PATHOLOGIE DES CANCERS BRONCHO-PULMONAIRES. Vincent Thomas de Montpréville Service de Pathologie Centre Chirurgical Marie Lannelongue

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1 PATHOLOGIE DES CANCERS BRONCHO-PULMONAIRES Vincent Thomas de Montpréville Service de Pathologie Centre Chirurgical Marie Lannelongue Les données anatomo-pathologiques sont fondamentales pour la prise en charge des cancers pulmonaires. C est l examen de prélèvements biopsiques ou cytologiques qui permet le diagnostic positif du cancer pulmonaire en éliminant les diagnostics de métastase ou de lésion réactionnelle ou bénigne. Ce sont ensuite le typage histologique, l établissement du stade d extension, et la pathologie moléculaire qui permettent d orienter les indications thérapeutiques. I- HISTOLOGIE La classification actuelle est celle de l OMS de 2004 [1], en attendant celle de Presque tous les cancers broncho-pulmonaires sont des carcinomes. Les autres types (lymphomes, sarcomes ) ne représentent que moins de 1% des cas. Les carcinomes se répartissent en quatre groupes histologiques principaux (Tableau I) avec des particularités cliniques et thérapeutiques. Fréquence Métastases à Localisation F 25% H 75% distance initiales préférentielle 20% 20% > 50% Hilaire 80% PETITES CELLULES ADÉNOCARCINOME 45% 30% 35% Périphérique 65% CARCINOME ÉPIDERMOÏDE 25% 40% 25% Centrale 65 % (excavé 5%) GRANDES CELLULES 10% 10% 40% Périphérique 60% Tableau I (début): Caractères anatomo-cliniques des principaux types histologiques de cancers broncho-pulmonaires. PETITES CELLULES ADÉNOCARCINOME CARCINOME A GRANDES CELLULES CARCINOME ÉPIDERMOÏDE Tableau I (fin). Syndromes paranéoplasiques ACTH:30% (asymptomatique) Hormone antidiurétique: 15% Syndromes neurologiques Hypercalcémie Ostéopathie hypertrophiante Gynécomastie Thromboses Traitement schématique (barré = non indiqué) Chimiothérapie +/- Radiothérapie Généralisé : Chimio +/- radio Localisé : Chirurgie +/- radio +/- chimio Thérapies ciblées EGFR - ALK Permetrex Bevacizumab Page 1 / 7

2 Carcinome à petites cellules : Il s agit habituellement d une masse hilaire, plus ou moins nécrotique, engainant les bronches et associée à des adénopathies médiastinales. Environ 5% se présentent sous forme d un nodule périphérique. De façon pratique, ces carcinomes à petites cellules souvent métastatiques ont été classés en formes localisées ou diffuses, mais on doit actuellement utiliser la classification TNM. Les cellules s y différencient de celles des autres carcinomes par une taille inférieure à 3 petits lymphocytes, par des noyaux denses sans nucléole, parfois écrasés, souvent moulés les uns contre les autres et par un cytoplasme à peine visible. Adénocarcinomes : L aspect macroscopique (et radiologique) typique est celui d un nodule périphérique avec souvent un centre fibreux et/ou une rétraction pleurale. Il peut aussi s agir d une masse centrale, d une lésion pseudo-pneumonique (évoquant alors une forme lépidique), d une atteinte diffuse liée à une lymphangite carcinomateuse et simulant une pneumopathie interstitielle ou encore d une atteinte pleurale simulant un mésothéliome. Les aspects histologiques complexes sont reflétés dans la nouvelle classification (Tableau II). Agressivité In situ (BA pur), non mucineux ou rarement mucineux + A invasion minime (prédominance lépidique et invasion < 5 mm ou < 10%) + Invasif classé selon le sous-type prédominant lépidique (BA non mucineux) ++ Acineux +++ Papillaire +++ Micropapillaire ++++ Solide (peu différencié) ++++ Variantes rares : mucineux à prédominance lépidique (BA mucineux), cystadénocarcinome mucineux, colloïde, fœtal (bas grade et haut grade), entérique Tableau II : Classification des adénocarcinomes pulmonaires [2] BA : Bronchiolo-Alvéolaire dans la classification précédente (OMS 2004). L adénocarcinome invasif (le plus fréquent) associe en proportions variées plusieurs soustypes. Le sous-type prédominant doit être précisé. Le sous-type lépidique (anciennement bronchiolo-alvéolaire) est caractérisé par une colonisation des revêtements alvéolaires par les cellules tumorales sans lésion infiltrante. Carcinome épidermoïde : Il s agit typiquement d une tumeur bronchique centrale bourgeonnante ou infiltrante, avec éventuellement une atélectasie d amont. Il peut aussi se présenter comme une lésion périphérique. C est le type de carcinome le plus susceptible de s excaver. Il évolue principalement par extension locale directe et les métastases à distance sont moins fréquentes que dans les autres cancers pulmonaires. Les carcinomes épidermoïdes pulmonaires sont généralement moins bien différenciés qu au niveau ORL. Les formes peu différenciées sont plus souvent métastastatiques. Carcinomes à grandes cellules et ses variantes : Le diagnostic de carcinome indifférencié à grandes cellules est un diagnostic d exclusion qui ne peut être affirmé que sur prélèvement chirurgical ou après analyse immunohistochimique sur prélèvement biopsique. Page 2 / 7

