Nouveautés s et traitements de fond de la Sclérose en Plaques

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Carole Lachance
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1 Journée e Rhônalpine de la SEP Lyon, France 20 Octobre 2012 Session des Professionnels Nouveautés s et traitements de fond de la Sclérose en Plaques Prof. Sandra VUKUSIC Service de Neurologie A and EDMUS Foundation Observatoire Français de la Sclérose en Plaques (OFSEP) Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer Lyon France Université Claude Bernard Lyon 1 Centre des Neurosciences de Lyon INSERM U1028

2 Deux événements de base La poussée Apparition de nouveaux symptômes neurologiques, réapparition ou aggravation d anciens d symptômes, de manière subaiguë,, pendant plus de 24 heures. La progression Aggravation continue des symptômes sur une période p d au d moins 6 mois, indépendamment des poussées.

3 Les formes évolutives Poussées > 24 heures > 1 mois RIS CIS SEP Progression du Handicap Irréversible > 6 mois Activité IRM < 1/10 Seuil Clinique "SBAN" Atrophie Inflammation multifocale aigüe, récurrenter Dégénérescence diffuse précoce, chronique, progressive

4 Les formes évolutives Forme rémittenter 85% Forme secondairement progressive 15% Forme progressive d emblée

5 Les traitements de la SEP 1. Traitement des poussées 2. Traitement des symptômes 3. Traitement de fond

6 Traitement des poussées Fonction de la gêne fonctionnelle engendrée e par la poussée Soit abstention thérapeutique Soit «flash» de méthylprednisolonem 1 gramme de SOLUMEDROL par jour pendant 3 jours Relais per os +/ CORTANCYL 20 mg, SOLUPRED 20 mg, MEDROL 16 mg 3 comprimés le matin pendant 3 jours 2 comprimés le matin pendant 3 jours 1 comprimé le matin pendant 3 jours Le flash de corticoïdes permet une récupération plus rapide, mais pas meilleure àmoyen ou long terme. Ce n est pas une urgence thérapeutique.

7 Traitement de fond Objectifs Prévenir la survenue des poussées Prévenir la progression du handicap, et l arrêter l ou la freiner quand elle est enclenchée

8 Les médicaments m disponibles 1. Immuno actifs globaux Immuno modulateurs modulateurs : Interférons ß BETAFERON (IFNβ1b) : 8 MUI, SC, 1 jour sur deux AVONEX (IFNβ1a) : 30 μg, IM, 1 fois par semaine REBIF (IFNβ1a) : 22 ou 44 μg, SC, 3 fois par semaine EXTAVIA (IFNβ1b) : 8 MUI, SC, 1 jour sur deux Réduction de 30 à40% de la fréquence des poussées à2 ans EI : syndrome pseudo grippal, réactions cutanées au point d injection surtout avec les formes SC. Leucopénie, augmentation des transaminases. CI : dépression, épilepsie non contrôlées Médicaments d exception Prescription par neurologue

9 Les médicaments m disponibles 1. Immuno actifs globaux Immuno suppresseurs EI : toxicité hématologique et augmentation du risque de cancer àlong terme Azathioprine (IMUREL ): 2.5 mg/kg/j soit 3 cps par jour Mycophénolate (CELLCEPT ) : 2 grammes par jour Mitoxantrone (ELSEP, NOVANTRONE ) : toxicité cardiaque dose cumulative et leucémies chimio induites Cyclophosphamide (ENDOXAN ) : toxicité vésicale Méthotrexate : 7.5 à15 mg par semaine

10 Les médicaments m disponibles 1. Immuno actifs globaux Immuno suppresseurs EI : toxicité hématologique et augmentation du risque de cancer àlong terme Fingolimod (GILENYA ): 0.5 mg/j soit 1 cp par jour Réduction de 50% de la fréquence des poussées vs placebo et IFN.

11 Fingolimod Mécanisme d actiond Ganglion lymphatique Lymphe afférente Fingolimod analogue structural sphingosine naturelle modulation du récepteur S1P [S1P] bas Expansion clonale Fingolimod Récepteur S1P 1 Lymphocyte X Vaisseau sanguin Lymphe efférente [S1P] élevé Sous fingolimod : Internalisation du récepteur S1P 1 Inhibition de la sortie des Ly en fonction du gradient S1P Fingolimod retient les lymphocytes circulants dans les ganglions lymphatiques, diminuant le nombre des lymphocytes en périphérie et leur passage vers le SNC

12 Fingolimod Mécanisme d actiond Absolute lymphocytes count (10 9 / L) Fingolimod 0.25 mg Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.0 mg Fingolimod 2.5 mg End of treatment * 3* 4* End of study Reversible reduction of circulating lymphocytes Days Days Months Months

13 Fingolimod Angiogenèse Vasodilation Résistance des voies respiratoires S1P1 S1P3 / S1P1? Augmentation de la perméabilité de la BHE Endothélium vasculaire S1P1 Muscles bronchiques S1P3 (S1P1, S1P2?) S1P3 Diminution de la perméabilité de la BHE S1P3 (S1P1, S1P2?) S1P S1P3 (S1P1 in humans?) Muscles lisses vasculaires Myocytes atriaux Tonus vasculaire Réduction de la FC Conduction AV

14 Les médicaments m disponibles 1. Immuno actifs globaux Immuno suppresseurs EI : toxicité hématologique et augmentation du risque de cancer àlong terme Fingolimod (GILENYA ): 0.5 mg/j soit 1 cp par jour Réduction de 50% de la fréquence des poussées vs placebo et IFN. EI : bradycardie (0.5%), œdème maculaire (0.5%), infections (cancers cutanés?) Médicaments d exception Prescription par neurologue hospitalier (ou clinique)

