ABREVIATIONS. Mélanome acral : étude rétrospective à propos de 6 cas. Juin Adénosine Diphosphate. Mélange Alcool-Formol-Acide Acétique

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1 ABREVIATIONS ADP: AFA : AJCC : ALM : AMM : AMPc Adénosine Diphosphate Mélange Alcool-Formol-Acide Acétique American Joint Committee on Cancer Mélanome Acro-Lentigineux Autorisation de Mise sur le Marché Adénosine monophosphate cyclique APAF-1: Apoptotic Protease Activating Factor 1 ARNm : BCG: Bcl-2 : BiCNU: CCNU: CD: CDDP: CGH : CHU : CRP : CT: CTLA-4 : DTIC : EGF: EMA : ESMO : Acide Ribo-Nucléique Messager Bacilli Camette Guerin Lymphome 2 à Cellule B Carmustine Lomustine Cluster of Differentiation Cisplatine Hybridation Génomique Comparative Centre Hospitalier Universitaire Protéine C Réactive Computerized Tomography Cytotoxic T Lymphocyte T Associated molecule-4 Dacarbazine Endothelial Growth Factor Antigène épithélial membranaire la Société Médicale Européenne d Oncologie 18F-FDG : 2-Fluoro-2-Desoxy-D-Glucose marqué au fluor 18 FNCLCC : Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer 1

2 FPS : GM-CSF: Facteur de Protection Solaire Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor Gp 75 : Glycoprotéine 75 GS : HES : H/F : HLA : HMB45 : HPF : IB : IFN : Ganglion Sentinelle Hématoxyline Eosine Safran Homme/Femme Human leucocyte antigen Marqueur Mélanique Champs de Microscope à Fort grossissement Indice de Breslow Interferon IL-2 : Interleukine 2 IRM: Kit : LAKs : LDH : MART-1: MC1R : μci : MIA: MiTF : MSH : MU : NCCN : Imagerie par Résonnance Magnétique Inhibiteur de la Tyrosine Kinase Lymphocytes Activés Circulants Lactate Déshydrogénase Melanoma-Associated Antigen Recognized by T cells Melanocortin 1 Receptor Micro-Curie Melanoma Inhibiting Activity Facteur de Transcription de la Microphtalmie Mélanocyte Stimulating Hormone Million Unités National Comprehensive Cancer Network NF1 : Neurofibromin 1 NHMRC: National Health and Medical Research Council 2

3 NSE : ORL: PBS : PDGF: PKA : PS 100 : PTEN: RR : RT-PCR : SFD : SIGN : SOR : TDM: TEP : TILs : TNF: Neuron Specific Enolase Oto Rhino Laryngologie Phosphate Buffer Solution Platelet Derived Growth Factor Protéine kinase A Protéine S100 Phosphatase and Tensin Homologue Risque Relatif Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction Société Française de Dermatologie Scottish Intercollegiate Guidelines Network Standards Options Recommendations Tomodensitometrie Tomographie par émission de positons Lymphocytes Infiltrant la Tumeur Tumor Necrosis Factor TP53 : Tumor Protein 53 UICC: XIAP : Union Internationale Contre le Cancer Protéine Inhibitrice de l Apoptose liée au chromosome X 3

4 PLAN INTRRODUCTION... 7 PATIENTS ET METHODES... 9 A- Matériels Patients Données individuelles des patients...10 B- Méthodes Prise en charge macroscopique Hématoxyline Eosine Safran Immunohistochimie...14 RESULTATS I- Les observations des malades...17 II- Analyse des résultats...50 A- Paramètres épidémiologiques...50 B- Paramètres cliniques...51 C- Paramètres paracliniques...53 D- Classification...54 E- Traitement...55 F- Evolution...56 DISCUTION CHAPITRE I : DEFINITIONS NOSOLOGIE...58 CHAPITRE II : RAPPEL HISTOLOGIQUE ET EMBRYOLOGIQUE...60 A-Rappel histologique...60 B- Rappel Embryologique...65 CHAPITRE III : RAPPEL PHYSIOLOGIQUE : MELANOGENESE...67 CHAPITRE IV : MELANO-ONCOGENESE...71 I- Cancerogénèse cutanée...71 II- Anomalies génétiques du mélanome...72 CHAPITRE V : EPIDEMIOLOGIE...77 A- Données statistiques Fréquence Sex-ratio

5 3- Répartition selon l âge Topographie...80 B- Facteurs de risque Mélanome non acral Mélanome acral...82 CHAPITRE VI : ASPECTS CLINIQUES ET DERMATOSCOPIQUES...85 A- Aspects cliniques...85 Aspects cliniques du mélanome acral...90 B- La dermatoscopie...92 Particularité du mélanome acral...97 CHAPITRE VII : HISTOPATHOLOGIE DU MELANOME I- Histogénèse du mélanome II- Le diagnostic anatomopathologique Principe et intérêt de la biopsie-exérèse Technique de la biopsie-exérèse Fixation de la pièce d exérèse Fiche de renseignements cliniques examen anatomopathologique III- Diagnostic histologique selon le type histogénétique Le mélanome acro-lentigineux Le mélanome nodulaire Le mélanome de Dubreuilh Mélanome superficiel extensif (SSM) CHAPITRE VIII : DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL Diagnostic différentiel du mélanome acral CHAPITRE IX : BILAN DU MELANOME ET CLASSIFICATION A- Bilan du mélanome B- Classifications CHAPITRE X : EVOLUTION ET PRONOSTIC I- Evolution II- Pronostic A- Critères histologiques B Critères cliniques C Facteurs biologiques

6 Pronostic du mélanome acral CHAPITRE XI : TRAITEMENT SURVEILLANCE A- Traitement du mélanome I- Stade Local du mélanome (stades I et II de l AJCC) La chirurgie Traitements adjuvants de la tumeur au stade local Curage ganglionnaire Biopsie du ganglion sentinelle La chimiothérapie La radiothérapie L immunothérapie II- Stade de métastases locorégionales ( stade III ) Métastases ganglionnaires Métastases en transit III- Traitement du mélanome métastatique La chirurgie La radiothérapie La chimiothérapie Les modificateurs de la réponse biologique Interféron alpha (IFNα) Traitements en cours d évaluation Traitements systémiques du mélanome acral en cours d évaluation.160 B- SURVEILLANCE DES PATIENTS APRES TRAITEMENT CHAPITRE XII:PREVENTION DU MELANOME La prévention primaire du mélanome La prévention secondaire du mélanome Moyens à mettre en œuvre pour améliorer la prévention du mélanome 167 CONCLUSION ET PERSPECTIVES RESUME BIBLIOGRAPHIE