3 Les carcinomes combinés, comme le carcinome adénosquameux, associent plusieurs composantes. Ils peuvent être méconnus sur prélèvement biopsique. Le carcinome neuroendocrine à grandes cellules (3% des cancers pulmonaires) ne diffère du carcinome à petites cellules que par la taille des cellules et le caractère nucléolé des noyaux. Il en est par ailleurs très proche tant cliniquement que biologiquement (Tableau III). Le carcinome basaloïde est une entité indépendante. Il peut simuler histologiquement un carcinome à petites cellules mais n a pas de différenciation neuro-endocrine. Il peut aussi s agir d une variante de carcinome épidermoïde peu différencié. Les carcinomes pléomorphes et sarcomatoïdes présentent une différenciation sarcomateuse ou pseudo-sarcomateuse. Ils représentent environ 1% des cancers pulmonaires. Le carcinome de type lympho-épithéliome est une forme très rare qui ressemble au carcinome indifférencié du nasopharynx. Surtout en Chine, environ 60% des cas sont liés au virus d Epstein-Barr et non au tabac. Les tumeurs neuroendocrines : Il existe 4 entités réparties en 2 groupes (tableau III). Associations Malignité Fréquence Tumeurs bien Carcinoïde typique NEM 1 Faible < 1% différenciées (80-90%) Carcinoïde atypique Hyperplasie NE diffuse et Intermédiaire (10-20%) tumorlets Carcinomes Carcinome NE à 3% peu grandes cellules Tabac +++ Haute différenciés Carcinome à petites cellules 20 % Tableau III : Tumeurs neuroendocrines pulmonaires. (NE : neuroendocrine, NEM 1: syndrome de néoplasies endocriniennes multiples de type 1) Tumeurs des glandes bronchiques : Elles ressemblent aux tumeurs des glandes salivaires. Le carcinome adénoïde kystique (cylindrome) est la forme la moins rare. Il correspond à une tumeur très infiltrante de la paroi trachéale ou bronchique. II - LÉSIONS PRÉCANCÉREUSES L hyperplasie alvéolaire adénomateuse atypique est un probable précurseur des adénocarcinomes pulmonaires. Des adénocarcinomes bronchiolo-alvéolaires mucineux peuvent compliquer une malformation congénitale adénomatoïde kystique. 5 Le carcinome épidermoïde semble se développer selon la séquence hyperplasie et métaplasie malpighienne - dysplasie - carcinome in situ, carcinome infiltrant au niveau des revêtements bronchiques. Des carcinomes non à petites cellules peuvent se développer sur une séquelle fibreuse ou au sein d une fibrose interstitielle diffuse. L hyperplasie neuro-endocrine diffuse et les tumorlets sont des probables précurseurs des tumeurs carcinoïdes. Il n y a pas de lésion pré-néoplasique connue pour les carcinomes à petites cellules. Page 3 / 7

