Exemple des essais ANRS 127-2IP et ANRS 139-TRIO : différents marqueurs pour différentes stratégies thérapeutiques

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1 Exemple des essais ANRS 127-2IP et ANRS 139-TRIO : différents marqueurs pour différentes stratégies thérapeutiques Dr Charlotte CHARPENTIER Laboratoire de Virologie CHU Bichat-Claude Bernard Université Paris Diderot - Paris 7 Séminaire ANRS - 25 Avril 2013

2 Essai ANRS 127 2IP Essai pilote randomisé (2006) Patients naïfs d ARV Stratégie d épargne des INTI Bithérapies d IP : ATV/r + FPV (n = 30) ATV/r + SQV (n = 31) Critère principal : taux de réponse virologique précoce (<50 copies/ml à S16) 2

3 Essai ANRS 127 2IP : critère principal de jugement =>Insuffisance de cette stratégie à inhiber rapidement la réplication virale Landman R. et al., J. Antimicrob. Chemother., 32009

4 Essai ANRS 127 2IP à S48 Landman R. et al., CROI 2008, J. Antimicrob. Chemother.,

5 ANRS 127 2IP : facteurs prédictifs de réponse virologique précoce CD4, sous-type viral, concentrations plasmatiques à S4 => Non prédictifs Charge virale pré-thérapeutique Répondeurs Non répondeurs Charge virale (copies/ml) 4,3 log 10 4,8 log 10 P 0,0003 Analyse post hoc => seuil à copies/ml Réponse virologique précoce chez 64% des patients 5

6 ANRS 127 2IP : impact de gag à J0 Rationnel : (i) Absence de mutations de résistance majeures dans la protéase à l échec (ii) Mutations sites de clivage de gag : «compensatrices» in vitro - Récupération partielle de la capacité réplicative du virus - Augmentation du clivage des précurseurs Gag et Gag-Pol Doyon et al,j. Virol, 1996; Zhang et al,j. Virol, 1997; Mammano et al, J. Virol, 1998; Maguire et al, J. Virol, 2002 (iii) Mutations sites de clivage de gag : études in vivo - Association à des mutations dans la protéase Zhang et al, J Virol, 1997; Bally et al, Aids, 2000; Cote et al,j.virol, 2001; Maguire et al, J. Virol, 2002; Kolli et al, Virol, 2006; Kaufmann et al, AIDS, 2001; Malet et al, J Infect, 2007; Verheyen et al, EHDRW, 2008; Yates et al, AAC, Fréquence chez les patients traités par IP >>> patients naïfs d IP Bally et al, AIDS, 2000; Cote et al, J. Virol, 2001; Verheyen et al, Antivir Ther, Association à la réponse virologique Dierynck et al., Antivir Ther, 2007; Nijhuis et al. PLoS Med, 2007; Malet et al., J Inf, 2007; Larrouy et al, AAC, 2011; Ghosn et al, PLoS One, 2011, Larrouy et al., AIDS,

7 Clivage des précurseurs Gag et Gag-Pol 7

8 Répartition des mutations dans les sites de clivage selon le sous-type VIH-1 sous-type B (n = 29) VIH-1 sous-types «Non-B» (n = 19) ** * * P <0,05 * * * * % Cadre de lecture Gag Cadre de lecture Gag-Pol Nombre de polymorphismes au niveau des sites de clivage significativement plus élevé dans les virus de sous-types «Non-B» Absence d association de la réponse virologique avec : - sous-type viral - nombre de polymorphismes dans les sites de clivage Larrouy L. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 82010

9 ANRS 127 2IP : impact de gag à J0 V128Z et L449F/P associées à l échec virologique D437N associée au succès virologique 9 Larrouy L. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2010

10 ANRS 127 2IP : évolution des séquences J0 - échec Analyse clonale du gène gag et de la protéase à J0 et à l échec Absence de détection de variant minoritaire porteurs de mutations de résistance aux IP à l échec Chez 1 patient : émergence d un virus porteur de la mutation de résistance I15V (13% à J0 => 100% à S16) Evolution des populations virales entre J0 et S16 => pression de sélection sur le gène gag Pt 1 Pt 3 Pt 4 Δ : délétion Séquence référence HXB2 % de la population virale p2 p S A T I M M Q R G N J0 28% K échec 65% K J0 62% P Δ N K échec 93% P Δ N K J0 13% A échec 100% A Larrouy L. et al., AIDS,