7 INTRODUCTION 7

8 Introduction Le mélanome est une tumeur maligne qui se développe à partir des cellules mélanocytaires de la peau et plus rarement des muqueuses. Sa localisation acrale, au niveau palmoplantaire et péri-unguéale représente, 3 à 15 % de toutes les localisations cutanées de cette tumeur. Au Maroc, cette localisation constitue la forme prédominante avec une atteinte élective plantaire : 56,8 % de tous les mélanomes cutanés [14]. Le mélanome acral a bénéficié d un nombre élevé d études qui ont permis de réaliser des avancées considérables en expliquant, d un côté, certains déterminants oncogénétiques qui gèrent le développement de la maladie et en élaborant de l autre, de nouveaux procédés de diagnostic notamment dermoscopique et immunu-histochimiques. Ces études se sont multipliées afin de synthétiser les facteurs permettant de prédire le pronostic et proposer la thérapie adéquate. L objectif fixé pour notre travail est de faire une synthèse des connaissances en matière de mélanome, tout en mettant le point sur les particularités de la localisation acrale. Parallèlement à cette étude bibliographique, nous essaierons de mettre en évidence le profil épidémiologique, clinique, anatomopathologique et pronostique des cas de mélanome acral répertoriés au service d anatomie et de cytologie pathologiques au CHU Hassan II de Fès. 8

9 PATIENTS ET METHODES 9

10 Il s agit d une étude rétrospective descriptive étalée sur une période de 4ans et demi (Janvier 2005 Mars 2009). A - Matériels : 1) Patients Etaient inclus dans l étude 6 patients atteints d un mélanome acral diagnostiqué par étude anatomopathologique au laboratoire d anatomie et de cytologie pathologiques du CHU HASSAN II de FES. 2) Données individuelles des patients. Nous avons recueilli les données à partir des dossiers médicaux du service de dermatologie du CHU HASSAN II de FES. Pour chaque patient ont été relevés des renseignements : 1. Epidémiologiques : âge, sexe, l origine, le niveau socio-économique, lieu d habitat, profession. 2. Cliniques: antécédents personnels et familiaux, délai entre la date d apparition de la lésion et la consultation, topographie, nombre, taille et type anatomo-clinique de la tumeur. 3. Histologiques : aspect de la couche cornée, structure de l épiderme, Intensité de la prolifération lentigineuse, nombre de mitoses, présence d une composante nodulaire, phase d extension, présence de nécrose, d ulcération, de pigmentation, de régression, d engainement périnerveux, et d extension vasculaire. Par ailleurs, on a précisé le type histologique de la tumeur, l Indice de Breslow, le niveau de Clark, l état des limites d exérèse, et les résultats de l immuno-marquage à la PS100, à l HMB 45, et au Ki Thérapeutiques et évolutifs. 10

11 Fiche d exploitation : Mélanome acral Identité : Nom : Age : Sexe :.Origine : Profession :...Phototype :...N.S.E :.. F.D.R :. Autres ATCD :.. Clinique : Nombre : Siège : Taille :.. De novo : Sur naevus : Durée d évolution : Caractéristique : Bordure : Couleur :. Ulcération : Saignement : Histologie : Couche cornée : Epaissie : Normale : Structure de l épiderme : Acanthose Ascenscion Normal : Prolifération lentigineuse: Intense Modérée Nombre de mitoses : Composante nodulaire : Phase d extension : Horizontale Verticale Nécrose : Ulcération : Pigmentation : Regression : Engainement périnerveux : Extension vers les vaisceaux : Bords de la tumeur : Nids cellulaires : Hyperplasie lentigineuse : Nodulaire : Type histologique :. Indice de breslow :. 11

12 Niveau de clark : Limites d exerese : Latérales : tumorales saines Profondes tumorales saines Immunomarquage : Ps100: HMB45: Ki 67: Conclusion : BILAN D EXTENSION Clinique :. Radiographie thoracique TDM abdominopelvienne. TDM cerebrale. Echographie abdominale.. TDM thoracique Scintigraphie osseuse. Stade : TRAITEMENT Chirurgie marge d exerese :. Curage ganglionnaire Chimiotherapie Radiotherapie immunotherapie EVOLUTION. 3 mois 1an 3ans 6mois 2an 4ans 12

13 B Méthodes. 1) Prise en charge macroscopique : La prise en charge macroscopique des prélèvements reçus au sein du service d anatomie et de cytologie pathologiques dépend du type du prélèvement. - Les biopsies : Le nombre est compté et leur topographie est notée. leur diamètre est mesuré. enfin inclus en totalité sur leur face latérale. - Les pièces d exérèse : D abord la pièce, la tumeur et les marges de sécurité sont mesurées. La pièce est ouverte ensuite longitudinalement. Pour la tumeur on précise ; Le siège, la couleur, la consistance, l aspect : bourgeonnant ou ulcéré, le remaniement hémorragique, l extension par rapport aux les limites de résection latérales et profondes. Par la suite : La limite de résection profonde est encrée. Les limites profondes sont encrées de la même couleur si la pièce n est pas orientée ou de deux couleurs si la pièce est orientée. Finalement, tous les prélèvements sont repérés sur un schéma. 2)- Hématoxyline Eosine Safran : - Les diagnostics de nos 6 cas ont reposé sur l étude histologique des biopsies ou des pièces opératoires. - Les prélèvements sont d abord fixés dans un fixateur (Formol à 10%). - La fixation dépend de la taille du prélèvement 5-12 heures pour les biopsies et 24 heures pour les pièces opératoires. 13

14 - Les prélèvements sont ensuite inclus en paraffine, coupés grâce à un microtome en coupes fines de 5 microns d épaisseur et étalés sur des lames de verres. - Le tissu est coloré à l aide de colorants basiques tels que l hématoxyline qui colore les noyaux en bleu ou en noir, et de colorants acides teintant le cytoplasme en rose ou en rouge tel l éosine. Le safran colore les fibres conjonctives en jaune. - La coupe ainsi colorée est protégée définitivement par une lamelle de verre collée à l aide d un produit synthétique transparent. 3)- Immunohistochimie : Cette technique se fait sur les blocs de paraffine et passe par plusieurs étapes : v La préparation à la technique (déparaffinage) : Le passage à l étuve (37 ) pendant 1 nuit. Toluène (2bains) ; 5-10 min chacun. Alcool absolu (3bains) ; 5-10 min chacun. Rinçage à l eau courante ; 10 min. v Technique : Egoutter les lames. Passage dans H2O2à 0,4% ; 15 min. Rinçage à l eau courante ; 10 min. Passage dans le Tampon citrate bouillant PH=6,5 ; 5 min. Rinçage à l eau courante. Rinçage avec PBS (1bain) ; 5 min. Egoutter les lames et entourer les fragments par le PAMettre le bloquant sur le fragment ; 15 min. 14

