractures, compressions neurologiques, cytopénies asthénie,altération de l EG complications infectieuses production d Ig monoclonale syndrome d hyperviscosité insuffisance rénale troubles de la coagulation Examen clinique pauvre

24 MM en pratique... Quand l évoquer? Comment le diagnostiquer? Faut il le traiter? Quel traitement?

25 MM. Critères diagnostic IMWG Leukemia :3-9 CRAB Plasmocytome GMSI MM MM solitaire indolent symptomatique P P All All 3 1 et/ou 2 +All one 3 Plasmocytose (1) < 5% < 10% >= 10% >= 10% Pic serique (IgG, IgA) (2) 0 < 30g >= 30g present C alcium (3) N N N > 2.65 mmol R ein (3) N N N >177 μmol A nemie (3) N N N < 10 g or 2 g < normal B one (3) 1 lésion IRM neg (Pet Scan) N N geodes fractures patho

26 Bilan à visée diagnositic Clinique Radio standard du squelette (mesures en cms) (scanner / IRM) Biologie Myélogramme (BOM) Bilan protidique Electrophorèse et IF (sang et urines/24h) Dosages pondéraux des Ig et CLL sériques, protéinurie des 24h NFS, calcémie, créatininémie Bilan initial MM Bilan à visée pronostic Bilan préthérapeutique

27 Attention à l iode MM. Algorithme pour les examens d imagerie IMW Terpos E et al., abstract S4-4, Localisation des tissus mous Suspicion de myélome Suspicion de compression médullaire TDM / biopsie Radiographies du squelette IRM ou TDM urgent et prise en charge thérapeutique Présence de lésions lytiques Oui Non Risque de fracture IRM corps entier Oui Non > 1 lésion focale Atteinte diffuse 0-1 lésion focale Pas d atteinte diffuse? Avis orthopédique discuter la RT Traitement systémique Observation

28 MM IRM

29 Cas clinique Femme de 68 ans / ATCD: HTA, diabete / Clinique: qq douleurs rachidiennes Biologie systématique: NFS: Hb 13g/dl, GB 5 G/, N 3 G/l, L 1.7 G/l, plaq 250G/l Créat 130 microm/l, cl créat: 45ml/min, calcémie 2.3mM/l ELP: gammag 12g/l avec pic à 2g/l IEP: IgA Lambda 3g/l, IgM et IgG normaux Ratio CLL sériques normal Protéinurie négative Radiographies du squelette normales Myélogramme 3% plasmocytes 2 ans après Clinique: qq douleurs rachidiennes NFS: Hb 11g/dl, GB 4 G/l N 2 G/l, L 1.4 G/l, plaq 150 G/l Créat 160 microm/l, cl créat: 40ml/min, Ca 2.3 mm/l ELP: gammag 35 g/l avec pic à 31 g/l IEP: IgA Lambda 32 g/l, IgM et IgG diminués Ratio CLL sériques inversé Protéinurie 0.45g/24h, BJ positive Radiographies du squelette: lacunes osseuses Myélogramme 30% plasmocytes

30 MM. Critères diagnostic IMWG Leukemia :3-9 CRAB Plasmocytome GMSI MM MM solitaire indolent symptomatique P P All All 3 1 et/ou 2 +All one 3 Plasmocytose (1) < 5% < 10% >= 10% >= 10% Pic serique (IgG, IgA) (2) 0 < 30g >= 30g present C alcium (3) N N N > 2.65 mmol R ein (3) N N N >177 μmol A nemie (3) N N N < 10 g or 2 g < normal B one (3) 1 lésion IRM neg (Pet Scan) N N geodes fractures patho

31 MM. Caractéristiques cliniques Pathologie du sujet de plus de 60 ans Majorité (80%) entre 60 et 80 ans, pic d incidence: 70 ans Moins de 3% < 40 ans Un peu plus fréquent chez l homme Incidence 5-6/ habitants/an Soit 4000 à 5000 nouveaux cas/an 2% des cancers 10-12% des hémopathies malignes Un peu plus fréquent chez l homme

32 MM en pratique... Quand l évoquer? Comment le diagnostiquer? Faut il le traiter? Quel traitement?

33 MM. Traitement Objectifs des traitements Myélome = maladie chronique incurable (en dehors de l allogreffe) Objectifs thérapeutiques Améliorer la survie des patients Obtention de la meilleure réponse possible Prise en compte du rapport efficacité/toxicité de la qualité de vie

