Les diurétiques. DCI et Noms de Spécialités. Section 5 item 15. Diurétiques de l'anse Furosémide LASILIX Bumétanide BURINEX Pirétanide EURELIX

Transcription

1 Les diurétiques Ils sont souvent utilisés en association avec des médicaments Anti- Hypertenseurs. Ils permettent d augmenter la diurèse et l élimination des électrolytes. Ils sont saliurétiques ( élimination de sels dans les urines ) et natriurétiques ( élimination de Na, et donc d eau ce qui permet de diminuer la volémie ). DCI et Noms de Spécialités Diurétiques de l'anse Furosémide LASILIX Bumétanide BURINEX Pirétanide EURELIX Diurétiques Thiazidiques et apparentés Hydrochlorothiazide ESIDREX Clopamide BRINALDIX Bendrofluméthiazide NATURINE Xipamide LUMITENS Indapamide FLUDEX Ciclétanine TENSTATEN Diurétiques Epargneurs de Potassium ou «Hyperkaliémiants» Antialdostérones Vrais: Spironolactone ALDACTONE SPIROCTAN Canrénoate de potassium SOLUDACTONE Pseudo- Antialdostérones : Amiloride MODAMIDE Triamtérène ( toujours associé) Diurétiques associés : Diurétiques entre eux Spironolactone + altizide Spironolactone + furosémide Amiloride + furosémide Amiloride + hydrochlorothiazide Triamtérène + cyclothiazide Triamtérène + méthyclothiazide Triamtérène + hydrochlorothiazide ALDACTAZINE ALDALIX LOGIRENE MODUREDIC CYCLOTERIAM ISOBAR PRESTOLE Diurétique Thiazidique + IEC : Captopril + Hydrochorothiazide Enalapril + Hydrochlorothiazide Lisinopril + Hydrochlorothiazide Bénazépril + Hydrochlorothiazide Quinapril + Hydrochlorothiazide Fosinopril + Hydrochlorothiazide Périndopril + Indapamide CAPTEA ECAZIDE CO- RENITEC PRINZIDE ZESTORETIC BRIAZIDE CIBADREX KORETIC ACUILIX FOZIRETIC PRETERAX Pharmaetudes 1

2 Diurétique Thiazidique + IATII : Losartan + Hydrochlorothiazide Valsartan + Hydrochlorothiazide Irbésartan + Hydrochlorothiazide Candésartan + Hydrochlorothiazide Telmisartan + Hydrochlorothiazide HYZAAR, FORTZAAR COTAREG NISISCO COAPROVEL COKENSEN, HYTACAND PRITORPLUS, MICARDISPLUS Diurétique + β- bloquant Métoprolol + chortalidone LOGROTON Pindolol + clopamide VISKALDIX Timolol + amiloride + hydrochlorothiazide MODUCREN Oxprénolol + chlortalidone TRASITENSINE Bisoprolol + hydrochlorothiazide LODOZ,WYTENS Aténolol + chlortalidone TÉNORÉTIC!"#$%&'#()* +),+&'#()*!"#$%&'()*+",-&%./'"0" >?@*!9AB?29CA?@* 23"04"-"'#()* D0E=.* 123" 124"!"#$%&'#()*-(*./01)(* D0E7EF=.* D0EG* 913":";(#$* -(*./<=*!"#$%&'#()*%50$61(#$)*-#*78* D0E7* <2H0)(* D0EG* <!G* Pharmaetudes 2

