PENICILLIOSE ET SIDA : A PROPOS DE 12 CAS DIAGNOSTIQUES AU CENTRE DES MALADIES TROPICALES, HO CHI MINH VILLE, VIETNAM.

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1 PENICILLIOSE ET SIDA : A PROPOS DE 12 CAS DIAGNOSTIQUES AU CENTRE DES MALADIES TROPICALES, HO CHI MINH VILLE, VIETNAM. Huynh Thi Xuan Tuyet (*), Do Minh Trung (**), Dinh Nguyen Huy Man (**), Nguyen Huu Chi, (**), Sophie Odermatt-Biays (*), Antoine Degrémont (*) (*) Institut de la Francophonie pour la Médecine Tropicale (IFMT), Vientiane RDP Lao. (**) Centre des Maladies Tropicales (CMT), Hô Chi Minh-ville, Vietnam. RESUME En 5 mois (mai - septembre 2001), ont été recueillies 12 observations de pénicilliose diagnostiquées parmi 273 patients atteints de VIH/SIDA hospitalisés au Centre des Maladies Tropicales à Hô Chi Minh-ville, Vietnam. L analyse de ces observations permet d'approcher les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, biologiques et thérapeutiques de l infection à Penicillium marneffei au Sud du Vietnam. Les manifestations cliniques sont variées et notamment prédominantes dans le système réticulo-endothélial. L infection s annonce par une fièvre élevée et prolongée qui pousse les patients à consulter. Les lésions cutanées sont essentielles pour établir le diagnostic. Le diagnostic de laboratoire se base sur la présence de levures dans les macrophages et est confirmé par l hémoculture. Le traitement est relativement efficace par les antifongiques courants. Une amélioration est observée dans la plupart des cas mais le pronostic est très sombre en cas d hospitalisation tardive. INTRODUCTION La pénicilliose à Penicillium marneffei est une infection systémique, due à un champignon dimorphique endémique en Asie du Sud-Est [1, 2]. Ce champignon a été isolé pour la première fois chez le rat de bambou au Vietnam en 1956 par G. Ségrétain [3]. En 1959, G. Ségrétain est devenu le premier cas humain décrit de l infection à P. marneffei après s être accidentellement inoculé le champignon avec une aiguille [3]. Cette affection devient de plus en plus fréquente en Asie notamment en Thaïlande, au Sud de la Chine, à Hong Kong, au Cambodge et aussi au Vietnam [4] en raison de l augmentation drastique de l infection par le VIH. Dans les pays occidentaux, la pénicilliose a été importée par des immigrés atteints de VIH originaires d Asie du Sud-Est et par des Page 1 sur 9

2 personnes ayant voyagé dans cette région [5] [6]. En Thaïlande, cette maladie représente actuellement la 3 ème cause d infection opportuniste chez les patients infectés par le VIH après la tuberculose et la cryptococcose [7]. Elle est aussi considérée comme un des critères diagnostiques du SIDA. L isolement de P. marneffei se fait généralement au niveau de la peau en présence de lésions cutanées, dans les ganglions, la moelle osseuse, le sang et les selles. Sa morphologie diffère selon la température. L examen microscopique direct à 37 C montre la présence d éléments arrondis de 3-5 micromètres de diamètre, levuriformes dans les macrophages [8]. Après deux jours de culture à 25 C dans le milieu de Sabouraud-Chloramphénicol, on peut voir apparaître des colonies duveteuses, pigmentées en rouge vif avec diffusion du pigment dans la gélose [8]. Le P. marneffei est un mycète fortement pathogène [5, 9, 10]. L atteinte des poumons et du système réticulo-endothélial est fréquemment observée [11, 12]. Les manifestations cliniques générales sont non spécifiques : fièvre, amaigrissement et anémie sont les plus fréquentes (75 % des cas) [11, 12] ; toux et dyspnée sont présentes dans 50% des cas [11, 12]. L atteinte cutanée se présente sous forme d éruption papuleuse généralisée ; une nécrose centrale est observée dans 75% des cas [13, 14]. Ces lésions cutanées prédominent surtout au visage, mais peuvent aussi se retrouver aux membres. Cette maladie est presque toujours mortelle en l absence de traitement pour les patients VIH (+) [15]. Le traitement par antifongique n est efficace qu en cas de diagnostic précoce (guérison dans 80% des cas) [16, 17, 18]. L itraconazole est plus efficace que les autres antifongiques [19]. PATIENTS ET METHODES Sélection des patients : Tous les patients hospitalisés au CMT entre mai et septembre 2001 présentant : - une sérologie VIH (+) confirmée par un test rapide et deux tests ELISA et - une infection à P. marneffei, confirmée par l examen direct des prélèvements pathologiques et/ou par l hémoculture. Méthode d étude des cas : recueil de l anamnèse, des facteurs de risque, des antécédents, des descriptions de l examen clinique et des résultats des examens complémentaires selon une procédure standardisée. RESULTATS Page 2 sur 9

