Les grandes classes pharmacologiques d immunosuppresseurs en transplantation rénale. Pr M. Hazzan

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1 Les grandes classes pharmacologiques d immunosuppresseurs en transplantation rénale. Pr M. Hazzan

2 Généralités Les immunosuppresseurs inhibent l activation et la prolifération des lymphocytes Indications en transplantation Prévention du rejet Traitement du rejet aigu Effets indésirables Propres à chaque molécule Communs : conséquences de l immunosuppression Infections Cancers

3 Interactions cellule présentatrice et Lc T VCAM1 VLA4,5,6 CD80/86 CD28/152 CD4/8 APC HLA TCR CD3 T CD40 CD40L ICAM1 LFA1 LFA3 CD2

4 Signaux d activation du lymphocyte T Signal 1 : présentation du peptide antigénique au sein de la molécule HLA reconnaissance par le récepteur T (signal cognate) Signal 2 : costimulation (CD28/CD80 ou CD86) synthèse IL-2 et expression IL-2R (CD25) Signal 3 : interaction IL-2 / CD25 Prolifération : étape de division cellulaire multiplication des clones réactifs.

5 Sites d action des immunosuppresseurs

6 Blocage du Signal 1 Ac polyclonaux : ATG, Thymoglobuline - Gammaglobulines xénogéniques (cheval, lapin) - Reconnaissent de nombreuse molécules de surface : - CD2, CD3, CD4, CD8 - CD11a, CD18, CD25 - HLA-DR et HLA de classe I - Lymphocytotoxicité (mais dommages collatéraux : neutropénie, thrombopénie...) - Thérapeutique prophylactique d induction ou curative du rejet aigu

7 Impact de l induction sur le rejet aigu et la survie du greffon Bunnadaprist S, 2005 (UNOS , n=20429)

8 Thymoglobuline vs Placebo FK+Aza+Pred Thymoglobuline Thymoglobuline P FK+Aza+Pred CsA+Aza+Pred (n=185) (n=186) (n=184) Rejet aigu 25.4% 15.1% 21.2% Survies (6 mois) - Greffon 93.2% 95.2% 90.8% NS - Patient 97.0% 98.4% 97.0% NS CMV 15.7% 24.2% 28.3% Fièvre 2.2% 17.7% 21.7% Leucopénie 8.6% 38.7% 34.8% Thrombopénie 3.2% 11.8% Charpentier B, Transplantation 2003

9 Inhibition du signal 1 : anticalcineurines 2 molécules : Ciclosporine A (Néoral/Sandimmun) Tacrolimus (Prograf/Advagraf) Inhibition de la calcineurine (blocage du signal 1) Réduction de la synthèse d IL-2 et diminution d expression de son récepteur (CD25)

10 Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. Seven patients on dialysis with renal failure received transplants from mismatched cadaver donors and were treated with cyclosporin A (CyA), initially as the sole immunosuppressive agent. CyA was effective in inhibiting rejection but there was clear evidence of both nephrotoxicity and hepatotoxicity. A cyclophosphamide analogue was added to the CyA treatment in six of the patients. Five patients are out of hospital with functioning allografts, and two of these have received no steroids. One patient required an allograft nephrectomy because of pyelonephritis in the graft. Another died of systemic aspergillus and candida infection. Further careful study of this potentially valuable drug will by required before it can be recommended in clinical practice. Calne R, Lancet 1978

11 Ciclosporine / Tacrolimus CsA / Tacro Milieu extracellulaire Ca/calmoduline Cytoplasme calcineurine IL-2 NFAT-P NFAT Noyau Gène IL-2

12 Ciclosporine / Tacrolimus CsA / Tacro Milieu extracellulaire calmoduline Cytoplasme calcineurine IL-2 Cyclophiline / FK-BP12 NFAT-P NFAT Noyau Gène IL-2

13 Ciclosporine / Tacrolimus CsA Milieu extracellulaire calmoduline Cytoplasme calcineurine IL-2 cyclophiline NFAT-P NFAT Noyau Gène IL-2

14 Ciclosporine / Tacrolimus CsA Milieu extracellulaire calmoduline Cytoplasme calcineurine IL-2 cyclophiline NFAT-P NFAT Noyau Gène IL-2

15 Ciclosporine / Tacrolimus CsA Milieu extracellulaire calmoduline Cytoplasme calcineurine IL-2 cyclophiline NFAT-P NFAT Noyau Gène IL-2

16 Ciclosporine / Tacrolimus CsA Milieu extracellulaire calmoduline Cytoplasme calcineurine Diminution synthèse d'il-2 cyclophiline NFAT-P NFAT Noyau Gène IL-2