3 Diurétiques Hypokaliémiants 1. Diurétiques de l anse Ce sont des médicaments de l urgence Bumétanide BURINEX Furosémide LASILIX Pirétanide EURELIX +. 2$ +/0 $ +/- $ 502,6%123(" 93".<+'(3" #$%&'"(2,"YVW"92">+;"X.7,6" 1.1 Structure Ce sont des sulfamides dérivés de l acide benzoïque. Le noyau est substitué par une fonction sulfonamide en position 5 et par une fonction amine en position 2 ou Mécanisme d action L action diurétique s effectue au niveau de la branche ascendante de l anse de Henlé après avoir été sécrété au niveau du tube proximal. Ils augmentent l excrétion urinaire de l eau, du sodium et du potassium par inhibition du co- transporteur Na + - K + / Cl - effet salidiurétique qui augmente avec la dose. L effet est puissant (au pic de l effet, l élimination de l eau et du sodium peut représenter 25 à 30 % du filtrat glomérulaire), rapide (2 à 5 min après une administration IV et 30 à 60 min après une administration orale) et bref (2 à 3 heures par voie IV et 6 à 8 heures par voie orale). L effet persiste néanmoins chez l insuffisant rénal. A forte dose, ils inhibent la réabsorption du sodium et l anhydrase carbonique au niveau du tube contourné proximal. A forte dose, ils augmentent l excrétion urinaire du calcium effet hypocalcémiant Ils vont favoriser l augmentation du flux plasmatique rénal et la filtration glomérulaire même en cas d insuffisance rénale. 1.3 Pharmacocinétique - L absorption digestive est rapide mais incomplète (plus faible pour le furosémide). - La biodisponibilité absolue est de 50 à 70 % (90 % pour le bumétanide). - La liaison aux protéines plasmatiques est importante. - La demi- vie est de 1 heure (augmentée chez l insuffisant rénal et l insuffisant cardiaque). - L élimination est majoritairement urinaire sous forme inchangée (60 %) mais aussi fécale. - Le passage dans le lait maternel est faible et ils franchissement la barrière fœto- maternelle. Pharmaetudes 3

4 1.4 Indications Voie orale - Hypertension artérielle ( mais thiazidiques en 1 ère intention ). - Œdèmes d origine rénale, hépatique ou cardiaque Voie parentérale - Œdème aigu du poumon (OAP) - Poussées hypertensives sévères - Rétentions hydrosodées sévères d origine rénale, hépatique ou cardiaque - Hypercalcémies sévères 1.5 Effets indésirables Troubles hydro- électrolytiques o hyponatrémie, déshydratation, hypovolémie, insuffisance rénale aiguë fonctionnelle o hypokaliémie avec ou sans alcalose métabolique Troubles métaboliques o hyperuricémie o hyperglycémie Autres troubles o hypotension orthostatique o encéphalopathie hépatique en cas de cirrhose avancée o Risques d ototoxicité o leucopénie, thrombopénie o ischémie fœto- placentaire avec risque d hypotrophie fœtale 1.6 Contre- indications - hypersensibilité connue aux sulfamides - encéphalopathie hépatique - obstacles sur les voies urinaires - troubles hydro- électrolytiques non corrigés - grossesse (pour bumétanide et pirétanide) - allaitement 1.7 Interactions médicamenteuses Associations contre- indiquées o céphaloridine (néphrotoxicité accrue) Associations déconseillées o lithium (réabsorption accrue risque de surdosage) o médicaments responsables de torsades de pointe (antiarythmiques, antihistaminiques, neuroleptiques) o plicamycine (néphrotoxicité et hypokaliémie accrue) Associations à utiliser avec précautions o digitaliques (toxicité accrue) Pharmaetudes 4

5 o o o o o o aminosides (néphrotoxicité et ototoxicité accrue) médicaments hypokaliémiants AINS IEC biguanides produits de contraste iodé 1.8 Précautions d emploi - surveillance de la kaliémie : en cas d hypokaliémie association à un diurétique hyperkaliémiant et/ou à du potassium (Diffu- K, Kaléorid ) - surveillance de la glycémie (surtout en cas de diabète) - surveillance de l uricémie (surtout en cas de goutte) - prudence en cas de cirrhose et de troubles hydro- électrolytiques - à éviter en cas de grossesse (sauf en cas d OAP) non justifié dans le traitement des œdèmes et de l HTA gravidiques - produits inscrits sur la liste des produits dopants 2. Diurétiques thiazidiques Hydrochlorothiazide ESIDREX Clopamide BRINALDIX Bendrofluméthiazide NATURINE Xipamide LUMITENS Indapamide FLUDEX Ciclétanine TENSTATEN +,- +. +/0 $ 1/- $ 502,6%123(" 7* (" #$%&'"(2,"UVW"92">+;"X.7,6" 2.1 Structure Ce sont des sulfamides dérivés des benzothiazides. Le groupement sulfamide en position 7 et le groupement halogéné en position 6 sont essentiels à l activité 2.3 Mécanismes d action L action diurétique s effectue au niveau du segment cortical de dilution (tube droit distal) après avoir été sécrété au niveau du tube proximal. Ils augmentent l excrétion urinaire de l eau et du sodium par inhibition du co- transporteur Na + / Cl - effet salidiurétique modéré. Ils augmentent la réabsorption urinaire et réduisent la résorption intestinale du calcium effet hypocalciurique et hypercalcémiant Conséquences : Urines enrichies en Na+ et Cl- Augmentation de l élimination du K+ Augmentation des taux sanguins de Ca2+ L effet est modéré et progressif. L effet est indépendant de la dose. Pharmaetudes 5