34 MM. Critères diagnostic IMWG Leukemia :3-9 CRAB Plasmocytome GMSI MM MM solitaire indolent symptomatique P P All All 3 1 et/ou 2 +All one 3 Plasmocytose (1) < 5% < 10% >= 10% >= 10% Pic serique (IgG, IgA) (2) 0 < 30g >= 30g present C alcium (3) N N N > 2.65 mmol R ein (3) N N N >177 μmol A nemie (3) N N N < 10 g or 2 g < normal B one (3) 1 lésion IRM neg (Pet Scan) N N geodes fractures patho

35 MM. Traitement Critères de mise en place et stratégies thérapeutiques Plasmocytome solitaire Traitement local Surveillance GMSI ou MM indolent Abstention Surveillance MM symptomatique = traitement

36 MM en pratique... Quand l évoquer? Comment le diagnostiquer? Faut il le traiter? Quel traitement?

37 MM. Traitement Objectifs des traitements Myélome = maladie chronique incurable (en dehors de l allogreffe) Objectifs thérapeutiques Obtention de la meilleure réponse possible Pour améliorer la survie des patients Prise en compte du rapport efficacité/toxicité de la qualité de vie 2 étapes La maladie = traitement théorique Le malade = traitement final

38 MM en pratique... Quel traitement? Evaluer la maladie et le terrain Adapter le traitement

39 MM. Bilan initial Bilan à visée diagnostic Clinique Radio standard du squelette (mesures en cms) (scanner / IRM) Biologie Myélogramme (BOM) Bilan protidique Electrophorèse et IF (sang et urines/24h) Dosages pondéraux des Ig et CLL sériques, protéinurie des 24h NFS, calcémie, créatininémie Bilan à visée pronostic Cytogénétique sur moelle Beta2microglobuline, albumine, LDH Bilan préthérapeutique

40 MM.Traitement < 65ans. Autogreffe OS en fonction du nb de f pronostiques péjoratifs (b2m 2.5 mg/l, del13) Survival # factors O/N Survival time median ± se (month) 0 2/22 > / ± / ± p < Time from diagnosis (month)

41 MM. Classification pronostique ISS PR.Greipp et al. International Staging System for MM. JCO.2005;23: Stade Critères Survie médiane I 2 -microglobulinémie < 3,5 mg/l et albuminémie 35 g/l 62 mois II Ni I ni III* 44 mois III 2 -microglobulinémie 5,5 mg/l 29 mois *Il y a deux catégories pour ce stade II, 2 -microglobulinémie < 3,5 mg/l mais albuminémie < 3,5 g/dl ou 2 -microglobulinémie de 3,5 à 5,5 mg/l sans tenir compte de l albuminémie.

42 MM. Bilan initial Bilan à visée diagnositic Clinique Radio standard du squelette (mesures en cms) (scanner / IRM) Biologie Myélogramme (BOM) Bilan protidique Electrophorèse et IF (sang et urines/24h) Dosages pondéraux des Ig et CLL sériques, protéinurie des 24h NFS, calcémie, créatininémie Bilan à visée pronostic Cytogénétique sur moelle Beta2microglobuline, albumine, LDH Bilan préthérapeutique

43 MM. Bilan préthérapeutique Terrain ATCD autres pathologies Fonctions «vitales» Cardio-vasculaire Pulmonaire Hépatique Rénale Métaboliques Fonctions gonadiques

44 Bilan à visée diagnostic Clinique Radio standard du squelette (mesures en cms) (scanner / IRM) Biologie Myélogramme (BOM) Bilan protidique Electrophorèse et IF (sang et urines/24h) Dosages pondéraux des Ig et CLL sériques, protéinurie des 24h NFS, calcémie, créatininémie MM. Bilan initial Bilan à visée pronostic Cytogénétique sur moelle Beta2microglobuline, albumine, LDH Bilan préthérapeutique Ionogramme, uricémie, bilan hépatique, TP/TCA/fibrinogène Groupe (phénotype), RAI RP, ECG Sérologies virales

45 MM en pratique... Quel traitement? Evaluer la maladie et le terrain Adapter le traitement

46 MM. Approche thérapeutique Traitement spécifique de la prolifération tumorale Chimiothérapie Immunothérapie Radiothérapie Traitement symptomatique des complications liées à à la maladie aux traitements