15 Disposer les lames dans une chambre stérile. Enlever le surplus du bloquent en secouant. Application de l anticorps I et le graver sur la lame ; 1h20min. Couvrir les lames pour qu elles ne sèchent pas. Egoutter un peu les lames, les mettre dans un panier. Rinçage dans du PBS (2bains); 5 min chacun. Application de l anticorps II ; 30 min. Couvrir les lames pour qu elles ne sèchent pas. Rinçage dans du PBS (2bains) ; 5 min chacun. Application de la peroxydase. Rinçage dans du PBS (2bains) ; 5 min chacun. Egoutter les lames. Application sur chaque lame de 2 gouttes de substrat chromogène ; min. Rinçage à l eau courante. Egoutter les lames. Application de l hématoxyline ; 2 min. 15

16 RESULTATS. 16

17 I- Les observations des malades : Première observation : Monsieur M.M âgé de 60ans, ayant comme antécédent la notion d exposition solaire moyenne, qui avait présenté 5mois avant son admission une lésion nodulaire noirâtre, indolore, non prurigineuse, qui avait augmenté progressivement de volume et qui saignait au contact. Le patient avait appliqué un traitement traditionnel non précisé. L examen à l admission avait trouvé un patient de phototype IV, en mauvais état général, une lésion nodulaire faisant 4cm/4cm noirâtre, bien limitée, à contours réguliers, située au niveau de la partie supérieur du bord externe de la plante du pied droit. (photon 1). Les aires ganglionnaires étaient libres. 17

18 Photo 1:patient N 1: Mélanome acral du bord externe de la plante du pied droit [1]. 18

19 Une biopsie cutanée a été effectuée le 03/07/2006 (Photos 2, 3, 4 et 5) : Macroscopie : 3 fragments de 0,5 à 2,5 cm d aspect noirâtre surmontés de lambeaux cutanés. Microscopie : 3 plans de coupe sont examinés. L épiderme et sa couche cornée sont normaux. Le derme est le siège d une prolifération tumorale disposée en îlots parfois en nappes diffuses séparées par de fins septas fibreux. La prolifération lentigineuse est d intensité modérée et sans signe d ascension. Les cellules sont ovoïdes ou fusiformes munies de noyaux irréguliers fortement nucléolés. Index mitotique : 4mitoses /10 champs. Présence de dépôts de pigment mélanique tantôt en intracytoplasmique, tantôt en intracellulaire. Absence d activité jonctionnelle. Présence d ulcération sans notion de régression ni d engainement périnerveux ou extension vasculaire. La prolifération au ras de la limite profonde (6mm). L étude immonohistochimique a été réalisée, les cellules expriment franchement l HMB45. Conclusion : mélanome malin nodulaire. Indice de Breslow : 3mm sur les prélèvements communiqués. Niveau III de Clarck. 19

20 Photo N 2 : Coupe histologique de la masse tumorale chez le patient N 1 (Grossissement x5, Coloration HES). 20

21 Photo N 3 : Coupe histologique de la masse tumorale. Noter la présence de pigment mélanique (HES, Grossissement x 20, Patient N 1). 21

22 Photo N 4 : Coupe histologique montrant l expression de l HMB 45 par les cellules tumorales (IMMUNOHISTOCHIMIE, G x 10, patient N 1). 22

23 Photo N 5: Coupe histologique montrant l expression de la PS 100 par les cellules tumorales (IMMUNOHISTOCHIMIE, G x 10, patient N 1). 23

24 Bilan d extension : la TDM cérébrale et thoraco-abdominale ont retrouvé des métastases pulmonaires. Une chimiothérapie palliative a été indiquée mais faute de moyens elle n a pas été suivie. Le patient est décédé en juin Deuxième observation : Madame A.T, âgée de 60 ans, ayant comme antécédent une exposition solaire d intensité moyenne, qui avait présenté 16 mois avant son admission deux lésions au niveau de la plante du pied gauche de couleur noirâtre, non douloureuses, non prurigineuses et non saignantes au contact. Ces deux lésions ont augmenté progressivement de volume. Une exérèse avec une marge de sécurité de 1cm a été réalisée chez un dermatologue privé. L étude anatomopathologique des deux pièces d exérèse effectuées le 23/06/06 a révélé : (photo 6) Macroscopie : 2 lésions cutanées mesurant 2 et 1,5 cm de grand axe, présentant une tranche de section noirâtre, la plus grande est ulcérée. Microscopie : Les deux tumeurs examinées sont ulcérées et composées de très nombreux éléments mélanocytaires malins infiltrant massivement le derme papillaire, empiètant sur le derme réticulaire, entourant et infiltrant les annexes cutanées jusqu à l hypoderme. Ces éléments, en phase d extension verticale, sont fortement pigmentés et se disposent en nappes denses et en cordons ou en formations fasiculées et tourbillonnante, qui sont dissociées par un stroma peu abondant. En surface, l épiderme est aminci avec une activité jonctionnelle plus ou moins marquée, intéressant même les couches superficielles et la couche cornée, prenant par endroit un aspect désordonné, amincissant nettement l épiderme, le détruisant par endroits. 24

25 Ces éléments mélanocytaires, arrondis ou polyédriques ou fusiformes, présentent des noyaux irréguliers avec de gros nucléoles proéminents, anisocaryose, anisochromie et un index mitotique : (9mitoses/10champs). Le cytoplasme, assez abondant, est éosinophile, souvent pigmenté. Conclusion : il s agit de deux mélanomes malins de type nodulaire de la plante du pied. L indice de Breslow est > 4mm pour les deux lésions. Niveau III de Clarck et Mihm pour les deux lésions. Les marges d exérèse profonde et latérale sont saines pour les deux lésions. La patiente a été perdue de vue. Puis en octobre 2006, elle a consulté au service de dermatologie pour la récidive de la tumeur au niveau du site initial. L examen à l admission a trouvé une patiente de phototype III, en bon état général, présentant au niveau de la plante du pied gauche une ulcération mal limitée, indolore, recouverte de croûtes noirâtres, faisant 3cm juste à côté de deux petites lésions noirâtres à 8 Heure (photo 7). Les aires ganglionnaires étaient libres. Le reste de l examen cutané a trouvé un naevus au niveau de la partie supérieure du dos. 25

