Pourquoi les critères de l EORTC pour le diagnos9c de l aspergillose pulmonaire invasive sont perfec9bles. Anne Bergeron Pneumologie

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1 Pourquoi les critères de l EORTC pour le diagnos9c de l aspergillose pulmonaire invasive sont perfec9bles Anne Bergeron Pneumologie

2 Avant les critères EORTC/MSG Denning, Am J Med, Itraconazole ouvert Ellis, CID, Randomisée 2 dosages Amphotéricine B liposomale Denning, CID, Voriconazole ouvert Herbrecht, Vorico vs Amphotericine B NEJM, randomisée Facteurs hôte Neutropénie Allogreffe de CSH Autogreffe CSH TransplantaHon organe solide HIV CorHcoïdes Neutropénie (leucémie, lymphome, cancer solide) Allogreffe de CSH Autogreffe de CSH Hémopathie maligne Allogreffe de CSH TransplantaHon organe solide HIV Cancers solides Allogreffe de CSH Autogreffe de CSH Hémopathie maligne Aplasie médullaire Syndrome myélodysplasique HIV CorHcoïdes TransplantaHon organe solide

3 Avant les critères EORTC/MSG Denning, Am J Med, Itraconazole ouvert Ellis, CID, Randomisée 2 dosages Amphotéricine B liposomale Denning, CID, Voriconazole ouvert Herbrecht, Vorico vs Amphotericine B NEJM, randomisée Aspergillose pulmonaire invasive PROUVEE Filaments mycéliens type Aspergillus ou culture aspergillaire dans 9ssu OU Culture + par prélèvement invasif (BTB, percutanée..) Fièvre>3-5 jours malgré ATB + hémocs - + pas de diagnoshc différenhel + toux/dyspnée/crépitants/ hypoxémie/douleur thoracique/infiltrats alvéolointershhels/nodule /cavité ET Culture + dans LBA ou biopsie pulmonaire ou invasion Hssulaire par filaments type aspergillaire Invasion 9ssulaire par filaments mycéliens type aspergillaire OU culture + d un site habituellement stérile «clinical compahble illness» ET Culture + site stérile et/ou culture+ 9ssu et/ou anomalie radio non aaribuable à autre cause + culture+ LBA chez allogreffé ou neutropénique hémato et/ou lésion trachéo- bronchique endoscopique + culture+ Aspergillose pulmonaire invasive PROBABLE Nodule ou cavité sur RT dans contexte neutropénie, chimio, CS >10 mg/j, déficit immunitaire ET 2 cultures + expecto ou 1 LBA ou direct évocateur sur LBA Fièvre>3-5 jours malgré ATB + hémocs - + pas de diagnoshc différenhel + toux/dyspnée/crépitants/ hypoxémie/douleur thoracique/infiltrats alvéolo- intershhels/ nodules /cavité Nodule ou cavité ET Culture + dans sécréhons respiratoires OU Halo ou croissant gazeux si PNN < 500 ou allogreffe de CSH «clinical compahble illness» ET Direct+ Hssu et/ou halo ou croissant gazeux chez allo ou neutropénique ou autre anomalie radio chez allo ou neutropénique non aaribuable à autre diagnoshc + direct+ LBA ou expecto culture+

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5 Objec9fs des critères EORTC/MSG 2002 EvaluaHon de populahons homogènes dans les études cliniques et épidémiologiques Critères facilement applicables facilement vérifiables «The defini*ons are intended for use in the context of clinical and/ or epidemiological research, not for clinical decision making» «Of importance, these guidelines should not be taken as strict rules for making or excluding the diagnosis of an IFI in clinical

6 Facteurs hôte Clinique Microbiologique Ascioglu, Clin Infect Dis, 2002

7 Facteurs hôte PNN<500/mm3 depuis > 10 jours Fièvre persistante depuis >96 h réfractaire à une anhbiothérapie à large spectre chez des pahents à haut risque T >38 C ou <36 C et au moins 1 des condihons prédisposantes suivantes: - neutropénie prolongée >10 jours dans les 60 jours précédents, - prise récente ou actuelle d un traitement immunosuppresseur dans les 30 jours précédents, - IFI prouvée ou probable lors d un épisode antérieur de neutropénie, - SIDA symptomahque. Signes ou symptômes de réachon du greffon contre l hôte, parhculièrement quand elle est sévère (grade 2) ou GVH chronique extensive. CorHcothérapie prolongée > 3 semaines dans les 60 jours précédents. Ascioglu, Clin Infect Dis, 2002