47 MM. Traitement Objectifs des traitements Myélome = maladie chronique incurable (en dehors de l allogreffe) Objectifs thérapeutiques Obtention de la meilleure réponse possible Pour améliorer la survie des patients Prise en compte du rapport efficacité/toxicité de la qualité de vie L obtention d une réponse optimale est devenue l objectif principal des protocoles dans le MM de novo

48 MM. Traitement < 65ans.1 ère ligne IFM 99. Impact de la réponse sur EFS / OS. ASH 2006 p = EFS EFS < PR median 24 months PR median 32 months VGPR median 36 months CR median 42 months 4-year OS < PR 65 % PR 67 % VGPR 76 % CR 80 % OS p =

49 MM.Traitement Moyens. Traitement spécifique de la prolifération tumorale Immunothérapie Allogreffe Anticorps monoclonaux (Elotuzumab / Daratumumab) Radiothérapie Chimiothérapie Conventionnelle Intensive (effet dose)

50 MM. Traitement Intensification thérapeutique avec autogreffe Chimiothérapie de réduction tumorale Chimio intensive conditionnement Aplasie et reconstitution Conso Entretien Cytaphérèses Réinjection = greffe CSP Congélation

51 MM. Traitement Chimiothérapie Drogues actives Alkylants (melphalan / cyclophosphamide) Bendamustine Corticoïdes (dexamethasone, ) Interféron alpha Thalidomide / Lenalidomide / Pomalidomide Bortezomib / Carfilzomib / MLN 9708 Activité faible ou nulle Poisons du fuseau Anthracyclines Cytosine-A, MTX, taxol, analogues des purines

52 MM. Traitement Critères de mise en place et stratégies thérapeutiques Plasmocytome solitaire Traitement local Surveillance MGUS ou Smoldering MM (asymptomatique) Abstention Surveillance MM symptomatique Traitement Variable selon âge < ou > 65 ans

53 MM. Traitement < 65 ans. 1 ère ligne Historique Chimiothérapie conventionnelle décevante Alexanian (JAMA 1969) médiane de survie: 2-3 ans Echec des polychimiothérapies (Alexanian 1994) Apport des traitements intensifs Mac Elwain (Lancet 1983) Melphalan (140 mg/m 2 ) (HDM) Efficace: RC/RP 66% chez des patients réfractaires au melphalan à dose conventionnelle Toxicité hématologique majeure : pnn<500/mm 3 = 42 jours (décés : 15 %) Barlogie (Blood 1986/1987) Réduction de la toxicité hématologique: réinjection d un greffon médullaire autologue Augmentation de l efficacité: adjonction d une ICT études pilotes testant la faisabilité et l efficacité possibilité d appliquer cette stratégie aux patients de moins de 65 ans

54 MM. Traitement < 65ans.1 ère ligne Intensification vs chimio conventionnelle Bénéfice du traitement intensif en comparaison à la chimiothérapie conventionnelle P < 0.02 IFM 90. Attal et al. N Engl J Med 1996 MRC. Child et al. New Engl J Med 2003

55 MM. Traitement < 65ans Intensification thérapeutique avec autogreffe Bortezomib Thal Dex x 3 à 4 cycles Melphalan 200 mg/m² Bortezomib Thal Dex x 2 cycles Chimiothérapie de réduction tumorale Chimio intensive conditionnement Aplasie et reconstitution Conso (Entretien) Cytaphérèses Réinjection = greffe CSP Congélation

56 MP : un très vieux classique depuis plus de 40 ans MM. Traitement > 65ans. 1 ère ligne Traitements conventionnels MP = longtemps «Gold Standard» thérapeutique des patients > 65 ans ou non candidats à une intensification + autogreffe MP = Melphalan + Prednisone PO 4 à 7 jours, toutes les 4 à 6 semaines Meilleur compromis efficacité/tolérance/coût Alexanian A. Combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. JAMA 1969; 208: Pas de bénéfice à la polychimiothérapie: méta-analyse Augmentation des taux de réponse Pas d amélioration de la survie globale VAD : efficacité plus rapide chez les patients très symptomatiques Myeloma Trialists Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6633 patients from 27 randomized trials. JCO 1998; 16: ) Situation modifiée par l émergence de nouvelles molécules (thalidomide et bortezomib)

57 MM. Traitement > 65ans. 1 ère ligne Traitements conventionnels Melphalan Prednisone Autogreffe? + Thalidomide + Bortezomib Melphalan 100 mg/m2 (x2)

