Critères prédictifs pré-opératoires : évaluation du parenchyme par biopsie

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1 Insuffisance hépatique après chirurgie hépatique Critères prédictifs pré-opératoires : évaluation du parenchyme par biopsie Dr Nathalie STURM Département d Anatomie et Cytologie Pathologiques Institut de Biologie et de Pathologie, CHU de Grenoble

2 Introduction La chirurgie à visée curative reste le traitement de référence des tumeurs hépatiques primitives ou secondaires permettant d obtenir les meilleurs taux de survie L évaluation de l étendue de la résection hépatique pour éviter une insuffisance hépatique post-opératoire dépend : du volume du foie restant de son état fonctionnel La capacité de régénération est conditionnée par l état normal ou pathologique du parenchyme hépatique sous-jacent : hépatopathies chroniques (virale, OH, dysmétabolique) lésions hépatotoxiques / chimiothérapies employées dans les procédures de «downstaging» et de «downsizing» pré-opératoires

3 Clavien et al, New England Journal of Medecine 2007

4 Résection de métastase hépatique de CCR post-chimiothérapie Résection de CHC sur hépatopathie chronique cirrhose, activité, stéatose? Stéatose/stéato-hépatite, SOS, HNR? Evaluation du parenchyme par biopsie hépatique pré- ou per-opératoire Donneur vivant : stéatose/stéato-hépatite?

5 Stéatose hépatique Fréquente et multifactorielle Obésité / syndrome métabolique, OH, médicaments et toxiques Chimiothérapies (5FU, puis irinotécan > oxaliplatine) Accumulation de lipides dans le cytoplasme des hépatocytes Evaluation semi-quantitative : % ou grade (5-30%, 30-60%, > 60%) ST minime ST modérée ST sévère Peppercorn et al, Br J Cancer 1998; Sorensen et al, Cancer 1995; Moertel et al, J Clin Oncol 1993

6 Stéatose hépatique Fréquente et Multifactorielle Obésité / syndrome métabolique, OH, toxiques et médicaments Chimiothérapies (5FU puis irinotécan > oxaliplatine) Accumulation de lipides dans le cytoplasme des hépatocytes Evaluation qualitative : macro-vacuolaire, micro-vacuolaire, mixte Peppercorn et al, Br J Cancer 1998, Sorensen et al, Cancer 1995, Moertel et al, J Clin Oncol 1993

7 Evaluation de la stéatose Evaluation histologique par PBH Biais d échantillonnage : taille et répartition hétérogène Variabilité inter-observateur (k = 0,57-0,79) Macro-vacuolaire < micro-vacuolaire Grade < pourcentage Pathologistes experts monocentriques < multicentriques < internationaux Corrélation variable entre % stéatose et aire de stéatose Evaluation radiologique Concordance IRM / aire ou % de stéatose (k~ 0,7) Stéatose > 25-30% L histologie reste le «gold standard» pour différencier stéatose «bénigne» et stéato-hépatite El-Badry et al, Ann Surg 2009; Cesbron-Metivier et al, Eur J Gastro Hepatol 2010; Kleiner et al, Hepatology 2005; Younossi et al, Mod Pathol 1998; French Metavir group, Hepatology 1994

8 Impact post-opératoire / stéatose Stéatose macro-vacuolaire «critique» > 30% Mauvaise tolérance aux lésions d ischémie / reperfusion Facteur de risque connu de dysfonction primaire du greffon Morbidité péri-opératoire augmentée Transfusions, complications infectieuses et biliaires IH post-op transitoire si ST > 50% (Karoui et al, Ann Surg 2006) Mortalité post-opératoire plus discutée «Tendance» non significative retrouvée dans certaines études RR 2,79 dans une méta-analyse récente (De Meijer et al, Br J Surg 2010) Behrns et al, J Gastrointest Surg 1998; Kooby et al, J Gastrointest Surg 2003; Gomez et al, Br J Surg 2007; McCormack et al, Ann Surg 2007; Belghiti et al, J Am Coll Surg 2000;

9 Les stéato-hépatites (SH) NASH (Non Alcoholic Steatohepatitis) : spectre des NAFLD CASH (Chemotherapy Associated Steatohepatitis) Fernandez et al, 2005 : Pas de chimio, 5FU seul, 5FU/IRI/Oxa IRI/Oxa et BMI : 2 fct indépendants de SH Irinotécan ++ (5FU) Diagnostic histologique de SH Scores SQ selon Kleiner et Brunt, 2005 NAFLD activity score (NAS 0-8) Stade de fibrose (F0-F4) Fernandez et al, Am J Coll Surg 2005; Vauthey et al, J Clin Oncol 2006; Kleiner et al, Hepatology 2005

10 NAFLD activity score (NAS) NAS 6 (1+2+3) NAS 6 NAS 6 (2+2+2) Fibrose septale k inter-observateur à 0,61 sur PBH pour le diagnostic de classe (NAS 2, 3-4, NASH 5)

