La a procréation. Introduction : 1 Du sexe génétique au sexe phénotypique. 1.1 Étape 1 : stade phénotypique indifférencié.

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1 (6 semaines) Introduction : La a procréation TP 1: Les phénotypes sexuels chez un mammifère placentaire : la Souris. La reproduction sexuée (méiose, fécondation) apparaît dès les eucaryotes unicellulaires. Chez les mammifères placentaires, elle se caractérise par l'acquisition de la viviparité. Quels sont les étapes qui aboutissent à la réalisation du phénotype sexuel? 1 Du sexe génétique au sexe phénotypique. TP 2: La mise en place des phénotypes sexuels. Chez les mammifères les structures et la fonctionnalité des appareils sexuels mâle et femelle sont acquises en quatre étapes au cours du développement : 1.1 Étape 1 : stade phénotypique indifférencié. Au début du développement, le phénotype sexuel est indifférencié (Document 1), c'està-dire qu'il est identique chez l'embryon mâle et femelle. En effet, les voies génitales mâles (canaux de Wolff) et femelles (canaux de Müller) coexistent et les organes génitaux externes sont identiques (Page 271). Pendant cette étape se met en place un appareil génital indifférencié dont la structure est commune aux deux sexes (génétiquement XX et XY). 1.2 Étape 2 : du sexe génétique au sexe gonadique. Le chromosome Y (Document 2) possède une région qui porte des gènes qu'on ne retrouve pas sur le chromosome X, notamment le gène SRY (sex determining region of Y chromosom) responsable de la différentiation de la gonade en testicule. Ce gène dirige la synthèse de la protéine TDF (Testicule Determining Factor), qui déclenche l'expression de nombreux gènes conduisant à la formation du testicule. Le gène SRY est donc un gène homéotique ou gène architecte (gène qui contrôle le développement embryonnaire). Sur le chromosome Y, au cours du développement précoce, le gène SRY est activé et donne naissance à la protéine TDF, signal de développement des gonades en testicules. Il y a acquisition du sexe gonadique mâle. Sur le chromosome X, il n y a pas de gène SRY. En absence de la protéine TDF, les gonades deviennent des ovaires. Il y a acquisition du sexe gonadique femelle. 1.3 Étape 3 : du sexe gonadique au sexe phénotypique différencié Différenciation de l'appareil génital masculin. Le testicule (Document 3) est constitué de cordons séminifères pleins formés par des cellules germinales (spermatogonies) et par des cellules somatiques (cellules de Sertoli). Entre les cordons séminifères, il y a un tissu de remplissage constitué de capillaires sanguins et de cellules interstitielles (dont les cellules de Leydig). 1

2 Rappel: une hormone est une substance produite par des cellules, transportée dans le sang et qui a une action biologique sur d autres cellules, appelées cellules cibles. Le testicule sécrète deux hormones (Document 4) : la testostérone, sécrétée par les cellules de Leydig entre la 8 ième et la 16 ième semaine du développement embryonnaire, entraîne le développement des voies génitales mâles (canaux de Wolff) et des glandes annexes (vésicules séminales et prostate), ainsi que la masculinisation des organes génitaux externes (Document 5). l'hormone antimüllerienne (AMH), sécrétée par les cellules de Sertoli, provoque la dégénérescence des canaux de Müller. Document 5 : différenciation de l'appareil génital masculin de la 8 ième semaine à la naissance Différenciation de l'appareil génital féminin. L'ovaire embryonnaire ne sécrète aucune hormone et n'a donc aucune action sur la mise en place du phénotype. En effet, la castration d'un embryon de mammifère au stade indifférencié, quel que soit le sexe chromosomique (XX ou XY), conduit toujours à la réalisation de voies génitales de type femelle (Document 6), ainsi : en absence de testostérone, les voies génitales mâles disparaissent et les organes génitaux externes se féminisent, en absence d'amh, les voies génitales femelles se différencient en oviducte, utérus et vagin. Document 6 : différenciation de l'appareil génital féminin de la 10 ième semaine à la naissance Conclusion. L'événement fondamental de la réalisation du phénotype sexuel est la différenciation des gonades indifférenciées en testicules qui entraînent par la suite, la masculinisation de l'organisme. En l'absence de testicules, le phénotype sexuel évolue vers le type femelle, que les ovaires soient présents ou non. La mise en place du sexe phénotypique mâle se fait sous l action d'hormones testiculaires (testostérone et hormone antimüllerienne). Celle du sexe phénotypique femelle s effectue en absence de ces hormones. 2