26 Photo 6: Patiente N 2: Récidive après exérèse d'un mélanome acral de la plante du pied gauche [1]. 26

27 Un bilan d extension a été réalisé fait de TDM cérébrale et thoraco-abdominopelvienne et a été sans particularités. La patiente a bénéficié d une exérèse avec une marge de sécurité de 3 cm. L examen anatomo-pathologique a révélé la présence d un résidu du mélanome dans la pièce d exérèse avec des limites latérales et profondes saines. Actuellement la patiente ne présente pas de récidive locale avec un recul de 2ans et demi. Troisième observation : Monsieur M.A âgé de 42 ans, chauffeur de taxi, sans antécédents pathologiques notables, qui avait présenté deux ans avant son admission un Durillon plantaire droit pour lequel il a bénéficié d une exérèse et a été mis sous acide fusidique. Devant la non amélioration, le patient a consulté au service de dermatologie pour prise en charge. L examen à l admission a montré un patient de phototype V, en bon état général, qui présente au niveau de la plante du pied droite une lésion de 2,5 cm, de couleur noire hétérogène bien limitée et de bordure régulière sans ulcération ni saignement en regard (photo 7). 27

28 Photo 7: Patiente N 3: Mélanome acral au niveau de la plante du pied droit [1]. 28

29 Une exérèse cutanée a été faite le 14/09/2006, dont le compte rendu est le suivant : Macroscopie : Pièce de résection de 2,5 x 2,2 x 1 cm. Elle comporte une tumeur bourgeonnante de 2,3 cm située à 0,1 cm de la limite latérale la plus proche. Microscopie : 3plans de coupe sont examinés. La couche cornée est épaissie. L épiderme est acanthosique. Le derme est le siège d une prolifération tumorale disposée tantôt en petits nids et tantôt en nappes diffuses. La prolifération lentigineuse est d intensité modérée. Les cellules sont très atypiques avec parfois des monstruosités nucléaires. Quelques cellules multinucléées sont notées. Les nucléoles sont proéminents et éosinophiles avec un index mitotique : 5mitoses /10 champs. Absence de nécrose ou d ulcération. Pas de régression ou d extension vasculaire. Par contre l engainement périnerveux est présent. Cette tumeur, de type nodulaire, arrive jusqu au plan profond et au contact d une des limites d exérèse latérale. L étude immunohistochimique a été réalisée. Les cellules tumorales expriment de façon intense la PS100 confirmant le diagnostic de mélanome de la plante du pied ; Indice de Breslow est de 6mm ; niveau V de Clark et Mihm. Le patient a bénéficié d un bilan d extension, notamment une TDM cérébrale, thoracique et abdomino pelvienne qui ont été sans particularités. Le patient a été adressé par la suite au service de traumatologie où un complément d exérèse a été réalisé. L étude histologique a révélé une marge profonde tumorale. En juin 2007, le patient a été revu en consultation pour une lésion noirâtre sur le même siège. L examen dermatoscopique a objectivé une pigmentation hétérochrome diffuse. Une quatrième exérèse avec une marge de sécurité de 3 cm a 29

30 été effectuée dont l examen anatomo-pathologique a révélé un résidu du mélanome dans la pièce d exérèse avec des marges d exérèse latérales et profonde saines. Actuellement, le patient ne présente pas de récidive locale ou à distance avec un recul de 2ans. Quatrième observation : Monsieur S.A, âgé de 71 ans, ayant comme antécédent un ictère cholestatique traité par point de feu, qui avait présenté 3 mois avant son admission une tumeur du pied droit, indolore, non prurigineuse, augmentant progressivement de volume, le tout évoluant dans un contexte d apyrexie et d amaigrissement non chiffré. L examen à l admission a trouvé un patient de phototype IV, en mauvais état général, une tumeur de 3cm, ulcéro-bourgeonnante, polychrome, érythémateuse et pigmentée, bien limitée, indolore, de surface irrégulière, siégeant au niveau du 4 ème espace interorteil droit, saignante au contact (photo 8). Le reste de l examen cutané a montré la présence au niveau de l aire inguinale homolatérale d une masse de 8cm de grand axe dont la peau en regard est noirâtre et fistulisée, avec une bordure irrégulière et une base indurée et inflammatoire (photo 9). 30

31 Photo 8 : Patient 4 : Mélanome acral au niveau du 4 ème espace interorteil droit [1]. 31

32 Photo 9: Patient 4 : métastase cutanée au niveau de l aire inguinal droit d un mélanome acral du 4 ème espace interorteil droit [1]. 32

33 Des biopsies de la tumeur et de la masse inguinale ont été effectuées le 17/12/07 : Tumeur du pied : (photos 10 et 11). Fragment de 1 x 0,7 x 0,6cm. L examen histologique trouve un revêtement cutané dont le derme est largement envahi par une prolifération tumorale faite de cellules ovoïdes ou arrondies, irrégulières aux noyaux hyperchromatiques, nucléolés. Index mitotique 3mitoses/10champs. Les cytoplasmes sont abondants riches en pigment mélanique. Il existe des signes d ascension avec la présence d une composante intra épidermique pagétoïde. La prolifération lentigineuse est modérée avec une composante nodulaire. Cette tumeur en phase d extension verticale est ulcérée sans notion de régression ni d engainement périnerveux ou d extension vasculaire. L indice de Breslow est de 3mm sur le prélèvement communiqué et le niveau de Clark est de III au moins. Conclusion : mélanome malin nodulaire avec composante intra épidermique pagétoïde de niveau III de clarck au moins. 33

34 Photo 10 : Coupe histologique montrant des signes d ascension epidermiques (flèche) (Grossissement x 5, coloration HES, Patient N 4). 34

35 Photo 11 : Coupe histologique de la lésion tumorale chez le patient N 4 (Grossissement x 20, coloration HES). 35

36 Biopsie de la masse inguinale : Fragment de 2,5 x 1,3 x 0,5 cm tapissé par un losange épidermique ulcéré et comportant une lésion pigmentée à 3mm de la limite latérale la plus proche. Histologiquement, il s agit d une prolifération tumorale qui envahit le derme profond et superficiel, l hypoderme et ulcère l épiderme. Elle est de type mélanique avec un stroma réaction fibreuse. Pas de tissu ganglionnaire. Conclusion : aspect histologique d une métastase cutanée d un mélanome malin. Un bilan d extension a été effectué, fait d une radiographie thoracique, d une écho abdomino-pelvienne et une TDM thoraco abdomino pelvienne et cérébrale qui ont objectivé des localisations secondaires cérébrales, pulmonaires et spléniques. Le patient a été adressé suite à sa demande pour prise en charge à l hôpital militaire de Meknès et a été perdu de vue. Cinquième observation : Il s agit de Monsieur L.A âgé de 55ans, ayant comme antécédent un traumatisme du gros orteil droit il y a 6 ans. Deux ans plus tard, le patient a rapporté l apparition d une ponctuation noirâtre à la partie plantaire du gros orteil droit. L examen à l admission a trouvé un patient de phototype IV, en assez bon état général, présentant une ulcération bourgeonnante noirâtre, suintante, de 4cm de grand axe, prenant l extrémité du gros orteil droit. Les aires ganglionnaires étaient libres. (photo12). 36

