Évolution des dosages sériques de vitamine D dans un hôpital d adultes Plaidoyer pour l élaboration de recommandations en vue d une juste prescription

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1 Ann Biol Clin 212 ; 7 (4) : Évolution des dosages sériques de vitamine D dans un hôpital d adultes Plaidoyer pour l élaboration de recommandations en vue d une juste prescription Quantitative and qualitative changes in prescription of serum vitamin D assay Antoine Pilon Soo-Kyung Lim Jérôme Guéchot Unité d hormonologie et immunoanalyse, Pôle de biologie médicale et pathologie, Hôpitaux universitaires Est Parisien, APHP, Site Saint-Antoine, Paris <jerome.guechot@sat.aphp.fr> Article reçu le 3 janvier 212, accepté le 11 mars 212 Résumé. Conséquence d un regain d intérêt lié à la richesse de la littérature qui a rapporté un grand nombre de données épidémiologiques démontrant la forte prévalence du déficit en vitamine D, le nombre des prescriptions de son dosage sérique a crû de manière exponentielle ces dernières années à l origine d un coût pour l assurance-maladie qui a presque quintuplé en quatre ans. L analyse quantitative et qualitative des dosages réalisés de 27 à 211, au sein d un hôpital universitaire de court séjour pour adultes, montre des modifications de pratiques non seulement quantitatives mais aussi qualitatives. Elles se traduisent par une augmentation au cours du temps de la fréquence des prescriptions chez des sujets plus jeunes, moins déficitaires et plus fréquemment de sexe masculin. Cette évolution, qu il est impossible de qualifier de dérive en l absence de référentiel, justifie la nécessité urgente d établir, sur la base de faits démontrés, des recommandations opposables de juste prescription et de bonne réalisation du dosage de la vitamine D circulante. Mots clés : vitamine D, dosage sérique, pratique clinique, recommandations Abstract. Result of renewed interest due to the large amount of literature that reported numerous epidemiological data demonstrating the high prevalence of vitamin D deficiency, the number of prescriptions of serum vitamin D assays has grown exponentially in recent years with a cost for health insurance that increased almost fivefold in four years. The quantitative and qualitative analysis of assays carried out from 27 to 211 in a French university adult short-stay hospital shows changes in practices not only quantitatively but also qualitatively resulting in an overtime increase in the frequency of prescriptions in patients younger, less vitamin D deficient and more frequently male. In the absence of French guidelines, this development cannot be qualified as deviant but justifies the urgent need to establish evidence-based recommendations for good prescriptions and adequate assays of blood vitamin D. Key words: vitamin D, serum assay, clinical practice, guidelines doi:1.1684/abc En raison du rôle bien connu de la 25-OH vitamine D3 (prohormone) dans le métabolisme osseux, son dosage sanguin est réalisé dans ce contexte depuis de nombreuses années Tirés à part : J. Guéchot [1]. Il existe actuellement un regain d intérêt en raison d un grand nombre de données épidémiologiques récentes qui d une part, montrent, la fréquence de l insuffisance en vitamine D dans diverses populations et au cours de certaines maladies et, d autre part, suggèrent un rôle de la vitamine D dans diverses pathologies (cancers, maladies chroniques, Pour citer cet article : Pilon A, Lim SK, Guéchot J. Évolution des dosages sériques de vitamine D dans un hôpital d adulte Plaidoyer pour l élaboration de recommandations en vue d une juste prescription. Ann Biol Clin 212 ; 7(4) : doi:1.1684/abc

2 infections virales, maladies auto-immunes, diabète, risque cardiovasculaire...) [2]. Il existe, en outre, une forte prévalence de l insuffisance en vitamine D dans la population générale [3]. En pratique, bien que les preuves restent à apporter, un faisceau d arguments permet aujourd hui de considérer comme rationnel de supplémenter les apports en vitamine D de tous les sujets déficitaires et pas seulement des sujets à risque (peau pigmentée, défaut d exposition au soleil, vieillesse, obésité, malabsorption, maladies rénales, maladies hépatiques et traitement par les anticonvulsivants). Conséquence de la richesse de la littérature sur ce sujet, le nombre de prescriptions de dosage de vitamine