58 MM. Traitement > 65ans. 1 ère ligne Protocole IFM 9906 (65-75ans). Lancet : MM de novo de 65 à 75 ans R MP : Melphalan-Prednisone x 12 /6 semaines MP-T : MP + Thalidomide continu < / 400 mg/j x 12 /6 semaines MEL 100 : VAD x 2, CPM 3 g/m 2 + cytaphérèses, M 100 mg/m 2 x 2 + AutoCSP x 2 n = 196 n = 125 n = Clodronate continu pour tous les patients % à 12 mois MP MP-T MEL100 p RC < 0, % < 0, % < 0,0001

59 Proportion of progression-free surviving patients Proportion of surviving patients MM. Traitement > 65ans. 1 ère ligne Protocole IFM 9906 (65-75ans). Lancet : PFS Treatment O/N + PFS time median ± se (month) MP 171/ ± 1.4 MP-T 92/ ± 2.1 MEL / ± 1.0 OS Treatment O/N + OS time median ± se (month) MP 128/ ± 3.2 MP-T 62/ ± 4.5 MEL100 78/ ± MP-T vs MP, P< MP-T vs MP, P= MP-T vs MEL100, P< MP-T vs MEL100, P= Time from randomization (month) Time from randomization (month)

60 Patients without event (%) MM. Traitement. >65 ans. 1 ère ligne VISTA. Efficacy data. Mateos et al.jco : ORR: VMP 71%, MP 35% CR: VMP 30%, MP 4% Time to progression Overall survival VMP MP VMP MP VMP: 24.0 months MP: 16.6 months P < Median follow-up: 25.9 months 3-year OS: VMP: 72% MP: 59% P = Time (months) Time (months) Only 5% true non-responders 43% of MP patients received bortezomib upon progression 3-y OS VMP 68.5% vs MP 54%, median OS VMP not reached vs MP 43.1 mo. after a median FU 36.7 mo.

61 MM. Traitement > 65ans.1 ère ligne Traitements conventionnels Supériorité en terme de réponse et de survie de Melphalan Prednisone Bortezomib et Melphalan Prednisone Thalidomide (EMA 2008) sur Melphalan Prednisone Choix dépendant des caractéristiques de la maladie du patient

62 MM. Traitement > 65ans.1 ère ligne. Traitements conventionnels Adaptation de dose. EMN. Blood

63 MM. Traitement sujet > 75 ans.1 ère ligne IFM MPT vs MP. Hulin C et al.jco.2008 Newly diagnosed MM patients; age >75 years (N = 232) 1 1 MP + placebo M=0.2mg/kg/d, days courses at 6-week intervals MP + T MP + Thal at 100 mg/day stopped at end of MP Primary endpoint: overall survival

64 Survival Distribution Function Survival Distribution Function MM. Traitement sujet > 75 ans.1 ère ligne IFM MPT vs MP. Hulin C et al.jco Pts, median follow-up time = 24 months PFS OS MPT Median = 24.1 months MPT Median = 45.3 months 0.50 p= MP Median = 19 months MP Median = 27.7 months p= Time from randomization (months) Time from randomization (months) ITT Population ( n= 229)

65 MM. Traitement.1ère ligne L obtention d une réponse majeure reste l objectif principal des traitements de 1 ère ligne dans toutes les tranches d âge Mais pour l obtenir de fortes doses ne sont pas toujours optimales notamment chez le sujet de plus de 65 ans Que faut il chez les patients en particulier de plus de 75 ans Une attention portée à leurs comorbidités et leur qualité de vie Des traitements symptomatiques Un schéma initial adapté Une vigilance particulière à l initiation du traitement Les bonnes réductions de dose au bon moment, permettant de garder les patients sous traitement

66 MM. Traitement Critères de mise en place et stratégies thérapeutiques Plasmocytome solitaire Traitement local Surveillance GMSI ou MM indolent Abstention Surveillance MM symptomatique = traitement Age < 65 ans traitement de référence = séquence Chimiothérapie conventionnelle (de réduction tumorale) Chimiothérapie intensive avec autogreffe Chimiothérapie de consolidation Age > 65 ans traitement de référence = ch conventionnelle (Melphalan / Prednisone / Thalidomide ou Bortezomib)