37 Photo 12 : patient 5 : Mélanome acral au niveau de la partie plantaire du gros orteil droit [1]. 37

38 Une biopsie cutanée a été effectuée le 30/04/07 (photos 13 et 14), le compte rendu anatomo-pathologique est le suivant : Macroscopie : Deux fragments de 5 et 7 mm. Histologiquement, ils correspondent à un revêtement cutané bordé par un épithélium malpighien acanthosique surmonté par une hyperkératose parakérathosique avec des signes d ascension sous forme de thèques intraépidermiques de type pagétoide renfermant des cellules ballonisées. Le derme est le siège d une prolifération tumorale faite de cellules globuleuses, dotées de noyaux hyperchromatiques aux nucléoles proéminents et aux cytoplasmes abondants masqués par un pigment mélanique. Des mitoses sont notées. Le stroma est fibreux. Cette prolifération tumorale, en phase d extension verticale, arrive jusqu au derme profond. Elle est ulcérée sans régression, ni engainement périnerveux ou extension vasculaire. Les cellules tumorales n expriment pas l HMB45 Conclusion : Mélanome cutané nodulaire, l indice de Breslow est > 5 mm et le niveau de Clarck est III au moins, avec des signes d ascension épidermique. 38

39 Photo 13 : Coupe histologique de la lésion tumorale chez le patient N 5. Noter la présence de pigment mélanique (Grossissement x 20, coloration HES). 39

40 Photo 14 : immunomarquage des cellules tumorales par la PS 100. (Grossissement x 5, Immunohisochimie, Patient N 5). 40

41 Un bilan d extension a été effectué et a été sans particularités. Le patient a bénéficié d une amputation du gros orteil droit. On ne dispose pas du résultat anatomopathologique de la pièce d amputation. L évolution a été marquée par le développement 6mois plus tard d une masse au niveau de la face antérieure de la cuisse homolatérale noirâtre, dure, fixe, irrégulière ainsi que des adénopathies inguinales bilatérales fixes, dures et inflammatoires. La biopsie de la masse cutanée a montré un tissu entièrement tumoral malin, fait de cellules en anisocytose et anisocaryose marquées, dotées de noyaux hyperchromatiques avec des nucléoles proéminents. Plusieurs figures de mitoses sont notées. Il s y associe de larges territoires de nécrose. Une étude immuno-histochimique a été réalisée et a montré une surexpression de la PS100 par les cellules tumorales, et la non expression de l EMA, l actine et le CD34. Conclusion : Aspect histologique et immuno-histochimique réalisé est compatible avec un mélanome malin. Un bilan d extension fait de TDM cérébrale et thoraco-abdominal a été effectué et a objectivé des métastases pulmonaires. Le patient a été adressé au service d oncologie médicale pour complément de prise en charge, mais vu son état général très altéré, la décision était l abstention thérapeutique, le patient est décédé en avril

42 Sixième observation : Madame K. N, âgée de 70 ans, ayant comme antécédent la notion de traumatisme du pied il y a 30ans, qui avait présenté un an et demi avant son admission un nodule au niveau du talon droit qui a augmenté progressivement de volume avec notion de saignement au contact. Le tout évoluant dans un contexte de conservation de l état général. L examen clinique à l admission a trouvé une patiente de phototype III, en bon état général, présentant une tumeur de 5 cm de grand axe, ulcéro-bourgeonnante, noirâtre, rouge violacée par endroit, de bordure irrégulière avec ulcération de 1,5 cm de diamètre et saignement au contact (photo 15). Par ailleurs, l examen des aires ganglionnaires a objectivé deux adénopathies inguinales de 1,5 cm et 2cm de taille, mobile par rapport au plan superficiel sans signes inflammatoires en regard. 42

43 Photo 15 : Patiente 6 : mélanome au niveau de la partie plantaire du pied droit [1]. 43

44 Une biopsie a été effectuée le 29/01/09 : (photo 16) mélanome nodulaire avec composante lentigineuse, niveau III de Clarck. L indice de Breslow est de 6mm. Photo 16 : Coupe histologique de la lésion tumorale chez la patiente N 6 (Grossissement x 5, coloration HES). 44

45 Un bilan d extension a été effectué comportant : Une échographie ganglionnaire : qui a montré quatre adénopathies hypoéchogènes hétérogènes dont la plus grande mesure 17x12mm de diamètre. Une TDM thoraco-abdomino-pelvienne ainsi que cérébrale qui n ont pas montré de signes en faveur de localisation secondaire. La patiente a bénéficié d une exérèse le 03/03/09 avec marge de sécurité de 2cm et curage ganglionnaire. Le compte rendu anatomo-pathologique est le suivant (photo 17, 18 et 19) : Pièce non orientée mesurant 11 x 8,5 x 3cm, siège d une tumeur de 6,5 x 6cm, ulcéro-bourgeonnante, brunâtre avec des remaniements blanchâtres. Elle est située à 1cm de la limite latérale la plus proche et à 0,3cm de la limite profonde. MICROSCOPIE Les cellules sont atypiques dotées de noyaux irréguliers, de taille variable moyenne à grande, hyperchromatiques et nucléolées. Le cytoplasme renferme du pigment mélanique. Index mitotique élevé (24mitoses/10champs). La tumeur est largement ulcérée et nécrosée en surface. Il n existe pas de régression tumorale ni d engainement périnerveux ou d extension vasculaire. La tumeur infiltre la paroi jusqu à l hypoderme (niveau V de Clark et Mihm). L épaisseur selon Breslow est estimée à 10mm. Absence d embols vasculaires ni d invasion nerveuse. Au niveau de l épiderme adjacent, qui est acanthosique, on note une infiltration par les cellules tumorales qui réalise une architecture lentigineuse. La couche cornée est épaissie. Les limites de résection latérales sont saines, la plus proche est située à 0,9cm de la tumeur. La limite de résection profonde est saine. 45

46 Conclusion: Mélanome acro-lentigineux de 6,5cm de la plante du pied, de niveaux V de clark et Mihm. L épaisseur selon Breslow est estimée à 10mm. Absence d embols vasculaires ni d invasion nerveuse. Les limites de résection latérales sont saines. la plus proche est située à 0,9cm de la tumeur. La limite de résection profonde est saine. ADENOPATHIES INGUINALES : Reçu 2 adénopathies de 2,5 x 2 x 2cm et 4 x 2,5 x 2cm. Ils sont tous les 2 métastatiques avec effraction capsulaire et embols vasculaires. 46