D sérique a crû de manière exponentielle ces dernières années, et ce d autant plus que les industriels ont, dans la même période, mis sur le marché des produits qui ont permis à la plupart des laboratoires de biologie médicale de réaliser ce dosage dans des conditions pas toujours satisfaisantes. Alors que le dosage de la vitamine D est indiqué lors la découverte d une ostéoporose et qu il est peut-être justifié dans diverses situations (personne âgée vivant en institution, survenue d une fracture chez un sujet ostéoporotique, douleurs osseuses ou musculaires chroniques, syndrome de malabsorption, anomalie du bilan phosphocalcique, élévation de la PTH, insuffisance rénale, insuffisance hépatique...), il semble que les indications tendent à systématiser la prescription dans de larges populations (malades chroniques, cancers, femmes ménopausées, sujets à la peau pigmentée, obèses...) [4]. Selon les données Biolam et ( qui présentent des informations détaillées sur les actes de biologie médicale remboursés par le régime général d assurancemaladie en France métropolitaine, hors sections locales mutualistes, au cours des années 27, 28, 29 et 21, le nombre des dosages sériques de la 25-OH vitamine D remboursés a crû de 96,3 % entre 27 et 28, de 78,6 % entre 28 et 29 et de 89,1 % entre 29 et 21. Dans la même période, le montant des remboursements passait de euros en 27 à euros en 21. Cette inflation spectaculaire a conduit l Union nationale des caisses d assurance-maladie à modifier la nomenclature des actes de biologie médicale dans le sens d une diminution du tarif applicable au dosage sérique de la vitamine D (acte codé : 1139), passant successivement de B9en29àB8en21, B 75 en 211, et B 65 en 212. Dans le but de mieux comprendre l évolution quantitative de la prescription de ce paramètre chez l adulte, nous avons analysé les données disponibles, quantitatives et qualitatives, le concernant au sein de notre institution. Matériel et méthodes Patients et hôpital Les patients sont des adultes hospitalisés ou reçus en consultation à l hôpital Saint-Antoine, hôpital universitaire situé à Paris, qui offre 777 lits et 6 places de jour et rassemble la majeure partie des spécialités médicales et chirurgicales de court séjour pour adultes. L activité annuelle est de 35 hospitalisations complètes, 24 hospitalisations de jour, 262 consultations, 25 accouchements et 46 passages aux urgences. Méthode de dosage de la vitamine D Le dosage de la vitamine D est réalisé depuis de nombreuses années par méthode radio-immunologique (IDS 25-Hydroxy Vitamin D RIA kit, Immunodiagnostic Systems, Paris, France). Tous les résultats analysés dans ce travail ont été obtenus avec cette technique. Recueil des données Le système de gestion de laboratoire (Synergy, Technidata, Montbonnot, France) a permis d extraire facilement les données de 27 à 211. En outre les recueils d activité sont disponibles pour les années précédentes. Analyse des données Les concentrations en vitamine D circulante (D2 + D3) ont été considérées comme insuffisantes lorsqu elles étaient inférieures à 75 nmol/l (3 ng/ml), déficitaires lorsqu elles étaient inférieures à 5 nmol/l (2 ng/ml) et carencées lorsqu elles étaient inférieures à 25 nmol/l (1 ng/ml) [2-6]. Le logiciel GraphPad Prism (GraphPad Software, La Jolla, CA USA) a été utilisé pour les analyses statistiques. Les variables quantitatives sont exprimées en moyenne ± écart type et/ou médiane et valeurs extrêmes. Les comparaisons ont été réalisées par analyse de variance (Anova) pour les variables quantitatives et par un test du chi 2 pour les variables qualitatives. Résultats Évolution du nombre de dosage annuel Le nombre des dosages de vitamine D réalisé à l hôpital Saint-Antoine (figure 1), en augmentation lente entre 2 et 26 (+ 17,5 %), a subi une augmentation rapide à partir de 27, passant de en 27 à 6 68 en 211. L analyse par régression non linéaire permet de décrire une évolution de type sigmoïde (r =,999) et par 452 Ann Biol Clin, vol. 7, n 4, juillet-août 212