17 Principaux effets indésirables des anticalcineurines CsA Tacro Néphrotoxicité Neurotoxicité + ++ Dyslipidémie ++ + Diabète - ++ Hyperuricémie (goutte) + + Hypertrichose ++ - Hypertrophie gingivale ++ - Interactions médicamenteuses ++ ++

18 La CsA en pratique Néoral (ou Sandimmun) Posologie en mg/kg : 6 à 8 puis adaptation Répartie en 2 prises : 8h 20h Suivi thérapeutique : dosage C0 (=T0) dosage C2 (=T2): 2 heures (+/-15 min) après la prise Cibles très variables selon période de greffe et thérapeutiques associées Interactions médicamenteuses +++ Augmentation des taux : toxicité Diminution des taux : inefficacité alimentaires (jus de pamplemousse)

19 Le Tacrolimus en pratique Posologie en mg/kg : 0.15 à 0.2 puis adaptation Répartition des prises en 2 prises : 8h 20h pour le Prograf en 1 prise : 8h pour l Advagraf (jamais le soir) Suivi thérapeutique dosage C0 (=T0 ou résiduel) 12 heures (Prograf) ou 24 heures (Advagraf) après la prise Cibles très variables selon période de greffe et thérapeutique associées Interactions médicamenteuses nombreuses alimentaires (jus de pamplemousse) Métabolisme influencé par polymorphisme génétique (CyP3A5)

20 Corticoïdes Action immunosuppressive (blocage signal 2) et anti-inflammatoire 3 molécules utilisées en pratique Methylprednisolone (Solumédrol) : IV Prednisone (Cortancyl) : PO Prednisolone (Solupred) : PO Administration - le matin - ou le matin (2/3) et le midi (1/3) si dose élevée Régime associé - Hyposodé - Pauvre en sucres rapides Ne jamais interrompre brutalement une corticothérapie ancienne

21 Inhibition du signal 2 : Glucocorticoïdes Inhibition CD et Lymphocytes Blocage NFκB Activation inhibiteur de transcription : GRE Inhibition sécrétion cytokinique : - IL-1 - IL-2 - IL-3 STER - IL-6 - TNF SRC - IFNγ Action immunosuppressive et anti-inflammatoire Hsp NFκB GRE NFκB

22 Inhibition du signal 2 : Belatacept

23 Belatacept : données cliniques Benefit (n=666) : LTE (n=456, 68.5%) Benefit-Ext (n=543) : LTE (n=304, 56%) Vincenti F, N Engl J Med 2005 & Am J Transpl 2010

24 Résultats à un an

25 Rostaing L, Am J Transplant 2013 Charpentier B, Am J Transplant 2013 Benefit : résultats à 5 ans (LTE)

26 Belatacept en pratique Perfusions bi-mensuelles puis mensuelles Elimination des CNI : meilleure fonction rénale Risque de PTLD si don EBV+ / rec EBV - : contre-indication Administration à l hôpital (HCD) Coût

27 Blocage du Signal 3 anti-il-2r : basiliximab Ac monoclonaux xénogénique (souris) : anti-cd25 (chaîne α) chimérisation : faible immunogénicité Bonne tolérance clinique Association synergique avec anticalcineurines Traitement prophylactique d induction

28 Diminution significative du rejet aigu (vs placebo) Adu D, BMJ 2003 (8 essais, n=1858) - Rejet aigu - Perte greffon - Décès - CMV - PTLD & Tumeurs solides Webster A, Transplantation 2004 (14 essais, n=2682) - Rejet aigu - Perte greffon - Décès - CMV - PTLD & Tumeurs solides Anti-IL-2R vs Placebo 0.51 [ ] 0.78 [ ] 0.75 [ ] 0.81 [ ] 0.82 [ ] 0.67 [ ] 0.84 [ ] 0.78 [ ] 0.82 [ ] 0.67 [ ] P NS NS NS NS NS NS NS NS

29 Induction et risque de cancer STR [n=41000] (Bustami R, Am J Transplant 2004) Induction PTLD Tumeurs solides Equine ATG 1.50 (p=0.10) 1.24 (NS) Rabbit ATG 3.0 (p=0.001) 1.53 (NS) OKT (p=0.014) 0.85 (NS) Daclizumab 1.92 (p=0.027) 1.06 (NS) Basiliximab 1.83 (p=0.032) 1.12 (NS) USRDS [n=25127] (Caillard S, Transplantation 2005) Induction PTLD ATG OKT3 Anti-IL-2R 1.55 [ ] (p=0.001) 1.37 [ ] (p=0.01) 1.16 [ ] (p=0.12)

30 Inhibition du signal 3 : inhibiteurs de mtor IL-2 IL-R mtor Siro FKBP12 G1 S mtor : mammalian Target Of Rapamycine Blocage du signal 3 : inhibition du signal de prolifération (PSI) (+ inhibition IL-15) 2 molécules : - Sirolimus (Rapamune) - Everolimus (Certican) Métabolisme influencé par le polymorphisme génétique & interactions médicamenteuses

31 Principaux effets secondaires des inhibiteurs de mtor Dyslipidémies Thrombopénie, anémie, leucopénie Aphtes Troubles digestifs, vomissements, diarrhée Pneumonies interstitielles Rash cutanées Interactions médicamenteuses nombreuses majore néphrotoxicité de la CsA majore taux de MPA (?).