11 ANRS 127 2IP : conclusions Valeur prédictive de la charge virale pré-thérapeutique sur la réponse virologique précoce Impact de la présence de mutations au niveau des sites de clivage du gène gag sur la réponse virologique in vivo : Impact délétère (V128Z, L449F/P) Impact positif (D437N) 11

12 Essai ANRS 139 TRIO Essai non comparatif (2007) Patients multi-traités en échec porteurs de virus multi-résistants (médiane: 6 mut INTI, 1 mut INNTI, 4 mut IP) StratégieARVde«sauvetage»àbasede3 nouvelles molécules actives : ETR, RAL, et DRV/r n = 103 patients Critère principal : proportion de patients avec une charge virale <50 copies/ml à S24 12

13 Essai ANRS 139 TRIO S48 : 86% (IC95 : 80-93) S24 : 90% (IC95 : 85-96) A S96 : 88% (IC95 : 82-94) de patients avec une CV <50 copies/ml 13 Yazdanpanah Y. et al., Clin. Inf. Dis., 2009 ; Fagard C. et al., J. AIDS, 2012

14 Essai ANRS 139 TRIO : analyse des échecs Définition échec : CV >50 copies/ml à S24 ou entre S24 et S48 sur 2 prélèvements consécutifs pour les patients avec CV <50 copies/ml à S24 14 échecs : 10 avant S24 et 4 entre S24 et S48 Médiane de CV à l échec : 90 copies/ml (IQR = ) Sélection de mutations de résistance chez 5 patients Patient # INTI INNTI IP INI 1 S32 I62V-L89I 2 S16 V179D 6 S24 V90I L76V 7 S20 Y181C 9 S32 K219E I50L Aucune mutation dans l intégrase analyse clonale ni à => Pas de détection de variants minoritaires porteurs de mutations de résistance au raltegravir ni à J0, l échec Charpentier C. et al., AIDS,

15 Essai ANRS 139 TRIO : facteurs prédictifs? La réponse virologique ne diffère pas selon : - Charge virale J0 - CD4 à J0 - Composition du traitement optimisé % de patients % 73% Traitement optimisé GSS = 0 20% GSS = 0,5 40% GSS = 1 23% GSS > 1 17% INTI (médiane, range) = 2 (1-4) ENF = 12/14 en 1 ère utilisation 4% 10% Aucun INTI(s) seul(s) ENF seul INTI(s) + ENF 15

16 Essai ANRS 139 TRIO : impact des polymorphismes dans l intégrase à J0 Description d un effet possible de la présence de polymorphismes de l intégrase sur la sensibilité aux INI Ceccherini-Silberstein et al, AAC, 2010 Ceccherini-Silberstein et al, JAC, 2010 Analyse des séquences de l intégrase à J0 => aucun impact sur la réponse virologique Charpentier C. et al., AIDS,

17 ANRS 139 TRIO : ADN VIH total à J0 n ADN VIH total (log 10 copies/10 6 PBMC) Tous 92 2,41 (2,17-2,67) Succès virologique 61 2,34 (2,15-2,66) Blip 20 2,42 (2,12-2,48) Echec virologique 11 2,68 (2,46-2,83) Patients en succès virologique ou blip tendance à un ADN VIH total à J0 plus faible que ceux en échec virologique (P = 0,06) Charpentier C. et al., PLoS ONE,

18 ANRS 139 TRIO : suivi longitudinal de l ADN VIH total 18 Charpentier C. et al., PLoS ONE, 2013

19 ANRS 139 TRIO : conclusions Pas d impact sur la réponse virologique de la CV, des CD4, du polymorphisme de l intégrase, des variants minoritaires résistants au raltegravir à J0 Réservoir viral : le nombre de patients en échec ne permet pas de conclure 19

20 Remerciements Virologie Bichat Florence DAMOND, Lucile LARROUY Benoit VISSEAUX Mélanie BERTINE Guylaine CASTOR Gilles COLLIN Alexandre STORTO Françoise BRUN-VEZINET Diane DESCAMPS SMIT Bichat Véronique JOLY Roland LANDMAN Sylvie LARIVEN Pascale LONGUET Christophe RIOUX Elisabeth BOUVET Sophie MATHERON Yazdan YAZDANPANAH Patrick YENI INSERM SC10 Corinne CHAZALLON Catherine CAPITANT Jean-Pierre ABOULKER INSERM U897 Céline COLIN Catherine FAGARD Geneviève CHENE Pharmacologie Bicêtre Anne-Marie TABURET Pharmacologie Bichat Gilles PEYTAVIN 20