47 Photo 17: Coupe histologique de la lésion tumorale chez la patiente 6 (Grossissement x 20, coloration HES). 47

48 Photo 18: Immunomarquage des cellules tumorales par l HMB 45 (Grossissement x5, IMMUNOHISTOCHIMIE, Patiente N 6). 48

49 Photo 19 : Immunomarquage des cellules tumorales par la PS 100. (Grossissementx5, IMMUNOHISTOCHIMIE, patiente N 6). 49

50 Les suites opératoires ont été marquées par une infection de la plaie d exérèse pour laquelle la patiente a reçu 2g de triaxone /jour, puis elle a été adressée au service de traumatologie pour recouvrement cutané. Actuellement, la patiente ne présente pas de récidive avec un recul de 3mois. II- Analyse des résultats : A- Paramètres épidémiologiques. 1- Fréquence. Selon le registre des cancers cutanés du service d anatomo-pathologie, le mélanome acral constitue 24% de tous les mélanomes cutanés (voir tableau 1). Tableau 1 : Répartition du mélanome selon les différentes localisations. Localisation du Membres Visage Tronc mélanome Non acral acral Total Nombre de cas Pourcentage 40% 12% 24% 24% 100% 2- Sexe Parmi les six cas enregistrés, il y avait 4 hommes et 2 femmes, le sexe ratio H/F était donc 2 (figure 1). Figure 1 : Répartition du mélanome acral selon le sexe. 50

51 3- Age L âge des patients de notre série variait entre 42 et 71 ans, avec un âge moyen de 59,6 ans. L âge moyen des hommes atteints était de 54,25 ans contre 65ans chez les femmes. 4- Phototype La moitié de nos patients avait un phototype du groupe IV (n=3), 34 % (n=2) avaient un phototype groupe III, et 16 % (n=1) avaient un phototype V. Figure 2 : Répartition des patients selon le phototype. B- Paramètres cliniques : 1- Antécédents : 1-1. Antécédents personnels Dans les antécédents de nos patients, on note la notion de traumatisme du pied chez la moitié des patients (n=3). La notion de microtraumatismes répétés était retrouvée chez un seul patient (voir figure 3). La notion d exposition solaire d intensité moyenne ainsi que l antécédent d une maladie immuno-dépressive (diabète) ont été retrouvés dans 33% des cas (n=2). 51

52 Par ailleurs, on n a pas noté de notion de cancers cutanés, ni de traitement immuno-suppresseur. Figure 3: Fréquence des facteurs de risque de mélanome retrouvés Antécédents familiaux : Aucun cas de mélanome familial ni de syndrome de naevi multiples n a été noté. 2- Délai de consultation : Le délai entre les premiers signes cliniques remarqués par le patient et sa consultation était en moyenne de 15 mois avec des extrêmes de 3 et 24 mois. 3- Topographie : Sur le plan topographique, les localisations du mélanome acral se répartissent comme suit (figure 4): - Cinq localisations plantaires (83,4 %) - Une au niveau du 4 ème espace inter-orteils (16,6%) 52

53 Par ailleurs, On n a noté aucune localisation unguéale. Figure 4 : Répartition des localisations du mélanome acral. 4- Taille de la tumeur : La taille tumorale clinique était en moyenne de 3,4 cm. 5- Type anatomo-clinique : Dans notre série, cinq patients avaient un mélanome de type nodulaire, et un seul patient a présenté un mélanome acro-lentigineux. 6- Adénopathie clinique : Deux patients avaient des adénopathies cliniques inguinales homolatérales au moment du diagnostic. C- Paramètres paracliniques: L examen dermatoscopique a été effectué chez deux patients et a montré une pigmentation diffuse hétérochrome suspecte de malignité. 53

54 L étude histologique des cas de mélanome acral diagnostiqués a révélé que : La taille histologique des cas ayant bénéficié d une exérèse était en moyenne de 3,6cm. La tumeur était en phase d extension verticale dans 83 % des cas. La composante nodulaire était présente dans toutes les tumeurs, alors que l hyperplasie lentigineuse n était retrouvée que dans un seul cas (16 %). Le nombre de mitoses était en moyenne : 7,6 mitoses / 10 champs. Il varie de 1 à 24 mitoses / 10 champs. L ulcération était présente dans 83 % des cas. La nécrose était retrouvée dans un seul cas (16 %). Tandis que la régression n était notée en aucun cas. L engainement périnerveux était présent dans un cas (16%), alors que l extension vasculaire n était pas retrouvée. L indice de Breslow était supérieur à 3mm dans tous les cas. Parmi les cas où une exérèse complète a été effectuée, l indice de Breslow était de 6,6 mm en moyenne. Le niveau de clark était III dans 83 % des cas. L étude immuno-histochimique était réalisée dans 4 cas : PS 100 réalisée dans deux cas et a été positive. HMB 45 réalisée dans trois cas, elle a été positive dans 66 % des cas. Ki 67 a été réalisé une seule fois et a été négatif. D- Classification. Parmi les cas de mélanome acral recrutés, la classification (UICC) au moment du diagnostic était (voir figure 5): - 50 % (n=3) au stade II % (n=1) au stade III. 54

55 - 34 % (n=2) au stade IV. Figure 5 : Répartition des cas selon la stadification. Les métastases retrouvées chez les deux patients diagnostiqués au stade IV étaient : - Pulmonaires chez l un des patients. - Cutanée, cérébrale, pulmonaire et splénique chez l autre. E- Traitement : Quatre patients (66 %) ont reçu un traitement chirurgical à visée curative : - Exérèse de la tumeur avec une marge de sécurité de 3cm dans trois cas. - Amputation du gros orteil dans un autre cas. Une chimiothérapie palliative a été indiquée dans un cas de mélanome acral métastatique mais n a pas été reçue par défaut de moyens du patient. Un patient a demandé d être traité à l hôpital militaire de Meknès et a été perdu de vue. 55

56 F- Evolution : La durée moyenne du suivie était de 21 mois avec des extrêmes de 3mois et 72 mois (figure 6): - Une patiente est toujours en vie sans récidive locale ou régionale - Deux patients ont présenté une récidive locale pour laquelle ils ont eu une ré exérèse. Actuellement ils sont en vie sans notion de récidive. - Un patient est perdu de vue. - Deux patients sont décédés : Le premier était d emblée métastatique. Le deuxième, a présenté une métastase pulmonaire métachrone, suite à laquelle il est décédé. Figure 6 : Evolution des cas de mélanome acral. SG= Survie globale PDV= Perdu de vue. 56

