CHIMIOTHERAPIE DU CANCER DU NASOPHARYNX Induction et Rechute/Métastatique

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1 CHIMIOTHERAPIE DU CANCER DU NASOPHARYNX Induction et Rechute/Métastatique Dr Caroline Even Département de cancérologie cervico-faciale Institut Gustave Roussy, Villejuif, France

2 Tumeurs localisées Tumeur radiosensible et chimiosensible Adjonction de la chimiothérapie à la radiothérapie : apport d un bénéfice / RT seule Langendijk, 2004 ; Baujat, 2006 Quelle modalité pour la chimiothérapie? Concomitante à la RT? Adjuvante après la RT? Induction, néo-adjuvante à la RT?

3 Tumeurs localisées: RT-CT Supériorité de la radiochimiothérapie par rapport à la radiothérapie Baujat B Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64:47-56 Mise à jour de la méta-analyse MAC-NPC (ASCO, 2014) : Sur 19 essais, 4798 patients RESULTATS : L ajout de CT à la RT avec ou sans CT adjuvante améliore la SG, avec un bénéfice à 5 ans = 6,4% L ajout de CT améliore la SSP, le contrôle loco-régional et à distance Le bénéfice sur la SG est obtenu avec la RCT concomitante mais pas avec la Cti ou la CT adjuvante

4 Tumeurs localisées : CT adjuvante Chimiothérapie adjuvante : Difficile à administrer après radio-chimiothérapie Souvent seulement 2/3 des patients reçoivent tous les cycles de chimiothérapie Pas de bénéfice thérapeutique: Essai de phase III : Chen L et al. Lancet Oncol Feb;13(2): Méta-analyse : Liang ZG et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(11):

5 Chimiothérapie d induction Intérêt et faisabilité d une chimiothérapie d induction? Réduction du risque métastatique, élimination micrométastases Réduction du volume tumoral à irradier Quelle chimiothérapie? Séquence : Cti puis RT, Cti puis RT-CT?

6 Quelle chimiothérapie? «Classique» : Polychimiothérapie associant cisplatine, anthracycline, et 5FU

7 Schémas de chimiothérapie néoadjuvante BEC Bleomycine 15 mg/m2 i.v J1 puis 16 mg/m2/j perf continue J1 à 5 Epirubicine 70 mg/m2 J1 Cisplatine 100 mg/m2 J1 (ou J5) Toutes les 3 semaines 3 cycles avant RT VUMCA 1 trial : bénéfice en survie sans maladie (41% vs 30% à 6 ans) Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996

8 Méta-analyse, 4 essais Cti avec RT seule, Schémas à base de cisplatine, bléomycine, 5FU, anthracyclines Langendijk, JCO 2004 ; 22 (22) :

9 OS Risque de récidive locale Risque métastases à distance Pas de bénéfice en survie globale, Mais diminution du risque de récidive locale et à distance Pas de RTCT après l induction Langendijk, JCO 2004 ; 22 (22) :

10 Essai randomisé d induction + RT vs induction + RCT N= 408 Induction = floxuridine (FuDR) 750 mg/m2 J1-J5 + carboplatine IC suivie de RT vs IC suivie de RT + carboplatine Pas de différence d efficacité Un taux élevé d expression ERCC1 tumoral prédit une plus faible chimiosensibilité et survie Huang PY et al. Oral Oncol Oct;48(10): et 964-8

11 Essai de phase II randomisé 65 patients, NPC : stade III à IVB Induction: Docetaxel Cisplatine Bénéfice en PFS Bénéfice en survie globale Bonne tolérance de la RTCT après induction Hui et al, JCO 2009; 27, 242-9

12 PFS à 3 ans : 79 % / OS à 3 ans : 87 % Pdt la CRT : 50% 3 cy de CDDP, 50% 2 cy

13 141 pts 200 pts 30 pts 65 pts 213 pts 100 pts 60 pts 74 pts Liang, 2013 Asian Pac J Cancer Prev

14 Pour répondre à la question de la place de l induction: essais en cours avec Taxanes / Gemcitabine NCT GORTEC-NPC2006 France Ouvert en 2008 NCT Chine (Sun Yat-sen University) Ouvert en 2010 Fin prévue en 2016 NCT Chine (Sun Yat-sen University) Ouvert en 2013 Cti par Docétaxel, Cisplatine et 5-Fluorouracil (TPF) suivie d'une RTCT comparée à une RTCT seule, NPC classés T2b, T3, T4 et/ou avec envahissement ganglionnaire (> ou = N1) Cti par trois cycles de TPF (docétaxel+ Cisplatine+ fluorouracil) suivie RTCT cisplatine comparée à une RTCT seule dans des NPC non kératinisants T3-4N1/N2-3 M0. Cti par trois cycles de gemcitabine et cisplatine suivie RT en IMRT avec cisplatine concomitant comparée à une RTCT dans NPC non kératinisants T3-4N1/N2-3 M0. Fin prévue 2020 NCT Taiwan Ouvert en 2005 NCT Singapore Ouvert en 2009 NCT NPC-0501 Hong Kong Cti par trois cycles de Mitomycine C, Epirubicine, Cisplatine, 5- Fluorouracil, Leucovorine suivie de RTCT avec cisplatine concomitant comparée à une RTCT seule dans les NPC de stade IV (T4NxM0 outxn3m0). Cti par trois cures de Gemcitabine, Carboplatine et Paclitaxel suivie d une RTCT par cisplatine en IMRT comparée à la RTCT seule Plusieurs objectifs (6 bras) : intérêt de la Cti cisplatine-5fluorouracyl ou Cisplatine capecitabine plus RTCT comparée à la RTCT puis CT adjuvante cisplatine-5 Fluorouracyl. L essai compare également la radiothérapie conventionnelle à un schéma accéléré pour les carcinomes nasopharyngés avancés.