3 Pendant la période d observation de 5 mois, patients ont été hospitalisés au CMT. Parmi les 273 patients VIH (+) hospitalisés, 12 présentaient une infection à P. marneffei confirmée. Parmi ces 12 patients, la recherche de P. marneffei a été effectuée chez 10 d entre eux en raison de lésions cutanées. En effet, tous les patients VIH (+) présentant des lésions cutanées ont eu une recherche systématique de pénicilliose et de cryptococcose simultanément. Pour 2 patients, la mise en évidence de P. marneffei a été fortuite dans des hémocultures à l occasion d une recherche de cryptococcose pour l une et en raison d un échec de traitement pour l autre. A. PROFIL GENERAL DES PATIENTS L âge moyen des patients était de 28 ans (extrêmes : ans) avec une prédominance marquée d hommes (11 soit 92%). Moins de la moitié des patients étaient sans emploi (5 soit 42%). Parmi les autres on trouve 3 riziculteurs, 3 ouvriers et un serveur de bar. La plupart des patient habitent à Ho Chi Minh-ville (7 soit 58%). Les autres sont originaires des provinces du Sud du Vietnam (Vung Tau, Long An, Tay Ninh, Can Tho et An Giang). Parmi ces 12 patients, il y en avait 11 (soit 92%) qui avaient eu des rapports sexuels non protégés ; 5 (soit 42%) étaient des toxicomanes (parmi lesquels, 4 appartenaient aussi au 1 er groupe) ; 5 patients (soit 42%) ont eu un antécédent de tuberculose pulmonaire ; 4 cas (soit 33%) ont eu une très probable exposition aux rats de bambou (existence de rats de bambou et/ou de plantations de bambous dans leur environnement). B. CARACTERISTIQUES CLINIQUES Le délai moyen entre la première manifestation (habituellement la fièvre) et le diagnostic est de 26 jours (extrêmes : jours). Les symptômes avant l hospitalisation sont présentés dans le tableau 1. Tableau 1 : Symptômes avant l hospitalisation : Symptômes Fréquence % Fièvre 12/ Lésions cutanées 10/12 83 Amaigrissement 10/12 83 Toux 7/12 58 Diarrhée 7/12 58 Céphalées 1/12 8 Nausées/vomissements 1/12 8 Torpeur 1/12 8 Page 3 sur 9

4 Le cas présentant céphalées, nausées/vomissements était atteint d une méningite cryptococcique simultanée. Les signes cliniques observés lors de l examen physique réalisé à l hôpital sont présentés dans le tableau 2. Tableau 2 : Signes cliniques des patients VIH (+) infectés par P. marneffei : Signes cliniques Fréquence % Fièvre (moyenne de 39 C) associée souvent à des frissons 12/ Lésions cutanées (voir les photos) 10/12 83 Mycose buccale 10/12 83 Poly-adénopathies (principalement cervicales) 8/12 66 Hépatomégalie (flèche hépatique > 15 cm) 7/12 58 Splénomégalie (degré I, II, III, et IV selon classification de Hackett) 7/12 58 Ictère 7/12 58 Anomalies pulmonaires à l examen (surtout les râles humides) 6/12 50 Syndrome méningé (méningite cryptococcique associée) 1/12 8 Adénites 1/12 8 Torpeur 1/12 8 La candidose buccale a été diagnostiquée d'après son aspect clinique d'enduit blanchâtre sur la langue. L hépatomégalie et la splénomégalie ont été confirmées par l échographie. Les lésions cutanées étaient distribuées sur l ensemble du revêtement cutané mais prédominantes au visage soit sous forme de pustules, d'ulcères saignant à diamètre variable (0,5 1 cm) (voir annexe : photo N 1) soit sous formes d'ulcères non douloureux, non prurigineux (voir annexe : photo N 2) et soit sous formes acnéiques (voir annexe : photo N 3). C. EXAMENS DE LABORATOIRE: Examen de laboratoire Fréquence % Anémie (Hb <7.3 mg% en moyenne) 11/12 92 Leucopénie (4870/mm 3 en moyenne) 4/12 33 Thrombopénie (100000/mm 3 en moyenne) 6/12 50 Anomalies radio-pulmonaires 4/7 57 Mise en évidence de P. marneffei dans les échantillons pathologiques 10/ Page 4 sur 9