3 1.4 Étape 4 : la puberté Chez l'homme. A la puberté, les testicules cessent de sécréter l'amh et recommencent à sécréter de la testostérone (Document 7). Cette dernière entraîne le développement pubertaire des voies génitales et du pénis, et rend fonctionnelles les vésicules séminales et la prostate. Ainsi, les deux fonctions du testicule, production de spermatozoïdes et sécrétion de testostérone, rendent l'organisme capable de produire du sperme. La testostérone entraîne aussi l'apparition des caractères sexuels secondaires mâles, et donc la réalisation complète du phénotype sexuel masculin Chez la femme. Les ovaires qui produisent de l'œstradiol à partir de 8 à 10 ans (Document 8). Ils acquièrent ainsi une double capacité : sécréter des hormones et émettre des ovules. Les hormones ovariennes, notamment les oestrogènes (Document 8), rendent matures les voies génitales (utérus, vagin et organes génitaux externes). Ces hormones, absentes durant la vie foetale, n'interviennent donc qu'à la puberté, et assurent la réalisation complète du phénotype sexuel féminin (caractères sexuels secondaires féminins) Conclusion. L acquisition de la fonctionnalité des appareils sexuels mâle et femelle et des caractères sexuels secondaires se fait sous le contrôle des hormones sexuelles (testostérone chez le mâle, oestrogènes chez la femelle). Comment est contrôlé la concentration de ces hormones afin de permettre la réalisation de la fonction de reproduction? 2 Régulation physiologique de l axe gonadotrope : intervention de trois niveaux de contrôle. 2.1 Chez l homme. TP 3: La régulation physiologique de la fonction reproductrice chez l'homme L'activité testiculaire. Chez l'adulte, la concentration en testostérone varie dans une fourchette relativement précise qui doit être respectée sous peine de troubles du fonctionnement de l'appareil génital, en effet : la testostérone produite par les testicules est nécessaire au développement normal des caractères sexuels primaires ainsi qu'à leur fonctionnement, la testostérone produite par les cellules de Leydig, stimule la spermatogenèse, la testostérone agit sur les centres nerveux et est indispensable à la réalisation des différents éléments du comportement reproducteur (rapprochement, accouplement, éjaculation). Les testicules produisent des spermatozoïdes et de la testostérone (fonction endocrine) de manière continue de la puberté jusqu à la fin de la vie. L homéostat de la testostéronémie est indispensable à la fonctionnalité de l appareil sexuel mâle. Remarque : l'homéostat est l'ensemble des organes et des mécanismes qui interviennent dans la régulation d une constante biologique. C est un système qui réalise l homéostasie c'est à dire le maintien d une constante biologique. Quels sont les mécanismes qui interviennent dans le maintien de la testostéronémie? 3

4 2.1.2 Le contrôle par l hypothalamus. L'activité du testicule est sous le contrôle du complexe hypothalamo-hypophysaire. L'hypothalamus sécrète de façon pulsatile une neurohormone, la GnRH (Gonadotrophin Releasing Hormone) qui est conduite par voie sanguine (système porte hypothalamo-hypophysaire) jusqu'à l'hypophyse antérieure qu'elle stimule. Remarque : la quantité de GnRH sécrétée dans le sang est extrêmement faible, mais grâce au système porte hypophysaire, elle est suffisante car la GnRH est très peu diluée entre l hypothalamus et l hypophyse. L'hypophyse antérieure est une glande endocrine (sécrétant des hormones) située à la base du cerveau, elle sécrète de façon pulsatile deux hormones appelées gonadostimulines : la FSH (=Follicle Stimulating Hormone), la LH (=Luteinising Hormone). La LH stimule la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig (la testostérone stimule