4 III - MARQUEURS IMMUNO-HISTOCHIMIQUES DIAGNOSTIQUES Des marqueurs peuvent aider à identifier la nature carcinomateuse d une tumeur, à sous-typer un carcinome ou à éliminer une métastase d origine extra pulmonaire (Tableau IV) [3,4]. Marqueurs positifs Marqueurs négatifs PETITES CELLULES ADÉNOCARCINOME Chromogranine, Kératines, EMA, CD56; TTF1, Ki67++ TTF1 (sauf mucineux) Napsine A Kératine 7, ACE Cytokératines 5/6 P63 ou P40 Cytokératine 7 TTF1 (50%) CD 45 Kératine 20 (sauf mucineux) Récepteurs hormonaux Calrétinine, Kératines 5/6 TTF1 CARCINOME ÉPIDERMOÏDE GRANDES CELLULES Tableau IV : Principaux marqueurs immuno-histochimiques potentiellement utiles dans le diagnostic des cancers pulmonaires. Adénocarcinomes : Le diagnostic différentiel se pose principalement avec les métastases pulmonaires d adénocarcinomes d autres origines, qui sont plus fréquentes que les lésions primitives. Le principal marqueur "spécifique" de l origine pulmonaire est l antigène TTF1 (Thyroid Transcription Factor 1), aussi exprimé dans les tumeurs thyroïdiennes. Le surfactant et la napsine A sont moins sensibles et moins spécifiques. Les adénocarcinomes pulmonaires se différencient des adénocarcinomes d origine gynécologique, et en particulier mammaire, qui expriment souvent les récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone. Ils se différencient des adénocarcinomes coliques qui sont CK20+, CK7- et CDX2+, en sachant que les adénocarcinomes pulmonaires mucineux sont CK7+ mais souvent TTF1-, CK 20+ et CDX2+. En cas de carcinose pleurale, l adénocarcinome se différencie du mésothéliome qui est ACE-, CK5/6+ et calrétinine+. Carcinome épidermoïde La différenciation épidermoïde est caractérisée par le phénotype : p63+ (ou p40+), CK 5/6+ et TTF1-. A la différence des adénocarcinomes, il n y a pas de marqueur spécifique de l origine pulmonaire des carcinomes épidermoïdes, mais des marqueurs négatifs peuvent parfois être utiles en cas de doute avec une tumeur d autre origine (Tableau V). TUMEURS MARQUEURS Carcinome épidermoïde cervico-utérin 7 p16 (en rapport avec HPV) Carcinome épidermoïde thymique CD 5, CD 117 Carcinome urothélial 8 CK 20, PS100, GATA3 Tableau V : Marqueurs de tumeurs pouvant simuler un carcinome épidermoïde pulmonaire Carcinomes à grandes cellules Une expression des cytokératines, de l EMA ou de l ACE peuvent aider à reconnaître la nature carcinomateuse d une tumeur indifférenciée. Cinquante pourcents des carcinomes indifférenciés à grandes cellules sont TTF1+. Page 4 / 7

5 Sur prélèvements de petite taille, un carcinome non à petites cellules, sans différenciation morphologique et histochimique (bleu alcian -), peut être classé en probable adénocarcinome lorsqu il est TTF1+ et P63- ou probable carcinome épidermoïde si TTF1- et P63+. Tumeurs neuro-endocrines : Les principaux marqueurs neuroendocrines sont la chromoganine, la synaptophysine et l antigène CD56 (neural cell adhesion molecule, NCAM). En dehors des authentiques tumeurs neuro-endocrines (tableau III), 10 à 20 % des carcinomes pulmonaires peuvent présenter une expression de ces marqueurs, dont il ne paraît pas nécessaire de tenir compte. Sur des biopsies petites ou écrasées, un carcinome à petites cellules peut devoir être différencié d un infiltrat lymphoïde (CD 45 +, kératines -, EMA -), d une tumeur carcinoïde (Ki-67 montrant un index mitotique faible) ou d un carcinome épidermoïde peu différencié (TTF1-, p63+). L expression de l antigène TTF1 ne permet pas d affirmer l origine pulmonaire car un tiers des carcinomes à petites cellules d autres origines sont aussi TTF1+. IV PATHOLOGIE MOLÉCULAIRE La pathologie moléculaire peut mettre en évidence de nombreuses anomalies génétiques dans les cancers pulmonaires (Tableau VI), avec de possibles implications thérapeutiques. Adénocarcinomes Carcinomes épidermoïdes Mutations KRAS : % Amplifications PIK3CA : 33% Mutations EGFR : 10 % Amplification FGFR1 : 22 % Amplifications MET : 10 % Amplification MET : 5 % Réarrangements ALK : 7 % Mutations DDR2 : 4% Mutations HER2 : 4% Mutations BRAF : 2% Mutations PIK3CA : 2% Mutations BRAF : 1% Tableau VI : Fréquences et types des principales anomalies génétiques dans les carcinomes pulmonaires non à petites cellules [5] Eléments étudiés en pratique clinique Les gènes EGFR et ALK sont analysés en routine dans les carcinomes non à petites cellules et non épidermoïdes. Les mutations du gène de l EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor) s observent dans les adénocarcinomes, surtout de type lépidique et en particulier chez des femmes, non fumeuses et d origine asiatique. Les patients dont le cancer présente une mutation activatrice peuvent bénéficier d un traitement ciblé par inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) : gefitinib (Iressa ) ou erlotinib (tarceva ). Les principales mutations activatrices sont une délétion de l exon 19 (45%) ou une substitution du codon 858 de l exon 21 (40%). Le type de mutation doit être précisé car certaines mutations confèrent une résistance primaire (insertion sur l exon 20) ou secondaire (T790M) aux TKI. Les réarrangements du gène ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) s observent surtout dans les adénocarcinomes solides et mucineux, en particulier chez des sujets jeunes, peu ou non fumeurs. Les réarrangements décrits du gène ALK sont des inversions et fusions, généralement avec EML4 (Echinoderm Microtubule-associated protein-like 4). Ces réarrangements peuvent traduire une sensibilité à d un traitement par crizotinib (Xalkori ). Page 5 / 7