5 Mise en évidence de P. marneffei par hémoculture 12/ La radio-pulmonaire a été faite chez 7 patients qui présentaient une toux (y compris les 5 patients ayant un antécédent de tuberculose pulmonaire). Les anomalies pulmonaires étaient le plus souvent des infiltrats nodulaires et/ou réticulaires. Le nombre moyen des lymphocytes CD4 était de 4 éléments/mm 3. Cette numération n a été faite que chez 4 patients. D. TRAITEMENT ET EVOLUTION Ces 12 patients ont été traités par des antifongiques : 10 par l itraconazole (Sporal ), 1 par l amphotéricine B associée au fluconazole (le cas associé à la cryptococcose) et 1 par le kétoconazole (Nizoral ). 1. Itraconazole : (n = 10) Ces patients ont reçu un traitement de 7 jours à la dose de mg/jour. L ensemble des symptômes et signes cliniques se sont estompés en 6 jours en moyenne dans la plupart des cas (8/10 des cas). La fièvre a disparu au cours de la première semaine. Les lésions cutanées se sont cicatrisées en une semaine. La toux, l'enduit blanchâtre de la langue et la diarrhée ont diminué progressivement mais ont persisté plus longtemps. L ictère et les spléno-hépatomégalies persistaient jusqu à la sortie des patients. Il y a eu un cas de décès au 6 ème jour de traitement (celui du patient hospitalisé en état de torpeur 30 jours après le début des symptômes). 2. Amphotéricine B + Fluconazole (n = 1). Ce cas présentait aussi une méningite cryptococcique. Ce patient a reçu un traitement de 34 jours d amphotéricine B à la dose de 0,33 mg/jour (par voie intraveineuse) et de fluconazole à la dose de 450 mg/jour. La fièvre a diminué progressivement et a cessé après 2 semaines de traitement. Les céphalées se sont estompées au cours de la 4 ème semaine. 3. Kétoconazole : (n = 1) Le patient a reçu ce médicament pendant 14 jours à la dose de 400mg/jour. La fièvre et les lésions cutanées ont disparu lors de la 2 ème semaine. Page 5 sur 9

6 DISCUSSION ET CONCLUSION Le nombre de patients diagnostiqués et traités dans cette série est limité. Il n est donc pas possible d en tirer de grandes conclusions. Cependant, celle-ci permet de faire quelques remarques sur cette infection dans le contexte du CMT. 1. Epidémiologie : La fréquence de cette maladie augmente avec la prévalence de l infection par le VIH au Vietnam, comme en témoignent ces observations. La plupart des patients sont des jeunes hommes habitant à Ho Chi Minh-ville. Une exposition aux rats de bambou ou aux bambous n est pas démontrée chez tous les patients. Par conséquent, la source d infection de P. marneffei dans l environnement reste un problème non résolu. La moitié des cas possède un antécédent de tuberculose pulmonaire. La tuberculose pulmonaire pourrait être un facteur de risque pour le développement du P. marneffei si la voie aérienne était la voie de contamination privilégiée. Cependant l'importance de la tuberculose dans le SIDA peut aussi conduire à une association fortuite. 2. Clinique et para clinique : Le délai moyen entre la première manifestation et l hospitalisation est de 26 jours. Les patients ont toujours une fièvre élevée intermittente associée souvent à des frissons. La présence de lésions cutanées est très évocatrice du diagnostic. Ces lésions apparaissent sous forme de papules, de pustules, d ulcère ou d acné et sont prédominantes au visage. Elles ne sont ni douloureuses ni prurigineuses. Le tropisme pour le système réticulo-endothélial prévaut pour ces patients. L adéno-spléno-hépatomégalie et l anémie se rencontrent dans la plupart des cas. Ces critères pourraient être mieux exploités comme critères diagnostiques. Des anomalies à l examen des poumons et des infiltrats nodulaires ou réticulaires sur la radiographie pulmonaire sont souvent observées. Ces anomalies sont non spécifiques et évoquent d autres maladies opportunistes. En effet, il y avait 2 cas diagnostiqués de façon fortuite par hémoculture : l un pour fièvre prolongée et inefficacité des antibiotiques à large spectre et l autre était associé à une cryptococcose méningée. La recherche de pénicilliose n étant pas faite systématiquement sur les hémocultures, il est donc possible que d autres cas soient méconnus. La plupart de ces patients sont hospitalisés au stade terminal du SIDA avec altération grave de l état général. Le nombre de lymphocytes de type CD4 est très bas. Un patient est mort 5 jours après le début du traitement dans un état septicémique grave. Page 6 sur 9