57 DISCUSSION. 57

58 CHAPITRE I : DEFINITIONS NOSOLOGIE. 1 Définitions : [2, 3] Mélanome : terme issu du grec «mélas» : noir et «oma» : tumeur. C est une tumeur maligne développée au dépends des mélanocytes (cellules qui synthétisent la mélanine qui est à l origine de la pigmentation de la peau), apparaissant le plus souvent sur la peau ou rarement sur les muqueuses. Le plus souvent de novo ou plus rarement sur un naevus préexistant. Le mélanome acral est défini par sa localisation au niveau des extrémités notamment au niveau palmo-plantaire, ainsi que péri-unguéal des doigts et des orteils. Le terme naevus désigne toute hyperplasie des mélanocytes, circonscrite et bénigne dans la peau. Ces tumeurs mélanocytaires citées, sont à distinguer des mélanoses circonscrites qui sont de simples pigmentations liées à un hyperfonctionnement des mélanocytes, comme les taches café au lait, et les éphélides du sujet roux. A distinguer aussi des tumeurs épithéliales non mélanocytaires pigmentées bénignes (kératoses séborrhéiques) ou malignes (carcinomes basocellulaires pigmentés). 2- Nosologie. [4] - Les mélanomes malins, souvent appelés plus simplement mélanomes par les auteurs anglo-saxons, sont encore désignés du nom de naevo-carcinome dans la littérature dermatologique française ancienne (GARNIER-DEL. 1958).. L appellation mélanosarcome ne doit plus être utilisée puisque les cellules tumorales ne sont pas de nature conjonctive. Le terme mélanoblastome est 58

59 généralement peu en usage, alors que melano-malignom est employé par des auteurs da langue allemande. - Les termes «mélanome acral» et «mélanome acro-lentigineux» ont été utilisés comme synonymes pour désigner le mélanome des extrémités. Le mélanome acro-lentigineux a été introduit, par certains auteurs, vu les ressemblances entre les caractères histologiques du mélanome des extrémités et ceux observés dans le lentigo malin. 59

60 CHAPITRE II : RAPPEL HISTOLOGIQUE ET EMBRYOLOGIQUE. A. Rappel histologique : [4,5,6] La peau est constituée de trois couches superposées, de la surface vers la profondeur du corps : l'épiderme, le derme et l'hypoderme (Figure 7) Figure 7: Coupe histologique de la peau (Coloration : Trichrome de Masson bleu) [6]. 1 : L épiderme. 2 : Jonction dermo-épidermique. 3 : Derme. 4 : Hypoderme. 1 L épiderme : L'épiderme, couche la plus superficielle de la peau, est un épithélium pavimenteux stratifié kératinisé dans la constitution duquel entrent quatre populations cellulaires différentes : les kératinocytes, les mélanocytes, les cellules de Langerhans et les cellules de Merkel. L'épiderme ne contient aucun vaisseau sanguin ni lymphatique, mais renferme de nombreuses terminaisons nerveuses libres et des canaux sudorifères. Il est mis au contact du derme par un ensemble de structures désignées sous le nom de jonction dermo-épidermique. 60

61 1 1. Les kératinocytes : Le kératinocyte est la cellule épidermique essentielle, il modifie sa morphologie suivant sa situation dans les couches de l épiderme et son état de maturation. On distingue ainsi plusieurs couches au niveau de l épiderme : o La couche basale ou germinative : cellules cubiques ou prismatiques, prolifèrent par division mitotique et assurent le renouvellement de l épiderme. o La couche à épines ou spinocellulaire : les cellules commencent à s aplatir, mais leur noyau et organites cytoplasmiques sont intacts. Les épines observées en microscopie optique correspondent à des systèmes de jonction appelés : Desmosomes. o La couche granuleuse : cellules très aplaties, les noyaux commencent à dégénérer et surtout commencent à apparaître les grains de kératohyaline. o o La couche de transition appelée également couche claire. La couche cornée est formée de kératinocytes ayant perdu leur noyau et leurs organites Les mélanocytes : Dans l'épiderme, les mélanocytes sont situés principalement dans la couche basale. Ils ont un aspect étoilé avec un corps volumineux, un noyau rond central et des prolongements cytoplasmiques. Les mélanocytes sont dépourvus de systèmes de jonction intercellulaire avec les cellules voisines, notamment les tonofilaments et les desmosomes. Par contre, on note la présence de filaments intermédiaires de vimentine et de mélanosomes. Les prolongements cytoplasmiques des mélanocytes s insinuent entre les kératinocytes représentant avec eux l unité épidermique de mélanisation (UEM). Une UEM= un mélanocyte + une quarantaine de kératinocytes. 61

62 Le nombre de mélanocytes varie selon la localisation des régions cutanées chez un même individu. Ainsi, leur densité est de 2000/mm 2 pour la peau de la face et de 1000/mm 2 pour celle du corps. Par contre, leur nombre est sensiblement identique dans toutes les populations humaines (caucasiennes, négroïdes et mongoloïdes), la différence de couleur s'expliquant par la qualité et la quantité de pigments mélaniques que ces cellules produisent. En microscopie optique, les mélanocytes ne sont identifiables qu'avec des colorations argentiques ou par des techniques immunocytochimiques (HMB 45, anticorps anti-protéine S100, Mélan A par exemple). Figure 8 : Coupe histologique montrant la disposition des mélanocytes au niveau de l épiderme. CC : Couche cornée CS : Couche spinocellulaire CG : Couche granuleuse JDE : Jonction dermo-épidermique CB : Couche basale. 62

63 1-2. Les cellules de Langerhans : Ce sont des cellules dispersées entre les kératinocytes de la couche à épines de l'épiderme, pourvues de corps cellulaires peu colorés, riches en lysosomes, et contiennent des inclusions caractéristiques appelées «corps de Birbeck» qui sont des bourgeonnements de l appareil de Golgi. Ces cellules jouent un rôle de phagocytose, elles captent les antigènes à la surface de la peau et les présentent aux lymphocytes Les cellules de Merckel : Ces cellules appartiennent au système neuroendocrinien diffus et sont situées dans la couche basale. Ressemblent morphologiquement aux cellules basales avec deux différences : o possèdent des granules neuro-endocrines arrondis entourés par une membrane. o des terminaisons nerveuses amyéliniques intraépithéliales viennent au contact de ces cellules. Elles jouent un rôle sensoriel et neurosécrétoire. 2 Le derme : Le derme est un tissu conjonctif de soutien riche en vaisseaux sanguins. Il contient les glandes annexes de la peau, les follicules pileux, les corpuscules tactiles ainsi que des cellules dendritiques d origine médullaire. Il s organise en deux couches : couche sous épithéliale appelée également derme papillaire: la plus superficielle : composée de tissu conjonctif lâche avec de fines fibres élastiques. La surface de la frontière avec l épiderme est augmentée par la 63