15 Les médicaments m disponibles 2. Immuno actifs actifs spécifiques Acétate de glatiramer (COPAXONE ) 20 mg, SC, 1 fois par jour Réduction de 30 à40% de la fréquence des poussées à2 ans EI : réactions cutanées aux points d injection, lipoatrophie, sensation de striction thoracique (rare), allergie. Médicaments d exception Prescription par neurologue

16 Les médicaments m disponibles 3. Anticorps monoclonaux Natalizumab (TYSABRI ) Antagoniste des α4 intégrines (molécules d adhésion sélectives des lymphocytes sur la barrière hémato encéphalique) 300 mg IV/4 semaines (uniquement en milieu hospitalier) Réduction de 60 à70% de la fréquence des poussées à1 et 2 ans. EI : allergies (4%), anticorps neutralisants persistants (6%), infections opportunistes (LEMP). (cancers?) Prescription par neurologue uniquement en service de neurologie

17 Natalizumab Mécanisme d actiond

18 LEMP et natalizumab Au 1 er septembre 2012 : 285 cas de LEMP confirmés chez des patients traités par TYSABRI, ce qui correspond à une incidence globale de 2,63/1000 (2,33 à 2,95) Identification de 3 facteurs de risque de LEMP associés àtysabri : 1. Durée de traitement par TYSABRI 2. Traitement antérieur par immunosuppresseur 3. Présence d anticorps anti virus JC Stratification du risque de LEMP en fonction des 3 facteurs identifiés

19 LEMP et TYSABRI

20 Les indications 1. Formes rémittentesr Si deux poussées en 2 (ou 3) ans et patient ambulatoire sans aide AMM pour BETAFERON, AVONEX, REBIF, EXTAVIA et COPAXONE Si une poussée sous traitement ou deux poussées sévères avec prise de gado sans traitement : AMM pour TYSABRI et GILENYA Hors AMM : IMUREL, CELLCEPT 2. Formes secondairement progressives Si patient ambulatoire, AMM pour BETAFERON, EXTAVIA et REBIF Hors AMM : IMUREL, CELLCEPT, méthotrexate 3. Formes sévèress Si poussées rapprochées et progression rapide du handicap AMM pour ELSEP (mitoxantrone) et TYSABRI Hors AMM : ENDOXAN

21 Les indications 4. Épisodes inauguraux Si épisode neurologique évocateur d une affection inflammatoire démyélinisante et critères de dissémination dans l espace IRM AMM pour BETAFERON, AVONEX, REBIF, EXTAVIA et COPAXONE Retarde le délai de survenue de la deuxième poussée Intérêt pour le pronostic àlong terme? 5. Formes progressives d embld emblée Hors AMM : méthotrexate, IMUREL, bolus mensuels de corticoïdes

22 Le présent et l avenirl

23 Fampridine - FAMPYRA Les fibres nerveuses démyélinisées perdent leur capacité à conduire efficacement les potentiels d action par fuites potassiques La fampridine est un inhibiteur des canaux potassiques En bloquant les canaux potassiques, Fampyra réduit le courant ionique àtravers ces canaux potassiques voltage dépendants Par conséquent, Fampyra prolonge la repolarisation et améliore la formation du potentiel d action dans les axones démyélinisés ainsi que la fonction neurologique En améliorant la formation du potentiel d action, Fampyra pourrait améliorer la conduction dans le SNC

24 Fampridine - FAMPYRA Deux prises par jour, espacées de 12h entre chaque prise et en dehors des repas Précautions d emploi: Fampyra doit être administré avec prudence en présence de tout facteur susceptible d abaisser le seuil épileptogène. Risque de survenue de crise d épilepsie: toute crise doit faire interrompre le traitement Administration avec prudence (du fait de son mécanisme d action) chez les patients présentant des troubles du rythme et de la conduction CV Contre indications Patients épileptiques ou ayant des antécédents d épilepsie Patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère Utilisation concomitante de médicaments inhibiteurs du transporteur de cations organiques

25 Fampridine - FAMPYRA Instauration et évaluation du traitement Prescription initiale limitée à2 semaines Une épreuve de marche chronométrée, par exemple le T25FW, est recommandée afin d évaluer l amélioration de la marche après deux semaines de traitement. En l absence d amélioration, il convient d interrompre le traitement par Fampyra. Le traitement par Fampyra doit être interrompu en l absence de bénéfice rapporté par les patients. Ré évaluation du traitement En cas de réduction de la capacité de marche, envisager une interruption du traitement afin de réévaluer les bénéfices de Fampyra. La réévaluation doit inclure l arrêt de Fampyra et la réalisation d une épreuve de marche. En l absence d un effet bénéfique persistant de Fampyra sur la marche des patients, le traitement devra être interrompu.

26 Ateliers au choix de 10h-12h 12h Atelier 1: Prise en charge sociale, organisation de flashs à domicile Mme Magro M Pitiot Mme Raymond Dr Gignoux Salle OSLOW, 1er étage Atelier 2: Troubles fonctionnels, aspects psychologique et médical Dr Thomas Mme Manson Mme Sanchez Dr Androdias Salle MEXICO, RDC Atelier 3: Prise en charge des troubles cognitifs : évaluation et programmes de rééducation Mme Mercier Dr Thomas Antérion Mme Feraud Mme Cressy Salle BRUXELLES, 1er étage Journée Rhônalpine - Professionnels S. VUKUSIC

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