CHOLESTASE INTRA-HEPATIQUE DE L ADULTE. LOUSTAUD-RATTI V, DEBETTE-GRATIEN M Service d Hépato-gastroentérologie CHU Limoges

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1 CHOLESTASE INTRA-HEPATIQUE DE L ADULTE LOUSTAUD-RATTI V, DEBETTE-GRATIEN M Service d Hépato-gastroentérologie CHU Limoges

2 ANATOMIE

3 VALEURS SEUILS DE CHOLESTASE POUR ENCLENCHER LE BILAN ETIOLOGIQUE * European association for the study of the liver, J Hepatol 2009;51: 1-32

4 CLINIQUE US US N Pas de piste clinique évidente Dilatation des voies biliaires Ou lésion hépatique Ou piste clinique évidente AAM et FAN Absents Présents CBP IRM Dc formel ou fortement suggéré N Doute DC Sténoses et/ou dilat CSP/CSS PBH CPRE ou échoe? Lésions Absentes Ou minimes Lésions Biliaires Ou autres CBP/CSP/CSS Ou autres Surveillance/ répétition des examens * European association for the study of the liver, J Hepatol 2009;51: 1-32

5 CHOLESTASE CHRONIQUE SANS OBSTACLE SUR LES VOIES BILAIRES HISTOLOGIE HEPATIQUE ANOMALIES DES CANAUX BILIAIRES ABSENCE D ANOMALIES DES CANAUX BILIAIRES

6 CHOLESTASE CHRONIQUE SANS ANOMALIES DES CANAUX BILAIRES Maladies génétiques du transport canaliculaire Cholestase paranéoplasique Lymphomes et K rein AVEC ANOMALIES MORPHOLOGIQUES HEPATIQUES CAUSES HEPATOCYTAIRES SANS SOUFFRANCE HEPATOCYTAIRE ANOMALIES DES CANAUX BILIAIRES PRESENTES MAIS NON VUES

7 Maladies Génétiques Cholestatiques du Transport Canaliculaire

8 CHOLESTASE CHRONIQUE SANS ANOMALIES DES CANAUX BILAIRES Histo Dc Infiltration tumorale (sein, lymphome). Surcharge : amylose. AVEC ANOMALIES MORPHOLOGIQUES HEPATIQUES CAUSES HEPATOCYTAIRES SANS SOUFFRANCE HEPATOCYTAIRE ANOMALIES DES CANAUX BILIAIRES PRESENTES MAIS NON VUES

9 CHOLESTASE AMYLOSE CHRONIQUE SANS ANOMALIES DES CANAUX BILAIRES Histo Dc Infiltration tumorale (sein, lymphome). Surcharge : amylose. AVEC ANOMALIES MORPHOLOGIQUES HEPATIQUES CAUSES HEPATOCYTAIRES SANS SOUFFRANCE HEPATOCYTAIRE ANOMALIES DES CANAUX BILIAIRES PRESENTES MAIS NON VUES

10 GRANULOMES : Sarcoïdose, infections, médicaments, vascularites, affections malignes, maladies CHOLESTASE intestinales CHRONIQUE SANS ANOMALIES DES CANAUX BILAIRES AVEC ANOMALIES MORPHOLOGIQUES Histo:oriente HEPATIQUES Granulomes Péliose Veines centro-lob Sinusoides HNRD ANOMALIES DES CANAUX BILIAIRES PRESENTES MAIS NON VUES CAUSES HEPATOCYTAIRES SANS SOUFFRANCE HEPATOCYTAIRE

11 Péliose, dilatation sinusoidale CHOLESTASE OP, Androgènes, azathioprine, CHRONIQUE malignité, collagénoses, VIH, élévation SANS ANOMALIES DES CANAUX BILAIRES des pr des VSH AVEC ANOMALIES MORPHOLOGIQUES Histo:oriente HEPATIQUES Granulomes Péliose Veines centro-lob Sinusoides HNRD ANOMALIES DES CANAUX BILIAIRES PRESENTES MAIS NON VUES CAUSES HEPATOCYTAIRES SANS SOUFFRANCE HEPATOCYTAIRE

12 Veines centro-lobulaires Causes d élévation de la pression des VSH CHOLESTASE Ex : foie cardiaque CHRONIQUE SANS ANOMALIES DES CANAUX BILAIRES AVEC ANOMALIES MORPHOLOGIQUES Histo:oriente HEPATIQUES Granulomes Péliose Veines centro-lob Sinusoides HNRD ANOMALIES DES CANAUX BILIAIRES PRESENTES MAIS NON VUES CAUSES HEPATOCYTAIRES SANS SOUFFRANCE HEPATOCYTAIRE