la spermatogenèse). La FSH stimule les cellules de Sertoli, c est à dire qu elle stimule la spermatogenèse. Fonctionnement du système de régulation de la testostérone. Le maintien de la testostéronémie à une valeur à peu près stable montre que la dégradation de testostérone est compensée par sa sécrétion. Le système de régulation permet le maintien de la concentration plasmatique de testostérone, qui est le paramètre réglé. Le système réglant comprend des capteurs (les cellules du complexe hypothalamo-hypophysaire), des messagers émis par les capteurs et des effecteurs (les cellules de Leydig). Les capteurs hypothalamo-hypophysaires détectent à chaque instant les variations de la concentration de testostérone par rapport à sa valeur de référence et libèrent des messagers hormonaux, notamment la LH, qui permettront de ramener la concentration de testostérone à sa valeur de référence. Conclusion. La sécrétion de testostérone ainsi que la production de spermatozoïdes sont déterminées par la sécrétion continue des gonadostimulines hypophysaires FSH et LH induite par la sécrétion pulsatile de GnRH, neurohormone hypothalamique. La GnRH est sécrétée sous l influence de stimuli d origine interne ou externe. La testostéronémie est détectée en permanence par le complexe hypothalamo-hypophysaire. La testostérone exerce sur ce complexe une rétroaction négative : ainsi, la testostéronémie est constante. Remarque : la testostéronémie peut être modifiée comme lors de la puberté chez l homme (augmentation de la testostéronémie), ou encore chez les cervidés pour lesquels il y a une augmentation de la testostéronémie en autonome permettant ainsi la reproduction pour naissance des petits au printemps. 4

5 2.2 Chez la femme. TP 4: Évolution cyclique de l'ovaire et de l'utérus chez la femme Le cycle ovarien. Le cycle ovarien est divisé en deux phases, la phase préovulatoire (folliculaire) et la phase postovulatoire (lutéale), séparées par l'ovulation. La phase folliculaire : Au début d'un cycle, une dizaine de follicules commencent une croissance rapide. Les cellules de la granulosa entourent la cavité folliculaire dans laquelle l'ovocyte I (bloqué en première division de méiose) fait saillie. La granulosa est entourée d'un tissu très vascularisé, qui constitue la thèque. Dès le 5 ième -6 ième jour du cycle, un seul follicule poursuit sa croissance et arrive à maturité (il mesure 25 mm à maturité). Peu avant l'ovulation, l'ovocyte I reprend sa méiose et se devient un ovocyte II bloqué en métaphase de deuxième division de méiose. La phase lutéale : À l'ovulation, il y a rupture du follicule et expulsion de l'ovocyte entouré de quelques cellules folliculaires. Les cellules de la granulosa envahissent la cavité, grossissent et se chargent d'une substance jaunâtre. Des capillaires sanguins s'y développent. Le follicule devient alors le corps jaune. Le corps jaune commence à dégénérer 8 à 10 jours après l'ovulation. Les règles sont associées à la dégénérescence complète du corps jaune. Enfin, de nouveaux follicules sont recrutés et un nouveau cycle commence. Remarque : si l'ovocyte est fécondé, le corps jaune persiste et les cycles ovariens sont interrompus Le cycle des hormones ovariennes. Les hormones ovariennes sont les œstrogènes (essentiellement l'œstradiol) et la progestérone. Durant la phase folliculaire, seul l'œstradiol est présent. Environ 48 heures avant l'ovulation, sa concentration est maximale : c'est le pic d'œstradiol. Elle chute ensuite pour retrouver pendant la phase lutéale, des valeurs comparables à celle du début du cycle. La progestérone commence à être sécrétée faiblement 48 heures avant l'ovulation pour atteindre un maximum au milieu de la phase lutéale 5 à 8 jours après l'ovulation. Il y a corrélation entre le cycle ovarien et le cycle des hormones ovariennes : l'accroissement des follicules qui sécrètent l'oestradiol, s'accompagne donc d'une augmentation de la concentration de cette hormone, à partir du milieu de la phase folliculaire, le follicule dominant assure la quasi totalité de la production d'œstradiol. L'arrivée à maturité du follicule se traduit par un pic d'œstradiol (48 heures avant l'ovulation), après l'ovulation, le corps jaune produit de la progestérone et de l'œstradiol, la dégénérescence du corps jaune entraîne l'arrêt total de la sécrétion de progestérone et une très forte diminution de celle d'œstradiol. L'évolution cyclique des follicules ovariens entraîne la sécrétion également cyclique des oestrogènes et de la progestérone. 5