67 Femme de 69 ans / ATCD: HTA, diabete 2 ans après découverte de la gammapathie Clinique: qq douleurs rachidiennes NFS: Hb 11g/dl, GB 4000 N 2000, L 1400, plaq Créat 160 microm/l, cl créat: 40ml/min, Ca 2.3 mm/l ELP: gammag 35 g/l avec pic à 31 g/l IEP: IgA Lambda 32g/l, IgM et IgG diminués Ratio CLL sériques inversé Protéinurie 0.45g/24h BJ positive Radiographies du squelette: lacunes osseuses Myélogramme 30% plasmocytes MP Thal 12 cures Bilan de fin de traitement Clinique: qq douleurs rachidiennes NFS: Hb 10g/dl, GB 4300 N 1500, L 1000, plaq Créat 160 microm/l, cl créat: 40ml/min, Ca 2.1 mm/l ELP: gammag 5 g/l avec pic à 3 g/l Protéinurie 0.02g/24h BJ négative Radiographies du squelette: lacunes stables Cas clinique

68 MM. Traitement. Surveillance et critères de réponse Critères de réponse (f des cibles initiales) Clinique (douleurs osseuses) Biologiques pic monoclonal sérique et/ou urinaire myélogramme si NS fonction rénale calcémie NFS Lésions «radiologiques» Surveillance (efficacité / tolérance) Clinique Bilan biologique NF-plaquettes Créatininémie, calcémie, uricémie, ionogramme Electrophorèse des protides, CLL sériques, protéinurie des 24h Myélogramme si RC à confirmer Imagerie (radiologie / IRM / scanner)

69 Pas de traitement standard Options thérapeutiques adaptées au patient - âge, état général comorbidités - donneur HLA identique aux caractéristiques du myélome - an cytogénétiques (del13, t(4;14), del17p) aux caractéristiques de la rechute - progressive/explosive - sous / hors traitement - durée 1 ère reponse - insuffisance rénale, cytopénie aux traitements antérieurs - résistance - toxicité (neuro, hémato, thrombose) - autogreffe ou non, greffon disponible MM. Traitement de la rechute

70 MM. Approche thérapeutique Traitement spécifique de la prolifération tumorale chimiothérapie immunothérapie radiothérapie Traitement symptomatique des complications liées à la maladie aux traitements

71 MM. Traitements des complications liées à la maladie Douleur Complications rénales Complications infectieuses Anémie Complications osseuses

72 MM. Traitements des complications liées à la maladie Douleur liée à maladie / complications traitement étiologique antalgiques (morphiniques ) neuropathie Complications rénales Complications infectieuses Anémie Complications osseuses

73 MM. Traitements des complications liées à la maladie Douleur Complications rénales Complications infectieuses Anémie Complications osseuses

74 Fréquence variable dans le temps 20% au diagnostic MM. Traitements des complications liées à la maladie Complications: insuffisance rénale 50% au cours de l évolution selon le type Ig G/A/D > 24 / 31/ 100 % BJ > 52 % Mécanismes non univoques tubulopathies myelomateuses: 80% sur PBR pour IRA hypercalcémie: 30% amylose AL: 7-10% syndrome de Randall: 5% syndrome de Fanconi: exceptionnel

75 MM. Traitements des complications liées à la maladie Complications rénales: insuffisance rénale Traitement préventif boissons abondantes éviter néphrotoxiques (iode, AINS si douleur traitement des diarrhées sévères Traitement curatif Correction des causes réversibles déshydratation tr métaboliques: hypercalcémie, hyperuricémie arrêt des néphrotoxiques En cas de tubulopathie myélomateuse diminution de la production des CLL (bortezomib-dexamethasone) diminution de la concentration plasmatique des CLL (Cambro)

76 MM. Traitements des complications liées à la maladie Douleur Complications rénales Complications infectieuses (immunoglobulines) Anémie Complications osseuses

77 MM. Traitements des complications liées à la maladie Douleur Complications rénales Complications infectieuses Anémie transfusions EPO Complications osseuses

78 MM. Traitements des complications liées à la maladie Douleur Complications rénales Complications infectieuses Anémie Complications osseuses radiothérapie localisée (si pas d irradiation antérieure) chirurgie (laminectomie, ostéosynthèse) biphosphonates cimentoplastie, cyphoplastie

79 MM. IRM

80 MM. Traitements des complications liées à la maladie Cyphoplastie Réduction de la fracture et restauration de la hauteur du corps vertébral

81 MM. Traitements des complications liées à la maladie Cyphoplastie Réduction de la facture et restauration de la hauteur du corps vertébral