7 La mise en évidence des levures dans les phagocytes à l examen direct et l identification morphologique de ce champignon par l hémoculture sont les principaux examens de diagnostic. 3. Traitement : Ces patients témoignent d une réponse relativement favorable aux antifongiques (Itraconazole, Sporal ). Cependant, en cas d hospitalisation tardive, le risque de mortalité est élevé (1 ou 8,5%). En conclusion, l infection à P. marneffei est une infection opportuniste présente dans le sud du Vietnam. Au CMT d Ho Chi Minh-ville, elle est évoquée devant les signes d appel cutanés ou parfois découverte fortuitement à l occasion de la recherche d une autre mycose. Elle est probablement sous-estimée mais ceci reste à démontrer. La prise en compte des signes d atteinte du système réticulo-endothélial (hépato-splénomégalie, adénopathie et anémie voire pancytopénie) devraient faire évoquer et rechercher plus souvent ce diagnostic. Dans notre série, l interrogatoire à la recherche de facteurs de risque (exposition aux rats de bambou, antécédent de tuberculose ) n est pas concluant et nécessiterait une étude cas-témoins. Un test sérologique sensible, spécifique et peu onéreux permettrait un diagnostic précoce de pénicilliose et donc augmenterait la chance de survie des patients. REMERCIEMENTS Nous remercions vivement la direction du Centre des Maladies Tropicales d Hô Chi Minh-ville, Vietnam pour son autorisation à la réalisation de ce travail. Nous remercions également le Professeur Tran Vinh Hien pour son aide en mycologie. REFERENCES 1. Deng Z, Connor D H. Progressive disseminated penicilliosis caused by Penicillium marneffei. Am. J. Clin. Pathol ; 84 : Divalso A F, Fickling AM, Ajello L. Infection caused by Penicillium marneffei: description of first natural infection in man. Am. J. Clin. Pathol ; 60 : Segretain G. Description d une nouvelle espèce de penicillium : Penicillium marneffei, n sp. Bull Soc. Fr. Mycol. Med., 1959 ; 75 : Thira Sirisanthana Infection par Penicillium marneffei chez les patients atteints de SIDA. Sommaire des panneaux des conférences infectieuses à Atlanta, la Géorgie, S, Université De Chiang Mai, Chiang Mai, Thaïlande. Page 7 sur 9

8 5. Ancelle T, Dupouy Camet J., Pujol F, Nassif X., Ferradi L., Choudat L et al. A case of disseminated Penicillium marneffei penicilliosis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. [letter]. Presse Med ; Ruxrungtham K, Phanuphak P. Update on HIV/AIDS in Thaïland. J Med Assoc Thai 2001, Jun. Vol. 84, Suppl 1: Fortune S, Penicillium marneffei. Harvard Infectious Disease, Conference, Wednesday, 2001, March Grise G, Aouar M, Brasseur P. Infection à Penicillium marneffei : une pathologie à connaître. Annales de Biologie Clinique. Pratique quotidienne. Thaïlande. 1997, Vol. 55, n 3 : Chang KC et al. Penicillium marneffei infection and solitary pulmonary nodule. HKMJ, 1998, Vol. 4, n 1: Liu M Wong K, Fung CP. Disseminated Penicillium marneffei infection with cutaneous lesions in an HIV-positive patient. Br. J. Dermatol. 1994, 131: Supparatpinyo K, Chiewchanvit S, Hinrunsri P, Uthammachai C., Nelson KE, Siri santhana T. Penicillium marneffei infection in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin. Infect. Dis ; 14 : Drouhet E. Penicilliosis due to Penicillium marneffei: a new emerging mycosis in AIDS patients travelling or living in Southeast Asia. Review of 44 cases reported in HIV infected patients during the last 5 years compared to 44 cases HIV negative patients reported over 20 years. J. Mycol. Med ; 3 : Romania OA et al. Rapport des cas de pénicilliose. Pénicilliose pulmonaire à Penicillium marneffei chez un patient atteint d un syndrome immunodéficitaire acquis. Deuxième cas français. Bull. Soc. Fr.myc. méd. 1989, 19, n 2 : Tsui, W M S, K F Ma, and Tsnag, D NC. Disseminated penicillium marneffei infection in HIV infected subject. Histopathology. 1992, 20 : Kaufman L, Standard PG, Jalbert M, Kantipong P, Limpakarnjanarat K, Mastro TD. Diagnostic antigenemia tests for penicilliosis marneffei. J Clin Microbiol ; 34 : Dromer F., Dupont B. Hunter s Tropical Medicine and Emerging Infections Diseases. Eighth Edition, 2000, Bulmer G S. Fungus diseases in the orient. Rex Bookstore. 3 rd edition, 1995 : Germain Guy-St, B Sc. Mycologie. Répertoire de conférences Page 8 sur 9

9 19. Iserm SC10. Etude internationale randomisée ouverte de Phase III de l Interleukine-2 recombinante (Proleukin) administrée par voie sous-cutanée chez des patients infectés par le VIH-1 ayant une numération de CD cellules/mm3. Résumé du protocole. Version du 8/09/2000. Légendes des photos Photo n 1 : Lésion cutanée à P. Marneffei à type de pustule, d ulcère saignant Photo n 2 : Lésion cutanée à P. Marneffei à type d ulcère. Photo n 3 : Lésions cutanées à P. Marneffei de type acnéiforme. Page 9 sur 9