6 2.2.3 Les conséquences du cycle des hormones ovariennes. L'activité cyclique de l'appareil génital féminin se traduit de façon visible par les règles (cycle menstruel) : le 1 er jour des règles marque le début du cycle suivant. Le cycle des hormones ovariennes a pour conséquence un cycle de leurs organes cibles (col utérin et utérus), mais également un cycle du comportement chez les espèces qui présentent des périodes de chaleur. Pendant la phase folliculaire : La sécrétion croissante d'œstradiol assure la régénération de la muqueuse utérine détruite au moment des règles, notamment son épaississement et la formation des glandes utérines. Le pic d'œstradiol : conduit à la production de mucus cervical par le col de l'utérus ; ce mucus est perméable aux spermatozoïdes, alors qu'il est imperméable le reste du cycle (page 320), augmente les contractions du muscle utérin, ce qui facilite l'ascension des spermatozoïdes vers les trompes, lieu de la fécondation. L'œstradiol favorise donc la fécondation au moment de l'ovulation. Pendant la phase lutéale : La progestérone rend le mucus cervical imperméable aux spermatozoïdes et aux microbes. En coopération avec l'œstradiol, elle stimule la sécrétion du lait utérin par les glandes utérines devenues fonctionnelles et inhibe les contractions de l'utérus. Les sécrétions hormonales ovariennes durant la phase lutéale provoquent les transformations des voies génitales permettant la nidation et la réussite de la gestation. En absence de fécondation, le corps jaune cesse de sécréter ses hormones 14 jours après l'ovulation, ce qui entraîne l'élimination partielle de la muqueuse utérine et des capillaires sanguins qui l'irriguent : ce processus est à l'origine des règles. Hormones ovariennes et comportement : Les femelles de Mammifères autres que les Primates Catarhiniens n'ont pas de règles. La manifestation la plus visible, chez elles, du cycle sexuel est le comportement d'œstrus (chaleurs), contemporain de l'ovulation. C'est la seule période où la femelle est attractive pour le mâle, et où elle accepte l'accouplement. Pour ces Mammifères, on parle de cycle œstrien, et pour les Primates Catarhiniens de cycle menstruel. L'œstradiol, en agissant sur les caractères sexuels secondaires (odeurs dégagées, coloration) et sur le système nerveux, est indispensable à la réalisation du comportement d'œstrus. Chez les hominidés, les rapports sexuels ne sont plus limités à la période ovulatoire. Les organes cibles des hormones ovariennes, l'utérus en particulier, évoluent donc aussi de façon cyclique. Les modifications structurales et fonctionnelles de l'utérus permettant l'implantation de l'embryon Le contrôle par l hypothalamus. TP 5: Le contrôle de l'activité ovarienne. L'activité cyclique des ovaires est sous le contrôle du complexe hypothalamohypophysaire. La GnRH sécrétée de façon pulsatile par l'hypothalamus stimule la libération de FSH et de LH par l'hypophyse. La FSH permet la croissance des follicules et leur sécrétion d'œstradiol. Le pic de LH le 13 ième jour, déclenche l'ovulation. Le follicule mûr (follicule de De Graaf) devient un corps jaune fonctionnel qui sécrète de la progestérone et de l'œstradiol. Fonctionnement du système de régulation des hormones ovariennes. La concentration plasmatique d'œstradiol et de progestérone est le paramètre réglé, les ovaires sont les effecteurs du système réglant et les cellules du complexe hypothalamo-hypophysaire sont les capteurs. 6

