Surveillance du traitement anti-vhb par analogues. B de Singly, DES,

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1 Surveillance du traitement anti-vhb par analogues B de Singly, DES,

2 Hépatite B Prévalence : 0.65 % de la population dont 55 % l ignorent Nombre de patients sous analogues en augmentation Traitement au long cours Observance Effets secondaires à long terme Prévalence des hépatites B et C en InVS

3 Surveillance du traitement par analogues Objectifs Bonne tolérance clinique et biologique Observance Efficacité Absence de résistance au long cours Surveillance de la maladie hépatique classique selon le stade (F0F2 / F3F4) Prise en charge de l hépatite chronique B. HAS. 2006

4 Traitements du VHB Interféron pegylé / Ribavirine Analogues nucléosidiques/nucléotidiques L- nucléosides Lamivudine (Zeffix ) Telbivudine (Sebivo ) Analogues de la déoxyguanosine Entécavir (Baraclude ) 2 ième génération Nucléotides acycliques Ténofovir disoproxil fumarate (Viread ) 2 ième génération Adéfovir dipivoxil (Hepsera ) 2 ième génération

5 Entécavir Baraclude 0.5 mg/jour (naïf) à 1 mg/j Posologies à adapter à la fonction rénale Bonne tolérance globale Effets secondaires : Risque de décompensation hépatique Acidose lactique, pancréatite Myalgies (5 %) Céphalées Cancers secondaires: oui chez l animal, non démontré chez l homme Toujours associer un traitement anti VIH chez le patient co-infecté VIH non traité car sinon risque élevé de résistance du VIH

6 Tenofovir Viread, 1 cp /jour (245 mg) Posologies à adapter à la fonction rénale Bonne tolérance globale Effets secondaires : Diarrhée, vomissements, flatulence Rash Risque de décompensation hépatique Acidose lactique, pancréatite Troubles rénaux +/- réversibles : insuffisance rénale (-10 ml/min après 48 mois de traitement), tubulopathie proximale Ostéopénie, ostéomalacie (relation de cause non établie) Thériaque Van Bommel et al. EASL 2010, Poster 1028

7 Adaptation de la posologie des analogues antivhb en fonction du débit de filtration glomérulaire * après dialyse; ** solution buvable Lam-R : résistant à la Lamivudine

8 Syndrome de Fanconi Défaut de fonction tubulaire proximale Myalgie, insuffisance rénale Biologie : Glycosurie (glycémie normale), protéinurie, hyperphosphaturie, uricosurie Hypophosphatémie, Hypokaliémie, hypo-uricémie Acidose métabolique Traitement : RHE, arrêt médicament +/- réversible Mathew and Knaus, Acquired Fanconi s Syndrome. J GEN INTERN MED 2006; 21:C3 C5

9 Acidose lactique Décrit avec Entécavir mais risque potentiel pour tous les analogues Symptômes nausées, vomissements douleurs abdominales, pancréatite AEG Facteurs de risque : score de MELD 22 Biologie Gaz du sang : ph, la PaCO2 d'environ 1,25 mmhg (0,16 kpa) pour chaque d 1 mmol/l de la concentration des bicarbonates trou anionique Hyperlactatémie Recherche négative de corps cétoniques urinaires Possible insuffisance rénale associée Traitement Arrêt médicament +/- RHE, bicarbonates, hyperventilation, épuration extra-rénale Lange, Hepatology, Décembre 2009

10 Mécanismes de toxicité Accumulation toxique dans les cellules du tubule proximal Diminution de l efflux dans la lumière tubulaire médiée par la protéine MDR2 Possible rôle d une toxicité mitochondriale associée (inhibition de l ADN polymérase par les analogues mais faible toxicité in vitro) Retentissement secondaire au niveau osseux Fontana. Hepatology, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009

11 Surveillance clinique Respect des consignes de modification du mode de vie Observance Interrogatoire Questionnaire Pilulier électronique Données des pharmacies Effets secondaires Sogni, Hepatology 2009;50-510A

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13 Observance Facteurs prédictifs d observance au traitement : âge > 45 ans ttt autre que LAM ancien patient Facteurs non retrouvés : sexe type d assurance maladie Chotiyaputta, Journal of Hepatology 2011 vol. 54 j 12 18

14 Observance Principaux facteurs connus associés à une mauvaise observance Présence de troubles psychologiques Présence de troubles cognitifs Traitement d une maladie asymptomatique Suivi inadéquat ou congés Effets secondaires du traitement Le patient n est pas convaincu du bénéfice du traitement Le patient ne s investit pas dans sa maladie Mauvaise relation médecin-malade Présence d obstacles à la prise en charge Rendez-vous manqués Complexité du traitement Coût du traitement ou surcoût pour le patient Pol, Sogni, GCB S

15 Surveillance de la tolérance Bilan pré thérapeutique (non consensuel) Hépatique Rénal : créatinine, clairance, phosphorémie, protéinurie Bilan de surveillance Transaminases / 3 mois puis / 6 mois PCR ADN du VHB / 3 mois puis / 6 mois Créatinine, phosphorémie à jeun / 3 mois puis / 6 mois Analyse d urines sur échantillon du matin : créatinine, phosphore, protéine Fréquence à adapter aux fonctions rénales et hépatiques

16 Surveillance de l efficacité PCR ADN VHB / 3 à 6 mois Non-réponse primaire pas de diminution de 1 log 10 (10) de la charge virale après 24 semaines de traitement (HAS) ou 12 semaines (EASL) Réponse virologique ADN VHB négatif à 48 semaines EASL Clinical Practice Guidelines : Management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 50 (2009)

17 Réponse virologique : définitions Réponse virologique partielle PCR ADN VHB positive mais 1 log à sem Échec secondaire : ré ascension d 1 log 10 par rapport au Nadir ou détection d une CV précédemment indétectable Résistance du VHB Sélection de variants résistants avec substitution d acides aminés

18 Durée du traitement La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption du traitement peut être envisagée : Si AgHBe positif le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBe (perte de l'aghbe et de l'adn du VHB avec détection des Ac anti-hbe sur 2 prélèvements consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité Si AgHBe négatif le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient Pas d interruption si maladie grave du foie (cirrhose)

19 Conclusion Traitements globalement bien tolérés au long cours Vérifier l observance et l absence d échappement thérapeutique Importance de surveiller la fonction rénale (adaptation de dose) la densitométrie osseuse (tenofovir) les cancers secondaires (entecavir)