8 Critères cliniques Critères majeurs: critères scanographiques: ü signe du halo, ü signe du croissant gazeux, ü opacité alvéolaire excavée En l absence de microorganisme autre associé à ce type de lésion Critères mineurs: ü Toux, ü dyspnée, ü douleur thoracique, ü hémoptysie, ü froaement pleural, ü Toute anomalie parenchymateuse autre que celles définies dans les critères majeurs, ü épanchement pleural. Ascioglu, Clin Infect Dis, 2002

9 Critères microbiologiques Tests directs ü Culture + (expectorahon ou LBA) ü Culture + dans site habituellement stérile (plèvre) Tests indirects ü Ag GM + (LBA ou 2 prélèvements sanguins) Ascioglu, Clin Infect Dis, 2002

10 Facteurs hôte PNN<500/mm3 depuis > 10 jours Fièvre persistante depuis >96 h réfractaire à une anhbiothérapie à large spectre chez des pahents à haut risque T >38 C ou <36 C et au moins 1 des condihons prédisposantes suivantes: - neutropénie prolongée >10 jours dans les 60 jours précédents, - prise récente ou actuelle d un traitement immunosuppresseur dans les 30 jours précédents, - IFI prouvée ou probable lors d un épisode antérieur de neutropénie, - SIDA symptomahque. Signes ou symptômes de réachon du greffon contre l hôte, parhculièrement quand elle est sévère (grade 2) ou GVH chronique extensive. CorHcothérapie prolongée > 3 semaines dans les 60 jours précédents. Critères cliniques Critères majeurs: critères scannographiques: ü signe du halo, ü signe du croissant gazeux, ü opacité alvéolaire excavée En l absence de microorganisme autre associé à ce type de lésion Critères mineurs: ü Toux, ü dyspnée, ü douleur thoracique, ü hémoptysie, ü froaement pleural, ü Toute anomalie parenchymateuse autre que celles définies dans les critères majeurs, ü épanchement pleural. Critères microbiologiques Tests directs ü Culture + (expectorahon ou LBA) ü Direct + dans site habituellement stérile (plèvre) Tests indirects ü Ag GM + (LBA ou 2 prélèvements sanguins)

11 API prouvée API probable API possible Invasion Hssulaire culture + ou direct + 1 critère«hôte» ET 1 critère microbiologique ET 1 critère majeur clinique ou 2 critères mineurs cliniques 1 critère«hôte» ET (1 critère microbiologique OU critère clinique) Incluable dans essais thérapeuhques anhfongiques Incluable dans études traitement empirique, épidémiologiques et médico- économiques Ascioglu, Clin Infect Dis, 2002

12 Après les critères 2002 Cornely, CID, 2007 Ambiload Randomisée N=201 Période d inclusion Critères d inclusion Herbrecht, BMT, 2010 Non randomisée, ouverte, allogreffe Caspofungine N=24 Dilemme critères inclusion essais cliniques=popula9ons homogènes ayant réellement la maladie testée mais nombre suffisant pour conduire à bien ces essais cliniques

13 Propor9on API prouvée/probable % API prouvées Denning, Am J Med, Itraconazole ouvert Ellis, CID, Randomisée 2 dosages Amphotéricine B liposomale Denning, CID, Voriconazole ouvert Herbrecht, Vorico vs Amphotericine B NEJM, randomisée Cornely, Ambiload, CID Randomisée Herbrecht, BMT, Caspofungine Non randomisée, ouverte, allogreffe 76% (n=76) 42% (n=87) 41% (n=116) 39% (n=277) 9% (n=201) 0% (n=24)

14 67 Allogreffes CSH 986 sérums 24 API prouvées/probables

15 Objec9fs de la révision des critères Rendre encore plus homogène les populahons de pahents incluses dans les études de recherche clinique et épidémiologique Rendre les «possibles» plus probables Recentrer les facteurs liés à l hôte sur l hôte Elargir les facteurs d immunodépression associés au risque fongique Prendre en considérahon la cinéhque d évoluhon scanographique et microbiologique

16 Monocentrique 50 LA consécuhves nouvellement diagnoshquées ApplicaHon des critères EORTC/MSG à tout pahent développant des opacités pulmonaires parenchymateuses 27 épisodes d anomalies pulmonaires/ 24 pahents API API /infiltrats Infiltrats Prouvée 1/50 (2%) 1/27 (3%) probable 7/50 (14%) 7/27 (30%) possible 13/50 (26%) 13/27 (48%) Total 21/50 (42%) 21/27 (78%) Critères hôte 100% Critère microbiologique Critères cliniques 1 majeur 2 mineurs 30% 78% 26% 52% 1 critère majeur associé à microbiologie + contrairement à 2 critères mineurs Borlenghi, Ann Hematol, 2007