7 L'alternance de rétroactions positives et de rétroactions négatives est responsable des cycles ovariens. L'augmentation de la concentration en FSH permet à plusieurs follicules d'entrer en croissance et de sécréter de l'œstradiol. Cette augmentation de la concentration d'œstradiol entraîne une baisse de la concentration de FSH (rétroaction négative). Ainsi, un seul follicule dominant poursuit sa croissance. Le follicule dominant mûr sécrète une grande quantité d'œstradiol (pic), qui déclenche le pic de LH responsable de l'ovulation (rétroaction positive). Sous l'action de la LH, le corps jaune sécrète de la progestérone et un peu d'œstradiol, qui exercent ensemble une rétroaction négative sur le complexe hypothalamohypophysaire. Cela maintient la concentration de FSH sous le seuil qui empêche la croissance de nouveau follicules. Puis, le corps jaune dégénère, ce qui lève l'inhibition exercée par l'œstradiol et par la progestérone sur le complexe hypothalamo-hypophysaire. Ce qui entraîne une augmentation des concentrations de LH et de FSH permettant ainsi le début d'un nouveau cycle. Ces cycles sont sous le contrôle de la sécrétion des gonado-stimulines hypophysaires FSH et LH ellemême permise par la sécrétion pulsatile de GnRH, neurohormone hypothalamique qui comme chez l homme est sécrétée sous l influence de stimuli d origine interne ou externe. L'événement majeur du cycle est la libération brutale de LH, qui provoque l'ovulation. Le caractère cyclique de la sécrétion des gonadostimulines est lié à des rétroactions négatives et positives entre ovaire et complexe hypothalamo-hypophysaire Conclusion. Le complexe hypothalamo-hypophysaire détermine et règle de façon cyclique, de la puberté à la ménopause, la sécrétion des hormones ovariennes, ce qui a pour conséquence le fonctionnement cyclique des organes cibles de ces hormones. Cette coordination aboutit à réunir les conditions optimales d'une fécondation et d'une nidation. 7

8 3 Rencontre des gamètes et début de grossesse. 3.1 Aspect comportemental. Voir paragraphe Chez les mammifères non hominidés, l acceptation du mâle par la femelle est déterminée par la sécrétion d oestrogènes (oestrus). Il existe donc une relation directe entre le comportement sexuel et la sécrétion hormonale. Chez le mâle, le comportement de rut est dépendant de la sécrétion de testostérone et des stimuli émis par la femelle. L'Homme est capable de maîtriser sa procréation (il dissocie partiellement son comportement sexuel de son activité hormonale). TP6 : Grossesse et régulation des naissances. 3.2 Fécondation et début de grossesse. La fécondation, qui a lieu dans la partie supérieure des trompes, n'est possible que moins de 24 heures après l'ovulation. Pendant cette période, la glaire cervicale peut être franchie par les spermatozoïdes. Remarque : en raison de la durée de vie de 72 heures des spermatozoïdes, cela porte à 4 jours la période de fécondité (période pendant laquelle tout rapport sexuel peut être fécondant). Si la fécondation a lieu, l'embryon s'implante dans la muqueuse utérine après 6 à 7 jours : c'est la nidation (Document 11). L'ébauche du placenta de l'embryon (chorion) sécrète une hormone, l'hcg (human chorionic gonadotrophin). cette hormone stimule le corps jaune qui continue donc de sécréter de la progestérone (Document 12). La progestérone empêche la destruction de la muqueuse utérine et les contractions du muscle utérin, ce qui permet la poursuite de la gestation. Au-delà de trois mois, le placenta cesse de produire l'hcg et produit directement la progestérone. La rencontre des gamètes est conditionnée au moins en partie par la qualité de la glaire cervicale. La fécondation a lieu dans le tiers supérieur des trompes et n'est possible que pendant une brève période après l'ovulation. Après la fécondation et la nidation, la sécrétion de l'hormone HCG par le tout jeune embryon permet la poursuite de l'activité du corps jaune et, par conséquent, la sécrétion de progestérone indispensable au maintien de la muqueuse utérine au début de la grossesse. 3.3 Maîtrise de la procréation Régulation des naissances. La contraception hormonale. Document 11 : fécondation et nidation. Document 12 : le maintien de la grossesse. Les «pilules contraceptives» empêchent la rencontre des gamètes de deux manières : les hormones ovariennes de synthèse bloquent le développement folliculaire, donc l'ovulation par rétroaction négative sur le complexe hypothalamo-hypophysaire, ces hormones rendent aussi la glaire cervicale imperméable en permanence aux spermatozoïdes. 8

