AC 11 Groupe VHB 14/05/2008. Fabien Zoulim, Vincent Thibault

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1 AC 11 Groupe VHB 14/05/2008 Fabien Zoulim, Vincent Thibault

2 AC11 VHB 14/05/ Le point sur l'étude Multivir VHB. 2. Organisation du contrôle de qualité Proposition d'étude 2008.

3 MULTIVIR-VHB : observatoire moléculaire du VHB Objectifs de l étude Devant la prévalence importante de l'hépatite B chez les patients infectés par le VIH et le risque de sélection de VHB résistants par les traitements destinés à ces infections, la création d'un observatoire moléculaire du VHB permettra : d'évaluer la prévalence des souches résistantes du VHB dans la population VIH d'explorer le type de mutations rencontrées chez les patients coinfectés. Retombées attendues : Appréhender le phénomène de résistance du VHB dans la coinfection VIH Emettre d'éventuelles recommandations pour le choix thérapeutique chez ces patients, de caractériser les mutations associées aux résistances du VHB. Informations sur génotypes, variants HBs

4 MULTIVIR-VHB : observatoire moléculaire du VHB Type d'étude Etude nationale et transversale, pendant une période donnée VIH-VHB suivis soit 70/mois répondant aux critères Objectifs : 300 patients (?) 6 mois d'étude? Patients inclus Tout patient co-infecté par le VIH et le VHB et dont la charge virale VHB est au moins égale à 1000 UI/mL. Techniques virologiques Séquençage AC11 (libre choix du laboratoire) Séquences de référence (génotypage) Recueil de l'historique des traitements

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6 20 centres participants Lille Strasbourg Angers Nantes Tours Limoges Bordeaux Toulouse Bichat H. Mondor K. Bicêtre Lariboisiere Paul Brousse Pitié-Salpêtrière Saint-Antoine Tenon Clermont Fd Lyon Grenoble Nice Marseille

7 MULTIVIR-VHB : observatoire moléculaire du VHB Calendrier Automne 2006 : recensement Avant fin 2006 : organisation Début 2007 : démarrage de l'étude Collecte et séquençage de tout prélèvement > 1000 UI/mL Séquence domaines A-E (minimum) Décembre 2007 : identification de certains problèmes Début 2008 : Fin de collecte des CRF Collecte des séquences en Ac. Aminés de la RT 13 mai 2008, arrivée des "dernières?" séquences Au total 234 séquences et près de 200 fiches cliniques

8 ANG BIC Taille du fragment analysable (AA) Bx CF GRE KB LAR LIL MAR NAN NICE PB PSL SAT STRA TNN TOUL TRS

9 Détermination du génotype Séquences de référence C M38636 HPBCGADR C X14193 HBVADRM C X01587 HBVADR4 57 C M38454 HPBADR1C C V00867 HBVADR C X52939 HBVPREX 62 C M12906 HPBADRA C D12980 HPBCG C D00630 HPBADRC C L08805 HPBETNC C X75665 HHVBC C X75656 HHVCCHA 100 B D00331 HPBADW3 B M54923 HPBADWZ B D00329 HPBADW1 94 B D00330 HPBADW2 E X75664 HHVBE4 E X75657 HHVBBAS G AB G AB G AF AF1605 G AF D M32138 HPBHBVAA D X02496 XXHEPAV D X72702 HBVORFS D X59795 HBVAYWM D X65257 HBVAYWC D X65258 HBVAYWCI D X65259 HBVAYWE D X68292 HBVDNA A M57663 HPBADW A X51970 HVHEPB A S50225 S50225 A X70185 HBVXCPS A V00866 HBVADW 100 F X75663 HHVBF F X75658 HHVBFFO 0.01

10 Multivir VHB : analyse préliminaire Bonne participation de nombreux centres et près de 250 souches génotypées. Répartition des génotypes Importance du génotype A suivi par le "E" puis le "D". A noter une proportion non négligeable de génotype G Impact sur la prise en charge thérapeutique : protocoles? Impact des résistances Prévalence modérée de la résistance à la lamivudine. Résistance aux autres molécules quasi inexistante. Recommandations pour le choix des traitements de seconde ligne. Place des variants HBs Étude en cours mais prévalence du mutant sg145r très faible. Analyse des données cliniques en cours

11 Perspectives Évaluation multicentrique des nouveaux tests de quantification (fin-2008) : Roche vs. Abbott (Siemens???) Importance de la méthode d'extraction? (automate / volume) Influence des génotypes du VHB (sous-types ) Influence du type d'échantillon (sérum vs. plasma) Détection de faible réplication virale (hépatite B occulte?) Second panel de génotypage Appel à projets reposant sur la structure du groupe

12 CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE D'ANGERS Projet ANRS 2008 (I) Etude de la variabilité des régions précore et du promoteur basal du core du virus de l hépatite B (VHB) chez des patients atteints d une infection chronique par le VHB en France CHU Angers - Dr A. Ducancelle- Pr F.Lunel-Fabiani Intérêt clinique de la détermination des génotypes et des mutants précore dans la prise en charge diagnostique et thérapeutique de l infection virale B? Préciser la place des mutants précore/bcp dans l histoire naturelle de l hépatite B Rôle de l association des mutations PC+BCP ou de

13 CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE D'ANGERS OBJECTIFS DU PROJET Etude de la prévalence : des génotypes du VHB et des mutants pré-core (PC) et du promoteur basal du core (BCP) chez les patients atteints d une infection chronique par le VHB et suivis en France Impact des génotypes et/ou des mutants précore/bcp sur la sévérité des lésions hépatiques (fibrose hépatique)

14 CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE D'ANGERS METHODES Etude rétrospective à partir de sérums congelés provenant de patients atteints d une infection chronique par le VHB et non traités par les antiviraux Cohorte : Groupe AC11-VHB (effectif de 200 patients) Critères de sélection : AgHBs positif > 6 mois, charge virale VHB positive (> 3 logui/ml), disponibilité de biopsie hépatique ou marqueurs biologiques de fibrose (fibromètre), disponibilité de sérums séquentiels, absence de traitement antiviral pour le VHB (pour toute la période de l étude), absence de coinfection VHC et VHD, absence d alcool

15 CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE D'ANGERS RESUME DU PROJET Etude longitudinale rétrospective chez des patients non traités Groupe I II III IV AgHBe+ AgHBe- AgHBe- AgHBe- ALAT > 40UI/ml ALAT > 40UI/ml ALAT fluctuant ALAT normal Etude virologique initiale: - Génotypage des souches virales - Recherche systématique de la mutation G1896A - Evaluation du degré de la fibrose - Evolution des transaminases - Cinétique de la charge virale VHB Etude virologique séquentielle : - Etude la variabilité des régions pré-c et C avant et après la détection de la mutation G1896A