11 Impact post-opératoire / NASH et CASH Augmentation de la morbidité post-opératoire Augmentation de la mortalité post-opératoire et par IH Pas de chimio / 5FU seul / IRI+5FU / Oxa+5FU Risque de SH lié à IRI : indépendant du BMI Risque supérieur si BMI > 25 kg/m2 (12% vs 24%) Mortalité à 90 jours / SH vs absence SH : 14,7% vs 1,6% (p=0,001) Mortalité par IH post-opératoire : 5,8% vs 0,8% (p=0,01)

12 Syndrome d Obstruction Sinusoidale (SOS) (ex Maladie Veino-Occlusive) Atteinte de la cellule endothéliale sinusoidale (de Leve et al, 2002) Transplantation MO, médicaments (IS, chimiothérapies) Traitement CCR métastatique : Oxaliplatine ++ (5FU) Aspect macroscopique de foie bleu Lésions vasculaires systématisées centro- et médiolobulaires Décrites sur pièces opératoires : distribution irrégulière / intensité variable «blue liver» Rubbia Brandt et al, Ann Oncol 2004; De Leve et al, Semin Liver Disease 2002

13 Lésion principale : dilatation sinusoidale (score de Rubbia Brandt et al, Ann Oncol 2004) grade 1 : < 1/3 lobule grade 2 : 1/3-2/3 lobule grade 3 : dilatations et hémorragies pan lobulaires ou en pont

14 Spectre lésionnel du SOS Hémorragie péri-sinusoidale > rupture barrière sinusoidale < Péliose Atrophie hépatocytaire, fibrose PS Occlusion VCL / Nécrose CL

15 Lésions sévères : HNR et fibrose septale Régénération nodulaire sans fibrose annulaire : réticuline Extinction parenchymateuse/nécrose hémorragique et fibrose septale

16 Lésions vasculaires du SOS : scores SQ Combined vascular Injury score (0-13) Rubbia Brant et al, Histopathology 2010 Reproductibilité inter-observateur? Corrélation PBH - pièces opératoires? Ryan et al, Am J Surg pathol 2010

17 Impact post-opératoire du SOS Diminution de la fonction hépatique (ICG-R15 >10%) Augmentation de la morbidité post-op (cycles 6) Augmentation transfusions péri-op, corrélée à sévérité du SOS Augmentation complications biliaires Augmentation durée hospitalisation et réinterventions (cycles > 12) IH transitoire (moyenne cycles) Pas d augmentation de la mortalité Evolution à l arrêt de la chimiothérapie? Aloia et al, J Clin Oncol 2006; Karoui et al, Ann surg 2006; Komori et al, Int J Clin Oncol 2010; Nakano et al, Ann Surg 2008; Mehta et al, EJSO 2008

18 Hyperplasie Nodulaire Régénérative Stade terminal des lésions vasculaires post-chimiothérapie ou secondaire à oblitération VP et sinusoides 6 à 15% (Oxa 22%), corrélé à la sévérité du SOS Pas de corrélation avec embolisation portale Augmentation de la morbidité post-op (cp biliaires) et transfusions Complication : HTP non cirrhotique Cholestase : GGT et bili totale augmentées prédictives d HNR Diagnostic histologique / PBH : réticuline Wicherts et al, Ann Surg Oncol 2011; Rubbia-Brandt et al, Histopathology 2010; Hubert et al, Liv Intern 2007

19 Cholestases obstructives Compression des voies biliaires d origine tumorale Chimiothérapie intra-artérielle (Fluorodeoxypyrimidine) Métabolite du 5FU Lésions biliaires 20-35% Secondaires à l ischémie artérielle Pathologie d obstacle biliaire et fibrose VCL Jusqu à cholangite sclérosante et cirrhose biliaire Augmentation de la morbidité post-opératoire Chang et al, Ann Surg 1987; Elias et al, J Am Coll Surg 1995

20 Fibrose sévère et cirrhose Stade F3-F4 : FR indépendant de mortalité post-op par IH Hépatopathies chroniques : indications de la PBH Affirmer la présence d une cirrhose Préciser son caractère actif / inactif Préciser lésions associées Activité nécrotico-inflammatoire (hépatites virales) Stéatose/SH (foyers d HAA dans contexte d éthylisme chronique) Nagasue N et al, Ann Surg 1987; Balzan et al, Ann Surg 2005

21 Conclusions L examen histologique du parenchyme non tumoral a sa place dans l évaluation du risque d IH post-opératoire Il permet de documenter la présence et la gravité des lésions (fibrose, stéatopathie, lésions vasculaires) en utilisant des scores semi-quantitatifs validés et reproductibles Avant une résection hépatique majeure, la PBH peut permettre de mieux sélectionner les candidats à la chirurgie (patients chimiothérapés et obèses ou à réserve fonctionnelle limitée) et de déterminer l intervalle opportun entre la fin de la chimiothérapie et la chirurgie (amélioration de certaines lésions) Après l intervention chirurgicale, l examen de la pièce de résection doit intégrer les paramètres histologiques prédictifs de morbidité et mortalité post-opératoires, en plus des marges et de la réponse histologique tumorale, en vue de chirurgies ou chimiothérapies itératives