13 HNRD: Maladies systémiques, Maladies hématologiques CHOLESTASE Médicaments (AZA, 6thiog, CHRONIQUE chimiottt, HAART), Budd Chiari chronique SANS ANOMALIES DES CANAUX BILAIRES AVEC ANOMALIES MORPHOLOGIQUES Histo:oriente HEPATIQUES Granulomes Péliose Veines centro-lob Sinusoides HNRD ANOMALIES DES CANAUX BILIAIRES PRESENTES MAIS NON VUES CAUSES HEPATOCYTAIRES SANS SOUFFRANCE HEPATOCYTAIRE

14 CHOLESTASE CHRONIQUE SANS OBSTACLE PATENT SUR LES VOIES BILAIRES M Système Sarcoïdose Muco GVH Hodgkin ANOMALIES DES CANAUX BILIAIRES Primitives HISTOLOGIE HEPATIQUE CBP CSP Ductopénie idiopathique Secondaires CS Secondaire Médicaments ABSENCE D ANOMALIES DES CANAUX BILIAIRES Rejet de greffe Nutrition P Génétiques : MDR3,

15

16 Acide ursodésoxycholique : le traitement clef de la cholestase intra-hépatique Roma MG, Clinical Science (2011) 121,

17 1) Quand éviter la PBH? CBP EN DIX QUESTIONS 2) Quels examens immunologiques?

18 3) L Ac anti-gp210 est-il pronostique? L anticorps anti-gp 210 est un marqueur d evolution péjorative de la cirrhose biliaire primitive (CBP)

19 4) Les examens non invasifs non remboursés sont-ils valides pour le Dc et le suivi de la fibrose? Fibrotest R, Fibroscan R vs biopsie Fibrotest et Fibroscan fournissent une bonne évaluation, concordante, de la fibrose sévère et se suppléent en cas d inapplicabilité d un des tests Munteanu M, Paris, AASLD 2013, Abs. 1207, actualisé

20 5) Quels sont les critères de l overlap syndrome? OVERLAP 15%

21 1- Pares A, J Hepatol 2000;32: Corpechot C,. Hepatology 2000;32: Gong Y, Am J Gastroenterol 2007;102: Lindor KD, Lancet 2000;355: Corpechot C, Gastroenterology2005;128: Pares A, Gastroenterology 2006;130: ) Quelle place et quel rôle de l Ac urso dans la CBP? Efficacité clinique : Essais - contre placebo : Palc, GgT, Bili, chol, IgM, Amélioration histologique à un stade précoce (1,2) Prurit, asthénie? Bénéfice survie sans transplantation (formes modérées et sévères) (4,5,6) Etudes cas contrôle avec suivi long terme (10-20 ans) Stades précoces : survie comparable aux témoins F bon Pc Reco Traitement Tous les patients avec BH perturbé mg/kg au lg cours Stades précoces Réponse biochimique Réponse À 1 an AUDC Corpechot C et al. J Hepatol 2011; 55:

22 7) Comment traiter le prurit?

23 Corpechot, Clin Res Hepatol Gastroenterol Jun; 8) Que rechercher si réponse partielle à l AUDC?

24 9) Que proposer si réponse partielle à l AUDC? Thérapeutiques associées Tests hépatiques et histologie Efficacité bio : RC 69% Corpechot, Clin Res Hepatol Gastroenterol Jun Karlsen TH et al. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: ;

25 L ACIDE OBETICHOLIQUE EST EFFICACE DANS LES CBP AVEC REPONSE INSUFFISANTE A L AUDC 69% (68 of 99) of OCA-treated patients showed at least a 20% reduction in ALP Hirschfield GM, Gastroenterology Apr;148(4):751-61

26 9) Le risque de cancer est-il augmenté au cours de la CBP? La non réponse à l acide urso est le FDR principal de CHC en analyse multivariée Trivedi PJ et PBC Study Group. Gut Jan 7

27 CONCLUSIONS CBP

28 CSP EN DIX QUESTIONS 1) Faut-il demander une technique particulière de cholangio IRM en cas de suspicion de CSP?

29 2) Quelle place pour la PBH? Dc de CSP = cholestase biologique +anomalies typiques de la cholangio-irm +absence de cause de CSS Suspicion de CSP des petits canaux biliaires (cholangiographie normale) ou Overlap syndrome (élévation importante des transaminases et/ou des IgG)1,2. 1.EASL Clinical Practice Guidelines: J Hepatol 2009;51: Chapman R, Hepatology 2010;51:

30 3) Quelle place pour le Fibroscan R? Excellente performance dc pour les dc de fibrose sévère et cirrhose Cutoff values for fibrosis stages F1, 7.4 kpa F2, 8.6 kpa F3, 9.6 kpa, F4,14.4 kpa, Score initial et évolution corrélés à la survie Corpechot, Gastroenterology 2014;146:

31 4) Comment éliminer une CSS? -Présence d une MICI connue (la coloscopie sera systématique ds tous les cas) -Ecarter : CHOLANGITE IGG4 / DOSAGE SYSTEMATIQUE +++ Lithiase de la voie biliaire principale Atcds chirurgie biliaire VIH Ischémie ++ post transplantation Biliopathie d HTP M systémiques : histiocytose, sarcoidose, mastocytose, syndrome hyperéosinophilique, vascularites. Interrogatoire ++, examen clinique, Sérologie VIH, IgG4 sériques. CSP des petits canaux sans MICI : ABCB4 recommandé

32 5) L AUDC doit-il être prescrit? 1- Chazouilleres O. J Hepatol 1990;11: O Brien CB,. Hepatology 1991;14: Beuers U,. Hepatology 1992;16: Stiehl A. Scand J Gastroenterol Suppl 1994;204: Ne pas dépasser : 20 mg/kg Stade 1-2 : 20 mg/kg Stade 3-4 :13-15 mg/kg Pas de reco pour utilisation généralisée Efficacité clinique : Essais mg/kg : Amélioration bio, pas des Sp ni de l histologie (1-4) Essais mg/kg : Amélioration de la fibrose et de la cholangiographie (5) (I/B1) Essai scandinave (219p), tendance pour la survie à 5 ans (6) (III/C2) Essais mg/kg : Risque élevé d événements comme HTP et Transplantation * (7) 5-Mitchell SA, Gastroenterology 2001;121: Olsson R, Gastroenterology 2005;129: Lindor KD, Hepatology 2009;50:

33 6) L AUDC prévient-il le K colique? Efficacité clinique : Prévention du cancer colique si MICI (II-2/C2) 3 Etudes concordantes : risque plus faible de dysplasie et néoplasie colique 1 étude : plus faible mortalité (8-10) Reco Utilisation si haut risque K colique Prévention du cholangiocarcinome Discordance 1 étude de cohorte allemande (150p) : diminue le RR de moitié (11) 2 études scandinaves (219 et 255p) et une étude US (150p) négatives (6-12) 8-Tung BY. Ann Intern Med 2001;134: Wolf JM, Aliment Pharmacol Ther 2005;22: Pardi DS, Gastroenterology 2003;124: Rudolph G. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;19: Brandsaeter B, J Hepatol 2004;40:

34 7) Faut-il une surveillance radiologique systématique en l absence de symptômes? -Dépistage du cancer de la vésicule biliaire par US annuels -IRM annuelle préconisée par les experts mais pas d EBM Said K, J Hepatol 2008;48:

35 Charatcharoenwitthaya P, Hepatology 2008;48: Sinakos E, Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:434-9 e1. Ramage JK, Gastroenterology1995;108: ) Faut-il doser ACE et CA19-9? -Pas de validation du dosage systématique -Si point d appel clinique ou radio, CA19-9 >129 UI/ml a une VPP entre 66 et 100% -La combinaison CA19-9 et ACE améliorerait la VPP -Dosage annuel : reco d expert

36 9) Quel dépistage du cancer colique si MICI et CSP? Dès le diagnostic de la CSP et tous les 1 à 2 ans EASL Clinical Practice Guidelines:

37 Cholestases génétiques EXPRESSION PHENOTYPIQUE DES MUTATIONS DE ABCB4

38 Cholestases génétiques CIFP III Formes de l adulte Mutation ABCB4/MDR3 (PL) Augmentation GGT Prolifération des canaux biliaires +++ Evolution fibrose Association lithiase intra-hépatique L AUDC Améliore les tests hépatiques Transplantation Reco III/C2 RESULTATS (172) Reco III/B1

39 Une cholestase chronique est (cocher les propositions exactes) : a) Toujours en rapport avec une maladie des voies biliaires. b) Constamment caractérisée par une augmentation de l activité sérique des phosphatases alcalines. c) Non constamment caractérisée par une augmentation de l activité sérique de la GGT. d) Le plus souvent révélée par un prurit.