15 Nouvelles drogues : Gemcitabine Phase III : 180 stades III-IVB inclus en 8 ans Objectif principal : SG Schéma de l étude R Cti : 3 x GCP : gemcitabine (1000mg/m 2 ), carboplatine (AUC = 2,5), paclitaxel (70mg/m 2 ) J1-J8 / 3 semaines suivi de RCT 70 Gy + cddp 40mg/m 2 hebdo RCT 70 Gy + cddp 40mg/m 2 hebdo

16 1.0 SG 1.0 Survie sans Métastases Probabilité de survie Survival Probability Durée de survie (ans) Durée de survie (ans) Pas de différence significative de survie entre les 2 bras Pas d avantage d ajouter cette Cti à la RCT Essais randomisés chinois plus larges en cours pour définir la place de la CTi Tolérance : La dose intensité relative (RDI) du cddp a été plus faible dans le bras Cti Toxicité du bras Cti supérieure (hématologique et fatigue) Qualité de vie comparable

17 Valeur pronostique DNA EBV

18 Conclusion NPC (1) Apport de la chimiothérapie à la RT dans les formes avancées: démontré Séquence à définir : supériorité de la CT induction + CRT concomitante? Choix des molécules en induction : TPF > PF démontrée dans cancer épidermoïde Taux de RO élevé et faisabilité associations taxane platine +/- 5FU dans NPC encourageants : valide le choix du TPF en induction

19 Traitement des rechutes Survie selon stade initial : à 5 ans : 15% T3-T4 vs 66% Survie selon délai de rechute : 13% < 2 ans vs 66% > 2 ans CAT? Fonction du traitement antérieur /séquelles.. Rechute locale : - RT 60 Gy : Pb des séquelles 10-30% avec réirradiation : intérêt IMRT stéréotaxie, brachythérapie ou chirurgie si limitée ou rechute ggl. - Sinon chimiothérapie à base de platine

20 Mét astases Os (70-80%), Foie (30%), Poumons (18%) et Adénopathies (axillaires, médiastinales, pelviennes et inguinales) Au diagnostic : 5-7% des patients Dans les 3 ans après traitement : 25%-30%. Autopsie : 38-87% Facteurs principaux de risque : N+ : > 50% si N3! Type histo. : 1/4 des type 1, > 35% UCNT

21 Traitement NPC Rechutes locorégionales et/ou métastatiques (R/M) Chimiothérapie à base de platine + réirradiation si rechute locorégionale ou osseuse limitée (tomothérapie). RC = 20 %, taux de RO élevé de 47 à 100% 10% longs survivants Choix dépend de la CT déjà reçue, dose totale de CDDP, délai avant rechute

22 Patient d emblée métastatique Diffus : CT + palliatif Paucimétastatique Guérison possible +++ CT intensive : TPF x 6 En cas de réponse complète : Traitement locorégional maximaliste (RT +/- CT conco) Traitement des sites métastatique

23 Chimiothérapie de 1ere ligne R/M «vieux» standards PF Cisplatine 100 mg/m2 J1 5FU 1000 mg/m2/j, continu J 1-J4 si pré-traité 5FU 1000 mg/m2/j, continu J1- J5 sinon EC Cisplatine 100 mg/m2 i.v. J1 Epirubicine 70 mg/m2 i.v. J1 J1=J22

24 Alternatives plus récentes en 1ère ligne Gemcitabine cddp ou GEMOX Paclitaxel carboplatine Capecitabine + cddp : 62% RO (Li et al, 2008) Docetaxel + cddp : - N = 19 NPC - 62% de RO - Dose de 60 mg/m2 moins tox que 75mg/m2 (Chua et al, Oral Oncol Jul;41(6):589-95) - N=47 -Docetaxel 35mg/m2 J1 et J8, cddp 70mg/m2 J1=J22. RO = 70.2% PFS = 9.6 m et SG =28.5 m (Ji JH et al. Eur J Cancer ,17, 3198) Jin Y et al, Cancer Res Clin Oncol Oct;138(10):

25 Doublets en première ligne Ma BB et al. Ann Oncol Nov;20(11):1854-9

26 Et en 2-3- ème ligne? On peut obtenir des réponses complètes et/ou prolongées! Difficultés : PS et tolérance hémato (Métas os) Gemcitabine : efficace en monothérapie Gemcitabine en combinaison : réel gain? Attention à la toxicité Gemcitabine 1000 mg/m(2)-vinorelbine 25mg/m(2) J 1 & J8 / 3 sem Alternatives : paclitaxel, capecitabine Cetuximab + carboplatine : N= 60 dont 1/3 en 3eme ligne ou + 12% RP, 48% SD Sorafenib? Un essai décevant, attention au risque hémorragique Guigay J. Curr Opin Oncol (3): Ma BB Expert Rev Anticancer Ther ;6(3): Chen C et al. Oral Oncol (11):

27 Efficacité en rechute et / ou métastatique Cddp

28 En développement Epigénétique : agent déméthylant Immunothérapie Inhibiteur PI3K

29 Conclusion NPC (2) En situation de rechute et/ou métastatique Choix fonction du terrain, PS, traitement antérieur, toxicité attendue, objectif Associations taxanes platine (paclitaxel - Carbo ou docetaxel - cddp) et Gemcitabine - platine constituent alternative à PF ou EP