82 MM. Approche thérapeutique Traitement spécifique de la prolifération tumorale chimiothérapie immunothérapie radiothérapie Traitement symptomatique des complications liées à la maladie aux traitements

83 MM. Traitements des complications liées aux traitements Chimiothérapie. Principaux effets secondaires des nouveaux traitements Thalidomide per os somnolence, constipation neuropathie périphérique thrombose veineuse tératogène Lénalidomide (Revlimid*) per os / Pomalidomide (Imnovid*) peros toxicité essentiellement hématologique thrombose veineuse tératogène Bendamustine (Levact*) IV toxicité hématologique Bortézomib (Velcade*) IV/SC toxicité hématologique (plaquettes) neuropathie périphérique troubles digestifs

84 MM. Traitements des complications liées aux traitements Thromboses Traitement préventif Facteurs de risque traitement (IMID, dexamethasone, EPO) terrain Basé sur antiagrégants si f de risque faible anticoagulants si haut f de risque (HBPN) Traitement curatif Complications infectieuses Complications hématologiques Néoplasies secondaires Neuropathie Complications métaboliques Complications digestives

85 MM. Traitements des complications liées aux traitements Thromboses Complications infectieuses traitement préventif Bortezomib valacyclovir Association ou greffe valacyclovir anti pneumocystis amoxicilline Vaccinations Complications hématologiques Néoplasies secondaires Neuropathie Complications métaboliques Complications digestives

86 MM. Traitements des complications liées aux traitements Thromboses Complications infectieuses Complications hématologiques Traitement préventif = traitement adapté au terrain (âge, ) aux constantes (f rénale, NFS) Traitement curatif Transfusions FCH: Gcsf, EPO Néoplasies secondaires Neuropathie Complications métaboliques Complications digestives

87 MM. Traitements des complications liées aux traitements Thromboses Complications infectieuses Complications hématologiques Néoplasies secondaires Agents alkylants (MDS, LA) Lenalidomide Neuropathie Complications métaboliques Complications digestives

88 MM. Traitements des complications liées aux traitements Thromboses Complications infectieuses Complications hématologiques Néoplasies secondaires Neuropathie Traitement préventif Adaptation de doses Arrêt si besoin Traitement curatif Pregabaline (Lyrica) Gabapentine (Neurontin), duloxetine (Cymbalta) Complications métaboliques Complications digestives

89 MM. Traitements des complications liées aux traitements Thromboses Complications infectieuses Complications hématologiques Néoplasies secondaires Neuropathie Complications métaboliques Hyperuricémie Diabète Complications digestives

90 MM. Traitements des complications liées aux traitements Thromboses Complications infectieuses Complications hématologiques Néoplasies secondaires Neuropathie Complications métaboliques Complications digestives Constipation Nausées-vomissements

91 Sites utiles

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93 MM. Critères diagnostic IMWG Leukemia :3-9 CRAB Plasmocytome GMSI MM MM solitaire indolent symptomatique P P All All 3 1 et/ou 2 +All one 3 Plasmocytose (1) < 5% < 10% >= 10% >= 10% Pic serique (IgG, IgA) (2) 0 < 30g >= 30g present C alcium (3) N N N > 2.65 mmol R ein (3) N N N >177 μmol A nemie (3) N N N < 10 g or 2 g < normal B one (3) 1 lésion IRM neg (Pet Scan) N N geodes fractures patho

94 Bilan initial MM Bilan à visée diagnositic Clinique Radio standard du squelette (mesures en cms) (scanner / IRM) Biologie Myélogramme (BOM) Bilan protidique Electrophorèse et IF (sang et urines/24h) Dosages pondéraux des Ig et CLL sériques, protéinurie des 24h NFS, calcémie, créatininémie Bilan à visée pronostic Cytogénétique sur moelle Beta2microglobuline, albumine, LDH Bilan préthérapeutique Ionogramme, uricémie, bilan hépatique, TP/TCA/fibrinogène Groupe (phénotype), RAI RP, ECG Sérologies virales

95 MM. Traitement Critères de mise en place et stratégies thérapeutiques Plasmocytome solitaire Traitement local Surveillance GMSI ou MM indolent Abstention Surveillance MM symptomatique = traitement Age < 65 ans traitement de référence = séquence Chimiothérapie conventionnelle (de réduction tumorale) Chimiothérapie intensive avec autogreffe Chimiothérapie de consolidation Age > 65 ans traitement de référence = ch conventionnelle (Melphalan / Prednisone / Thalidomide ou Bortezomib)