3 Évolution quantitative et qualitative du dosage de vitamine D Nombre/an 9 6 r =,999 Évolution des caractéristiques des patients Sur la période , les données mettent en évidence une augmentation significative (p <,1) de la proportion de patients de sexe masculin dans le recrutement (de 34%à45%)etunediminution significative (p <,1) de l âge des patients (de 62 à 57 ans) chez lesquels le dosage de vitamine D est demandé (tableau 2) Figure 1. Évolution du nombre annuel de dosages de vitamine D réalisés à l hôpital Saint-Antoine, Paris. extrapolation d entrevoir qu un infléchissement a commencé à se dessiner. Évolution des concentrations mesurées Sur la période , une augmentation significative (p <,1) des concentrations mesurées est observée qui se traduit par une augmentation de 47 % de la moyenne et de 54 % de la médiane (tableau 1). Parallèlement, la proportion des patients présentant une insuffisance, un déficit ou une carence en vitamine D a diminué significativement (tableau 2). En outre, entre 21 et 211, on observe une diminution du nombre absolu des patients chez qui la concentration sérique de vitamine D est inférieure à 25 nmol/l (<1 ng/ml, respectivement 939 et 711 patients) ou inférieure à 5 nmol/l (2 ng/ml, respectivement et 2 68 patients), alors que le nombre de patients augmente (respectivement et 6 68) (figure 2). A contrario, le nombre des patients chez lesquels sont mesurées des concentrations satisfaisantes de vitamine D circulante ( 75 nmol/l soit 3 ng/ml) augmente fortement entre 21 et 211 (respectivement 1 25 et 1 95 patients). La concentration maximale mesurée pendant cette période était de 144 ng/ml et nous n avons jamais observé de surdosage. Discussion L analyse du nombre des prescriptions et des résultats des dosages de vitamine D sériques réalisés chez des adultes à l Hôpital Saint-Antoine de Paris, hôpital public, retrouve, dans des proportions moins spectaculaires, l inflation mise en évidence au niveau national pour les prescriptions donnant lieu à remboursement par l assurancemaladie, très majoritairement prescrites en médecine libérale. Alors que la nature de l activité et du recrutement de l hôpital a peu évolué au cours des années étudiées, les données rapportées démontrent que les indications de dosages de vitamine D ont évolué. Les modifications de pratiques se traduisent par une augmentation au cours du temps de la fréquence des prescriptions dans une population moins âgée, moins féminine et moins déficitaire. En l absence de référentiel de bonne pratique, il n est pas possible de savoir si les modifications de pratiques peuvent être qualifiées, pour partie au moins, de dérives. L explication la plus rationnelle de l évolution que nous observons, est une tendance à la généralisation de la prescription dans une population plus large que celle des patients à risque. Cependant, la masculinisation et le rajeunissement de la population s expliquent en partie au sein de notre institution par un accroissement plus rapide des prescriptions chez les patients VIH (population d âge médian 45 ans, à 75 % masculine), dans une proportion que nous ne pouvons pas mesurer précisément. L augmentation du nombre des prescriptions s explique par la forte prévalence des anomalies de la minéralisation osseuse chez les patients infectés par le VIH, laquelle semble aggravée par les traitements antirétroviraux [7]. Dans cette situation clinique Tableau 1. Évolutions des concentrations sériques de vitamine D (D2+D3). Vitamine D p Moyenne ± 1DS (nmol/l) 43 ± ± ± ± ± 34 (ng/ml) 17 ± 1 19 ± ± ± ± 13 Médiane (nmol/l) 36,8 4,8 45,3 46, 56,5 <,1 (ng/ml) 14,7 16,3 18,1 18,4 22,6 Valeurs extrêmes (nmol/l) [8-16] [3-36] [3-275] [5-33] [3-288] (ng/ml) [3-64] [1-144] [1-11] [2-121] [1-115] Ann Biol Clin, vol. 7, n 4, juillet-août

4 Tableau 2. Évolutions des caractéristiques des patients p Age (ans) 62, ± 2,6 61,9 ± 21,5 62, ± 21,5 6,5 ± 22,1 57,1 ± 2,1 <,1 Sexe ratio (F/H) 66, % 66,9 % 66,3 % 61,4 % 55,3 % <,1 Insuffisance en Vit. D (< 75 nmol/l) 88,4 % 82,2 % 78,4 % 78,7 % 68,6 % Déficit en Vit. D (< 5 nmol/l) 66,3 % 6,3 % 55,3 % 54,5 % 42,9 % <,1 Carence en Vit. D (< 25 nmol/l) 29,9 % 23,6 % 2,8 % 19,5 % 11,7 % spécifique, comme dans beaucoup d autres, la recherche d un déficit en vitamine D s est récemment imposée dans les pratiques alors même que les bénéfices d une supplémentation restent incertains. Les essais de modélisation de l évolution quantitative des prescriptions de dosage de vitamine D permettent de décrire une courbe d allure sigmoïde qui laisse entrevoir une stabilisation du nombre dans les prochaines années en l absence Nombre/an Nombre de patients r =, Carence (< 25 nmol/l/l) Insuffisance (< 75 nmol/l) Déficit (< 5 