40 Une cholestase chronique est (cocher la ou les propositions exactes) : a) Toujours en rapport avec une maladie des voies biliaires. b) Constamment caractérisée par une augmentation de l activité sérique des phosphatases alcalines. c) Non constamment caractérisée par une augmentation de l activité sérique de la GGT. d) Le plus souvent révélée par un prurit.

41 Les anticorps anti-mitochondries sont (cocher les propositions exactes) : a) Totalement spécifiques de la cirrhose biliaire primitive (CBP). b) Présents dans 50 % des CBP. c) Peuvent être recherchés par des techniques de sensibilité différente. d) N ont pas de valeur pronostique au cours de la CBP.

42 Les anticorps anti-mitochondries sont (cocher les propositions exactes) : a) Totalement spécifiques de la cirrhose biliaire primitive (CBP). b) Présents dans 50 % des CBP. c) Peuvent être recherchés par des techniques de sensibilité différente. d) N ont pas de valeur pronostique au cours de la CBP.

43 Lorsqu une ponction biopsie hépatique est faite au cours de l exploration d une cholestase chronique (cocher les propositions exactes) a) Une cholangite destructrice granulomateuse permet d affirmer le diagnostic de sarcoïdose. b) Une cholangite fibreuse et oblitérante est observée dans moins de 50 % des cholangites sclérosantes. c) L absence de canal biliaire dans un espace porte permet de porter le diagnostic de ductopénie. d) La présence de corps de Mallory doit faire fortement suspecter une consommation méconnue d alcool.

44 Lorsqu une ponction biopsie hépatique est faite au cours de l exploration d une cholestase chronique (cocher les propositions exactes) a) Une cholangite destructrice granulomateuse permet d affirmer le diagnostic de sarcoïdose. b) Une cholangite fibreuse et oblitérante est observée dans moins de 50 % des cholangites sclérosantes. c) L absence de canal biliaire dans un espace porte permet de porter le diagnostic de ductopénie. d) La présence de corps de Mallory doit faire fortement suspecter une consommation méconnue d alcool.

45 Lorsqu une opacification des voies biliaires est indiquée (cocher les propositions exactes) : a) Le cathétérisme rétrograde des voies biliaires est l examen de référence. b) La bili-irm est l examen de première intention. c) Des anomalies des voies biliaires sont toujours mises en évidence par l un de ces deux examens en cas de cholangite sclérosante.

46 Lorsqu une opacification des voies biliaires est indiquée (cocher les propositions exactes) : a) Le cathétérisme rétrograde des voies biliaires est l examen de référence. b) La bili-irm est l examen de première intention. c) Des anomalies des voies biliaires sont toujours mises en évidence par l un de ces deux examens en cas de cholangite sclérosante.

47 La mise en évidence par la ponction-biopsie hépatique d une hépatite d interface d activité modérée à sévère au cours de la CBP est (cocher les propositions exactes) : a) Exceptionnelle (< 5 %) b) Doit faire rechercher d autres éléments en faveur d une hépatite autoimmune associée à la CBP (overlap syndrome). c) Est un facteur prédictif de progression de la fibrose sous traitement par acide ursodésoxycholique.

48 La mise en évidence par la ponction-biopsie hépatique d une hépatite d interface d activité modérée à sévère au cours de la CBP est (cocher les propositions exactes) : a) Exceptionnelle (< 5 %) b) Doit faire rechercher d autres éléments en faveur d une hépatite autoimmune associée à la CBP (overlap syndrome). c) Est un facteur prédictif de progression de la fibrose sous traitement par acide ursodésoxycholique.

49 L acide ursodésoxycholique (AUDC) (cocher les propositions exactes) : a) A une efficacité démontrée à la posologie de mg/kg/j en termes de survie sans transplantation au cours de la CBP. b) A une efficacité démontrée à la posologie de mg/kg/j en termes de survie sans transplantation au cours de la CSP. c) Est prescrit d emblée à cette posologie quelle que soit la sévérité de l hépatopathie.

50 L acide ursodésoxycholique (AUDC) (cocher les propositions exactes) : a) A une efficacité démontrée à la posologie de mg/kg/j en termes de survie sans transplantation au cours de la CBP. b) A une efficacité démontrée à la posologie de mg/kg/j en termes de survie sans transplantation au cours de la CSP. c) Est prescrit d emblée à cette posologie quelle que soit la sévérité de l hépatopathie.

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