6 La recherche d autres anomalies, comme des mutations du gène KRAS (souvent chez les patients fumeurs), mais aussi HER2, PIK3CA ou BRAF, peut permettre d orienter les patients vers des essais cliniques. Les carcinomes à petites cellules ne sont pas étudiés en routine car il n y a actuellement pas d implication thérapeutique [6]. Techniques du diagnostic moléculaire La recherche de mutation se réalise à partir du matériel tissulaire, fixé au formol et inclus en paraffine, ayant permis le diagnostic. En France, cette recherche est effectuée dans 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire soutenues par l INCA. Pour l étude des mutations EGFR, les techniques de référence analysent l ADN extrait des blocs de paraffine. Le pathologiste doit toujours faire une pré-analyse en contrôlant la qualité du tissu dont est extrait l ADN (nécrose? fibrose? pourcentage relatif de cellules tumorales et de cellules réactionnelles). Pour l étude des remaniements ALK, la méthode de référence est l hybridation in situ. On peut espérer la validation de techniques plus simples et plus rapides comme l immunohistochimie avec des anticorps dirigés contre des molécules mutées. V - STADES D EXTENSION La classification TNM actuelle correspond à la 7 ème édition publiée en 2009 [7]. Cette classification s applique à tous les carcinomes et aux tumeurs carcinoïdes. T1a : Tumeur 2 cm - T1b : Tumeur > 2 cm et 3 cm T2: Tumeur > 3 cm et 7 cm ou avec: atteinte de la bronche souche à 2 cm ou plus de la carène invasion de la plèvre viscérale atélectasie ou pneumopathie obstructive s étendant à la région hilaire. T2a: Tumeur de 5 cm ou moins - T2b: Tumeur de plus de 5 cm sans dépasser 7 cm T3: Tumeur > 7 cm ou envahissant la paroi thoracique (y compris type Pancoast), le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale ou pariétale, le péricarde, la bronche souche à moins de 2 cm de la carène avec atélectasie ou pneumopathie obstructive du poumon entier avec nodule tumoral distinct dans le même lobe T4: Tumeur envahissant: médiastin, cœur, gros vaisseaux, trachée, nerf laryngé récurrent, œsophage, corps vertébral ou carène; ou avec nodule tumoral distinct dans un autre lobe homolatéral N1: métastase ou envahissement direct ganglionnaire intra-pulmonaire, péri-bronchique et/ou hilaire homolatérale N2: métastase ganglionnaire médiastinale homolatérale et/ou sous-carénaire N3: métastase ganglionnaire médiastinale controlatérale, hilaire controlatérale, scalène ou sous-claviculaire homo ou controlatérale M1a: nodule tumoral pulmonaire controlatéral; nodules pleuraux ou épanchement pleural ou péricardique malin M1b: métastase(s) à distance Page 6 / 7

7 IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV T T1 T2a T1 T2a T2b T2b T3 T1 T2 T3 T4 T4 Tous T Tous T N N0 N1 N0 N1 N0 N2 N1 N2 N0 N1 N2 N3 Tous N M M0 M1 Tableau VII : Classification par stades Le stade ptnm s apprécie : sur la pièce de résection tumorale avec curages ganglionnaires (25% des patients sont traités par chirurgie), en notant que indépendamment du stade pn, le nombre total de ganglions métastatiques est un facteur pronostique pour les carcinomes non à petites cellules réséqués, par prélèvement histologique (médiastinoscopie) ou cytologique (ponction transbronchique ou trans-œsophagienne) de ganglions lymphatiques médiastinaux, et examen cytologique ou tissulaire de lésions secondaires (plèvre, peau, cerveau...) RÉFÉRENCES 1- World health organisation classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Edited by Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, Harris CC. IARC Press, Lyon Travis WD, Brambilla E, et al. International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol : Jagirdar J. Application of immunohistochemistry to the diagnosis of primary and metastatic carcinoma of the lung. Arch Pathol Lab Med 2008; 132: Mukhopadhyay S, Katzenstein ALA. Subclassification of non-small cell lung carcinomas lacking morphologic differentiation on biopsy specimens: utility of an immunohistochemical panel containing TTF-1, Napsin A, p63, and CK5/6. Am J Surg Pathol 2011; 35: Lantuéjoul S, Mescam-Mancini L, Burroni B, McLeer-Florin A. Actualités en pathologie moléculaire dans les cancers du poumon non à petites cellules. Oncologie 2012; 14: Norkowski E, Ghigna MR, Lacroix L, Le Chevalier T, Fadel E, Dartevelle P, Dorfmuller P, Thomas de Montpréville V. Small-cell carcinoma in the setting of pulmonary adenocarcinoma. New insights in the era of molecular pathology. J Thorac Oncol. 2013; 8: Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant tumours. 7 th edition. Wiley-Blackwell Page 7 / 7