nmol/l) Figure 2. Évolution du nombre annuel de diagnostic d hypovitaminose D. de modifications substantielles des pratiques et recommandations. L analyse de l évolution des concentrations de vitamine D au cours des dernières années montre une augmentation progressive des valeurs mesurées liée à une augmentation du nombre des prescriptions chez des patients qui présentent une vitamine D au-delà du seuil recommandé et une diminution du nombre des prescriptions chez des patients carencés. Cette évolution s explique non seulement par le fait que de plus en plus de dosages sont prescrits non seulement chez de plus en plus de patients à risque, mais aussi chez des sujets chez lesquels l indication ne repose pas sur des recommandations bien établies et chez des sujets qui ont reçu un traitement substitutif afin d en contrôler l efficacité. Dans ce dernier cas, l intérêt des dosages systématiques reste à démontrer en dehors de certains patients chez lesquels la supplémentation pourrait être insuffisante, d autant que les intoxications sont extrêmement rares même en cas d apports supérieurs aux doses préconisées [8]. La Société américaine d endocrinologie a récemment établi des recommandations sur le diagnostic et le traitement de l hypovitaminose D [9]. Elle recommande une supplémentation adaptée en fonction de l âge et de l état clinique. Elle suggère de doser la 25-OH vitamine D sérique par une méthode fiable chez les seuls sujets à risque pour le diagnostic initial et recommande de traiter par la vitamine D3 les patients déficitaires. En revanche, elle considère qu il n y a pas de preuves suffisantes pour recommander un screening chez les sujets qui ne sont pas à risque, ni de prescrire de la vitamine D au-delà des besoins journaliers à titre préventif. En France, il semble important qu un travail soit réalisé dans de brefs délais afin d établir des recommandations opposables de bonnes pratiques qui pourraient permettre d éviter un surcoût social lié à ce seul paramètre biologique. En effet, l augmentation du nombre des prescriptions et la baisse continue du tarif de l acte risquent de favoriser la mise sur le marché de nouvelles méthodes de dosage inadaptées [1] parce qu elles seraient moins coûteuses à mettre en œuvre. La Haute autorité de santé (HAS) a programmé de publier pour décembre 212 une étude 454 Ann Biol Clin, vol. 7, n 4, juillet-août 212

5 Évolution quantitative et qualitative du dosage de vitamine D d évaluation des technologies de santé sur les techniques, indications et non-indications (bon usage) du dosage de la vitamine D. Souhaitons qu elle élabore à cette occasion des recommandations de juste prescription et de bonne réalisation du dosage de la vitamine D, dans l intérêt général de la santé publique et des finances publiques. Conflits d intérêts : Références aucun. 1. Briot K, Audran M, Cortet B, Fardellone P, Marcelli C, Orcel P, et al. Vitamine D: effets osseux et extra-osseux ; recommandations de bon usage. Presse Med 29 ; 38 : Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 27 ; 357 : Chapuy MC, Preziosi P, Maamer M, Arnaud S, Galan P, Hercberg S, et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int 1997;7: Pearce SHS, Cheetham TD. Diagnosis and management of vitamin D deficiency. Br Med J 21 ; 34 : Malabanan A, Veronikis IE, Holick M. Redefining vitamin D insufficiency. Lancet 1998 ; 351 : Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson HB. Estimation of optimal serum concentrations of 25- hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr 26;84: Dao CN, Patel P, Overton ET, Rhame F, Pals SL, Johnson C, et al. Prevalence of and risk factors for low vitamin D levels in a cohort of HIVinfected adults and comparison to prevalence among adults in the U.S. general population. Clin Infect Dis 211 ; 52 : Vieth R, Chan PC, MacFarlane GD. Efficacy and safety of vitamin D3 intake exceediong the lowest observed adverse effect level. Am J Clin Nutr 21 : 73 : Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency : an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 211 ; 96 : Van den Ouweland JMW, Beijers AM, Demacker PNM, Van Daal H. Measurement of 25-OH-vitamin D in human serum using liquid chromatography tandem-mass spectrometry with comparison to radioimmunoassay and automated immunoassay. J Chromatogr B 21 ; 878 : Ann Biol Clin, vol. 7, n 4, juillet-août