64 présence de petites expansions en forme de mamelons (papilles dermiques). couche réticulaire : la plus profonde : plus dense que la précédente avec des fibres de collagène en faisceaux et des fibres élastiques enchevêtrées en plexus. 3 L hypoderme : Il s agit de tissu conjonctif lâche reliant la peau aux organes sous jacents. Il contient des adipocytes plus ou moins nombreux (pannicule adipeux), des gros vaisseaux, des nerfs, des fibres de collagène parallèles à la surface. 4 Les annexes cutanées : 4 1. Les glandes sudoripares : Ce sont des glandes exocrines, tubuleuses simples et contournées qui sécrètent la sueur. Leur portion sécrétrice est entourée de cellules myo-épithéliales, siège dans le derme profond. Leur canal excréteur gagne la surface de l'épiderme par un trajet hélicoïdal appelé trajet ou canal sudorifère. Ces glandes sont de deux types : Eccrines, réparties sur tout le tégument et apocrines localisées au niveau des régions axillaires et pubiennes et s abouchant aux canaux pilaires Le follicule pilo-sébacé : Le follicule pilo-sébacé comprend la tige pilaire, les enveloppes épithéliales qui lui donnent naissance et la glande sébacée annexée au poil. Les glandes sébacées, sont des glandes exocrines, alvéolaires simples, sécrétant le sébum. Leur portion sécrétrice est formée d'une ou de plusieurs alvéoles dilatées en sacs. Leur canal excréteur, unique et très court, débouche au niveau de la gaine épithéliale du poil. 64

65 4 3. Les ongles : Faits de cellules épithéliales kératinisées, tassées les unes contre les autres et issues par prolifération tangentielle de la matrice unguéale, les ongles ont une croissance ininterrompue du fait de l'absence de desquamation. 5- La vascularisation de la peau : Composée de 3 réseaux anastomotiques parallèles à la surface cutanée. Le réseau veineux est calqué sur le modèle artériel. Les lymphatiques suivent le trajet du réseau veineux. 6- L Innervation de la peau : Le derme et l hypoderme contiennent de très nombreux nerfs provenant du système nerveux autonome, et des terminaisons nerveuses des voies de la sensibilité, myélinisées ou amyéliniques. 7-Particularités de la région palmo-plantaire : La région palmo-plantaire est dépourvue de poils et comporte de nombreuses glandes sudoripares et des terminaisons nerveuses abondantes. L épiderme est acanthosique avec une hyperorthokératose et un stratum lucidum qui sépare les kératinocytes superficiels de la couche cornée. Le derme est épais avec une absence de démarcation entre le derme papillaire et le derme réticulaire La densité en mélanocytes est de 50% plus élevée au niveau du pied qu au niveau de la main. B. RAPPEL EMBRYOLOGIQUE. [8] Différentes structures embryonnaires sont à l'origine des différentes couches de la peau : l ectoblaste, les crêtes neurales et le mésoblaste. - l ectoblaste donne les kératinocytes et les cellules de Merkel de l épiderme et de ses annexes. 65

66 - les crêtes neurales, qui proviennent aussi de l ectoblaste, donnent les mélanocytes et les terminaisons nerveuses. - le mésoblaste donne les cellules de Langerhans de l épiderme, le derme, l hypoderme et leurs vaisseaux. v Développement embryonnaire des mélanocytes : Les mélanocytes proviennent des crêtes neurales qui apparaissent à la 3 ème semaine du développement embryonnaire. Ils migrent et colonisent l épiderme à la 7 ème semaine, et les follicules pilo-sébacés à la 14 ème semaine. A ce stade, ils sont identifiables par l immuno-marquage à l HMB45. A la 21 ème semaine, les mélanosomes I, II et III sont bien développés, ils sont transférés entre la 23 ème et la 30 ème semaine du développement embryonnaire aux kératinocytes pur donner la couleur de la peau et aux cellules matricielles du bulbe pileux pour donner la couleur des poils. 66

67 CHAPITRE III: Rappel physiologique : Mélanogenèse. La mélanogenèse est le processus de synthèse et de distribution, ou de transfert, des mélanines dans l épiderme. La synthèse de ces pigments responsables de la couleur de la peau et des poils a lieu dans l unité épidermique de mélanisation, dans des organites dérivés des vésicules golgiennes ou du réticulum endoplasmique granulaire, les mélanosomes (voir figure 9). Cette synthèse se fait à partir d un acide aminé, la tyrosine, et nécessite la présence d un enzyme, la tyrosinase [5]. Figure 9: Schéma de l'unité Epidermique Mélanocytaire. 67

68 On distingue quatre stades de maturation des mélanosomes (figure 10): Les stades I et II correspondent à des organites non mélanisés (parfois appelés prémélanosomes). Les mélanosomes de stade I ont un contenu dont la structure filamentaire est encore assez mal définie. Au contraire, les mélanosomes de stade II se remplissent d'une structure interne filamenteuse. La mélanine commence à s'accumuler dans les mélanosomes de type III. Dans les mélanosomes de type IV, l'accumulation de pigments est telle que la structure interne n'y est plus visible. Ces mélanosomes migrent vers l extrémité des dendrites des mélanocytes grâce aux microtubules et aux microfilaments. En bout de dendrites ils sont transférés par des phénomènes d exocytose et de phagocytose aux kératinocytes qui digèrent ensuite les membranes, de façon enzymatique, plus ou moins vite suivant les types de peau [5]. Figure 10: Schéma montrant de la différentiation des mélanosomes et leur transfert aux kératinocytes [6]. 68

69 Le rôle principal du pigment mélanique est de protéger les structures cutanées contre les ultraviolets [5]. Il existe deux types de mélanines : v les eumélanines qui sont des pigments marrons ou noirs, insolubles, qui contiennent du carbone, de l hydrogène et de l azote. v Et les phéomélanines qui sont des pigments jaunes, bruns ou rouges, solubles dans la soude, qui contiennent du soufre en plus des éléments cités précédemment. La synthèse de ces deux types de mélanines peut être modifiée par des facteurs extérieurs notamment les radiations solaires, qui représentent le stimulus physiologique le plus important de la mélanogénèse. Les radiations UV peuvent agir directement sur les mélanocytes ou indirectement par l'intermédiaire de la libération de facteurs kératinocytaires notamment l alpha-msh et le béta-msh [9, 10]. Ces deux hormones appelées également mélanocortines entrainent, en se liant à leurs récepteurs, une activation de l adenylate cyclase puis une augmentation de la teneur intamélanocytaire en AMPc et une activation de la protéine kinase A (PKA). Cette activation conduit à une augmentation de l'activité transcriptionnelle des gènes de la Tyrosinase provoquant une augmentation de leur expression. Selon l intensité de synthèse de mélanine ; la peau peut prendre des couleurs diverses réalisant ce qu on appelle le phototype, classé par Fitzpatrik en 6 groupes (tableau 2). 69