17 Objec9fs de la révision des critères Rendre encore plus homogène les populahons de pahents incluses dans les études de recherche clinique et épidémiologique Rendre les «possibles» plus probables Recentrer les facteurs liés à l hôte sur l hôte Elargir les facteurs d immunodépression associés au risque fongique Prendre en considérahon la cinéhque d évoluhon scanographique et microbiologique

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19 Facteurs hôte 2002 Facteurs hôte 2008 PNN<500/mm3 depuis > 10 jours PNN<500/mm3 depuis > 10 jours Fièvre persistante depuis >96 h réfractaire à une anhbiothérapie à large spectre chez des pahents à haut risque T >38 C ou <36 C et au moins 1 des condihons prédisposantes suivantes: - neutropénie prolongée >10 jours dans les 60 jours précédents, - prise récente ou actuelle d un traitement immunosuppresseur dans les 30 jours précédents, - IFI prouvée ou probable lors d un épisode antérieur de neutropénie, - SIDA symptomahque. Signes ou symptômes de réachon du greffon contre l hôte, parhculièrement quand elle est sévère (grade 2) ou GVH chronique extensive. CorHcothérapie prolongée > 3 semaines dans les 60 jours précédents. Déficits immunitaires congénitaux Immunosuppresseurs T 90 jours: Ciclosporine An9 TNF An9 CD52 Analogues nucléosidiques Receveur d allogreffe de CSH Cor9cothérapie 0.3 mg/kg/j prednisone pdt > 3 semaines

20 Lortholary, CMI, SAIF : Surveillance des aspergilloses invasives en France 22,4 %

21 Critères cliniques 2002 Critères cliniques 2008 Critères majeurs: critères scanographiques: ü signe du halo, ü signe du croissant gazeux, ü opacité alvéolaire excavée En l absence de microorganisme autre associé à ce type de lésion Critères scanographiques: ü Lésion dense, bien circonscrite avec ou sans halo ü Signe du croissant gazeux ü Lésion excavée ü Anomalie endobronchique (trachéobronchite) Critères mineurs: ü Toux, ü dyspnée, ü douleur thoracique, ü hémoptysie, ü froaement pleural, ü Toute anomalie parenchymateuse autre que celles définies dans les critères majeurs, ü épanchement pleural.

22 Critères microbiologiques 2002 Critères microbiologiques 2008 Tests directs ü Culture + (expectorahon ou LBA) ü Culture + dans site habituellement stérile (plèvre) Tests indirects ü Ag GM + (LBA ou 2 prélèvements sanguins) Tests directs ü Direct + expecto ou LBA ü Culture + expecto ou LBA ü Culture + dans site habituellement stérile Tests indirects ü Ag GM + plasma, sérum ou LBA ü Β D Glucan dans le sérum De Pauw, Clin Infect Dis, 2008

23 Hématos Non hématos Ag GM sérum 175/282 (62%) 22/63 (35%) Direct + 116/237 (49%) 66/88 (75%) Culture + 162/237 (68%) 84/88 (95%) Lortholary, CMI, 2012.

24 API prouvée API probable API possible Invasion Hssulaire et culture + 1 critère«hôte» ET 1 critère clinique ET 1 critère microbiologique 1 critère«hôte» ET 1 critère clinique SANS critère mycologique ET Exclusion diagnoshc alternahf Incluable dans essais thérapeuhques anhfongiques Incluable dans études thérapeuhques Effort pour augmenter la probabilité d API pendant toute la période à risque après inclusion De Pauw, Clin Infect Dis, 2008

25 AMBILOAD 201 IFI pahents probable ou prouvée (59%) IFI possible 2008 RandomisaHon 107 Ambisome 3 mg/kg/j 94 Ambisome 10 mg/kg/j 14 jours puis 3 mg/kg/j Réponse en fin de traitement Survie 6 et 12 semaines Mycoses, 2011

26 AMBILOAD Probabilité de survie Bras 3 mg/kg Probabilité de survie Bras 10 mg/kg Mycoses, 2010

27 Aspergillose invasive ou pas?

28 Hôte Clinique Mycologie X X 0 InducHon LAM Aplasie J20 Fièvre malgré ATB large spectre Ag GM sérum + LBA négahfs Mycologie négahve Apyrexie après introduchon voriconazole Possible mais très probable!!