9 La contragestion hormonale. Elle comprend deux méthodes qui empêchent la gestation : la «pilule du lendemain» contient des doses massives d'hormones. Elle empêche l'ovulation si elle n'a pas encore eu lieu, et surtout elle rend impossible la nidation en provoquant l'élimination d'une partie de la muqueuse utérine, le RU 486 est un antagoniste de la progestérone qui se fixe sur les mêmes récepteurs que celle-ci sans induire de réponse biologique. La progestérone ne peut plus alors se fixer sur les récepteurs utérins occupés par le RU 486, cela entraîne donc des règles anticipées, empêchant ainsi la nidation de l'embryon (elle peut être utilisée jusqu'à la 5 ième semaine de grossesse). La contraception hormonale féminine s'appuie sur l'ensemble des connaissances acquises sur la régulation hormonale de la physiologie sexuelle. La contraception hormonale masculine est encore à l'état de recherche. Remarque : Le couple peut utiliser d'autres moyens contraceptifs pour empêcher la rencontre des gamètes (préservatifs masculin et féminin, stérilet...). Exercice 1 page Aide médicalisée à la procréation. Le suivi de la grossesse : Questions 1 à 3 page 343 La première échographie est réalisée à 12 semaines d'aménorrhée. Elle permet de mettre en évidence un marqueur de la trisomie 21, la clarté nucale, dont une trop grande épaisseur (supérieure à 3 mm) traduit un risque élevé de trisomie 21. Le dosage des protéines fœtales HCG et AFP dans le sang maternel, réalisé entre 15 et 18 semaines d'aménorrhée, permet de dépister certaines anomalies graves, dont la trisomie 21. Remarque : la concentration en HCG est deux fois plus élevée quand le foetus est porteur d'une trisomie 21, la concentration en AFP (alpha fœtoprotéine produite au niveau de la vésicule vitelline et du foie) est plus faible (2/3 de la concentration normale) quand le fœtus est porteur d'une trisomie 21. Mais ces méthodes de dépistage ne donnent aucune certitude sur l'état trisomique ou non du fœtus. La réalisation du caryotype du fœtus par amniocentèse ou choriocentèse apporte alors une certitude sur l'état trisomique ou non du fœtus. Pendant toute la grossesse la femme et son foetus sont médicalement surveillés grâce à différents moyens d'investigation (analyses sanguines, échographies et si des doutes apparaissent, amniocentèse ou choriocentèse pour dépister une anomalie grave du fœtus). Dans le cas de la détection d une anomalie grave, diverses mesures sont mises en œuvre qui peuvent aller jusqu'à proposer une IVG thérapeutique. Remarque : dans ce dernier cas, l'ivg (interruption volontaire de grossesse) est proposée et elle est possible jusqu'au terme de la grossesse. Infertilité et procréation médicalement assistée : Question 1 page 345 L'infertilité peut être d'origine féminine (troubles de l'ovulation, altérations des trompes) ou masculine (nombre insuffisant, absence, immobilité ou anomalie de structure des spermatozoïdes). Les gamètes ne peuvent donc pas se rencontrer, il ne peut pas y avoir fécondation. Questions 1 à 3 page 347 La Fivete (fécondation in vitro et transfert d'embryons) est proposée en cas d'obstacle à la rencontre des gamètes, elle comprend quelques étapes : blocage de l'action de l'hypothalamus sur l'hypophyse par injection d'un antagoniste de la GnRH qui se fixe sur les mêmes récepteurs que celle-ci sans induire de réponse de l'hypophyse, stimulation ovarienne par injection de FSH de synthèse afin d'obtenir plusieurs follicules mûrs, injection de HCG qui mime les effets du pic de LH afin de provoquer l'ovulation puis prélèvement des ovocytes, fécondation in vitro entre les ovocytes recueillis et des spermatozoïdes, 9

10 transfert des embryons dans la cavité utérine de la future mère qui a subit un traitement à base de progestatifs après l'ovulation. Questions 4 et 5 page 347 L'ICSI (intra cytoplasmic sperm injection) est utilisée lors de la fécondation in vitro lorsque les spermatozoïdes du conjoint sont anormaux. Elle consiste à introduire directement un spermatozoïde dans le cytoplasme de l'ovocyte. Différentes techniques médicales peuvent apporter des solutions : insémination artificielle, FIVETE, ICSI. 10