32 Modalités pratiques : mtori Rapamune (sirolimus) 1 prise par jour Posologie adaptée au T0 Augmentation progressive des doses Certican (everolimus) 2 prises par jour (8h 20h) Posologie adaptée au T0 Augmentation progressive des doses

33 Anti-métabolites Bloquent la synthèse d ADN : inhibent division cellulaire Imurel (azathioprine) Cellcept (mycophénolate mofétil) Myfortic (mycophénolate sodique)

34 Azathioprine

35 Azathioprine en pratique 1960 Traitement adjuvant Posologie : 1 à 3 mg/kg/j 1 prise par jour (cp à 25 et 50 mg) Pas de dosage de surveillance Evaluation préalable de la toxicité : génotypage thio-purineméthyl-transférase (TPMT) ou mesure de l activité enzymatique Toxicité : hématologique (attention allopurinol) & hépatique

36 Mycophénolate mofétil (Cellcept) Mycophénolate mofétil : MMF prodrogue Intestin/Plasma... Hydrosoluble Absorption 94% Acide mycophénolique : MPA principe actif Plasma/Foie... Tmax : 50' T1/2 : 16 h Glucuronide du MPA : MPAG métab. inactif Foie/Circulation systémique... Elimination urinaire (93 %) et fécale (7%) Cycle Entérohépatique

37 Evaluation de l AUC (méthode bayésienne) F. Saint-Marcoux, Pharmacological Research, 2011 Non validé avec une molécule générique ou le MPS

38 INHIBITION DE SYNTHESE DES BASES PURIQUES Voie de novo Voie de sauvetage ARN Ribose-5P + ATP ARN Guanine Guanosine MP Inosine MP Adénosine MP HGPRT Neurones ADN IMPDH - MMF Fibroblastes C. Musc. Lisses C. Endothéliales C. Epith. Intestinales Adénosine déaminase ADN Lymphocytes T et B

39 Effets cellulaires Inhibition de la prolifération des lymphocytes T et B Inhibition de la formation des anticorps Inhibition de l'adhésion leucocytaire aux C. Endoth. (inhibition de glycosylation des molécules d'adhésion) Inhibition de la prolifération des CML de la paroi vasculaire Limite la maturation des cellules dendritiques

40 Effets secondaires Troubles digestifs : diarrhée (30 %) Toxicité hématologique (médullaire) leucopénie anémie thrombopénie Neurotoxicité (rare) Interactions médicamenteuses acyclovir CsA pansements gastriques Tératogénicité

41 Cellcept & Myfortic en pratique. Cellcept 750 à 1 g x 2/j (8h 20h) Adaptation posologique possible selon AUC = dosages à 20, 60 et 180 minutes après la prise Myfortic 540 à 720 mg x 2/j (8h 20h) Pas de surveillance AUC

42 Quelques principes généraux Relativité des dosages plasmatiques Intérêt d associer différentes molécules Redondance du système immunitaire Synergie permettant de limiter les doses Modulation de l IS dans le temps Induction forte : éviter le rejet aigu Puis épargne : limiter les risques d infections et de cancer

43 Associations «classiques» 1) Induction : 1) anti-il2r si risque immunologique faible 2) Thymoglobuline si immunisation 2) Anticalcineurine 3) Antimétabolite (ou inhibiteur de mtor) 4) Corticothérapie (initiale, puis sevrage?)

44 Génériques & Similaires Ex : Mycophénolate mofétil 12 génériques différents (Vidal 06/2014) Recommandations SFT (extraits) «Tous les immunosuppresseurs actuels doivent être considérés comme des médicaments à marge thérapeutique étroite» «Des règles de bioéquivalences renforcées sont nécessaires...un critère de bioéquivalence supplémentaire doit être pris en compte : celui utilisé pour l'adaptation de posologie» «La substitution par un générique ne peut se faire que par le médecin transplanteur ou à défaut en plein accord avec lui et le patient.» «Les génériques doivent être prescrits sous leur nom commercial et la mention «non substituable» doit être notée sur l'ordonnance pour éviter les substitutions successives d'un générique par un autre.» «La substitution par un générique nécessite des contrôles biologiques et un suivi clinique rapproché pour s'assurer de la bonne exposition au produit et effectuer les adaptations de posologie si nécessaire.» «Les patients doivent être informés et éduqués à l'utilisation des génériques.»