29 F, 40 ans M8 ACSH pour myélome GVH extensive, corticothérapie Toux, expectoration, apyrétique PNN 3400 Hôte Clinique Mycologie X 0 X AB, LBA positifs au direct et culture (Aspergillus fumigatus) Ag GM sang et LBA +

30 Lymphome de Hodgkin Allogreffe de CSH Rejet du greffon; pancytopénie Fièvre, toux Ag GM sg +; Aspergillus flavus dans expectoration Hôte Clinique Mycologie X 0 X Hôte Clinique Mycologie X X X

31 Lymphome lymphocyhque; 4ème ligne de chimiothérapie; aplasies de < 7 jours au décours des 2 précédentes cures AEG; apyrexie au décours; maladie mal contrôlée; poursuite chimio Hôte 0 Clinique 0 Mycologie? M+1: Fièvre persistant au décours de l aplasie < 7 jours de la cure suivante Hôte 0 Ag GM sérum 0.28 Clinique X Mycologie X J+4 anhfongiques: abcès cérébral + lésion cutanée Ag GM sérum 1,21; API prouvée peau + poumon

32 Aspergillose invasive et hémopathie lymphoïde Critères diagnos9ques EORTC- MSG Critères liés à l hôte Neutropénie < 500 PNN depuis plus de 10 jours Allogreffe CSH CorHcothérapie - 0,3 mg/kg/jour prednisone - Pendant > 3 semaines Immunosuppresseurs T 90j - Ciclosporine - AnH TNF - AnH CD52 - Analogues nucléosidiques Déficits immunitaires congénitaux Critères du pa9ent Episodes répétés de neutropénie mais courts < 5 jours MulHples chimiothérapies - CHOP - Rituximab - Fludarabine - BendamusHne Hémopathie mal contrôlée De Pauw CID, 2008

33 TDM évocateur d API ou non? Critères cliniques 2008 Critères scanographiques: ü Lésion dense, bien circonscrite avec ou sans halo ü Signe du croissant gazeux ü Lésion excavée

34 Limites des critères TDM Moment de réalisahon du scanner thoracique Intrinsèques à l interprétahon du scanner thoracique Variabilité des termes uhlisés / confusion SubjecHvité Complexité Co- infechons; coexistence infecheux/non infecheux InterprétaHon «clinique» du scanner thoracique

35 Evolu9on des lésions tomodensitométriques LA neutropéniques API prouvées J0 Signe du Halo J7 AugmentaHon du nodule J10 Croissant gazeux Caillot, J Clin Oncol, 2001

36 Hussenet, ATS, 2014

37 Limites des critères TDM Moment de réalisahon du scanner thoracique Intrinsèques à l interprétahon du scanner thoracique Variabilité des termes uhlisés / confusion SubjecHvité Complexité Co- infechons; coexistence infecheux/non infecheux InterprétaHon «clinique» du scanner thoracique

38 Signes tomodensitométriques Aus9n, Radiology, 1996 Glossary of terms for CT of the lung Dense, well- circumscribed lesion(s) with Nodule=round opacity, at least ou without a halo sign moderately well- marginated and no greater than 3 cm in maximum diameter. «Mass > 3 cm» Halo sign Ground glass opacity surrounding the circumference of a nodule or a mass Air- crescent sign Air in a crescenhc shape in a nodule or mass, in which the air separates the outer wall of the lesion from an inner sequestrum Cavity Non définie; lésion excavée

39 Limites des critères TDM Moment de réalisahon du scanner thoracique Intrinsèques à l interprétahon du scanner thoracique Variabilité des termes uhlisés / confusion SubjecHvité Complexité Co- infechons; coexistence infecheux/non infecheux InterprétaHon «clinique» du scanner thoracique

40 Critères TDM trop restric9fs?

41 Myélomes Cas = patients ayant API prouvée ou probable sans signes TDM de l EORTC/ MSG 2008 Contrôles = patients ayant API prouvée ou probable avec signes TDM de l EORTC/MSG 2008 Nucci, CID, 2010

42 Girmenia, CMI, 2012

43 Lésions d API au diagnos9c Hussenet, ATS, 2014

44 Lésions d API au diagnos9c Hussenet, ATS, 2014

45 Bergeron, Blood, 2012

46 ) Bergeron, Blood, 2012

47 Op9miser les critères mycologiques? Critères microbiologiques 2008 Tests directs ü Direct + expecto ou LBA ü Culture + expecto ou LBA Tests indirects ü Ag GM + plasma, sérum ou LBA ü Β D Glucan dans le sérum StandardisaHon du LBA Intérêt de l aspirahon bronchique Ag GM semble aujourd hui le test indirect le mieux validé Seuil dans LBA 0.5 vs 1 Faux posihfs Ag GM B D Glucan? PCR? Sérum? LBA?

48 Pourquoi les critères de l EORTC pour le diagnos9c de l l API sont perfec9bles 2 consensus? Hématos Non hématos Critères hôte Autres immunosuppressions (x lignes de chimiothérapie) Pathologie respiratoire sous jacente? Critères TDM ClarificaHon des lésions considérées Aucune lésion spécifique, mulhples lésions possibles (moins restrichf) Prendre en considérahon le terrain sous jacent Mycologie Combinaison d ouhls? Nouveaux ouhls?

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