6 2.4 Pharmacocinétique - Ils se prennent uniquement par voie orale. - L absorption digestive est correcte. - La liaison aux protéines plasmatiques et la demi- vie sont variables selon les molécules. - La durée d action est variable (12 à 72 heures) - L élimination est majoritairement urinaire sous forme inchangée. - Ils passent dans le lait maternel et ils franchissement la barrière fœto- maternelle. 2.5 Indications - Hypertension artérielle - Œdèmes d origine rénale, hépatique ou cardiaque - Hypercalciurie idiopathique avec lithiase urinaire récidivante - Peuvent être utilisés dans l insuffisance cardiaque - Diabète insipide néphrogénique 2.6 Effets indésirables Troubles hydro- électrolytiques o hyponatrémie, déshydratation, hypovolémie, insuffisance rénale aiguë fonctionnelle o hypokaliémie avec ou sans alcalose métabolique o hypercalcémie Facteurs de risques de déshydratation : o Age ( ATTENTION avec les personnes âgées ) o Dose o Régime désodé strict o Pertes extra- rénales de Na o Coups de chaleur Troubles métaboliques o hyperuricémie o hyperglycémie Autres troubles o hypotension orthostatique o encéphalopathie hépatique en cas de cirrhose avancée o leucopénie, thrombopénie, agranulocytose, aplasie médullaire o pancréatite aiguë o ischémie fœto- placentaire avec risque d hypotrophie fœtale 2.7 Contre- indications - hypersensibilité connue aux sulfamides - encéphalopathie hépatique - insuffisance rénale - hypokaliémie Pharmaetudes 6

7 2.8 Interactions médicamenteuses Associations déconseillées o lithium (réabsorption accrue risque de surdosage) o médicaments responsables de torsades de pointe (antiarythmiques, antihistaminiques, neuroleptiques, SULTOPRIDE ) o plicamycine (néphrotoxicité et hypokaliémie accrue) Associations à utiliser avec précautions o digitaliques (toxicité accrue) o médicaments hypokaliémiants o AINS o IEC o biguanides o produits de contraste iodé 2.9 Précautions d emploi - surveillance de la kaliémie : en cas d hypokaliémie association à un diurétique hyperkaliémiant et/ou à du potassium (Diffu- K, Kaléorid ) - surveillance de la glycémie (surtout en cas de diabète) - surveillance de l uricémie (surtout en cas de goutte) - prudence en cas de cirrhose et de troubles hydro- électrolytiques - à éviter en cas de grossesse et d allaitement non justifié dans le traitement des œdèmes et de l HTA gravidiques 3. Acétazolamide C est un inhibiteur de l anhydrase carbonique. Il est peu utilisé comme diurétique mais dans le glaucome. Pharmaetudes 7

8 Diurétiques hyperkaliémiants ou d épargne potassique 1 Antialdostérones Spironolactone : Aldactone, Flumach, Practon, Spiroctan, Spirophar Canrénone : Soludactone 1.1 Structure 1. 1/0 $ 502,6%123(" 6)+,/'32,("92":;" Ceux sont des molécules stéroïdiennes 6" #'7+/&'0(73"93("I$" 0'7,+$ ,3"93".<+.9&(76,&'3" L'*0J0732,"92" $+'+.">+;" 1.2 Mécanisme d action Ce sont des antagonistes compétitifs de l aldostérone au niveau du tube contourné distal qui inhibent la réabsorption du sodium et la sécrétion du potassium et des protons effet natriurétique et hyperkaliurétique. Ces diurétiques ne sont efficaces qu en présence d aldostérone et l importance de leur effet est fonction de la quantité d aldostérone sécrétée. 1.3 Pharmacocinétique - L absorption digestive est correcte. - La liaison aux protéines plasmatiques est élevée. - La demi- vie est variable selon les molécules. - L effet maximal est obtenu au bout de 2 heures après l administration IV et au bout de 48 heures après l administration orale. - L effet est rémanent 3 à 6 semaines après l arrêt du traitement. - Métabolisation hépatique (CYP3A4) inducteurs enzymatiques - L élimination est majoritairement urinaire sous forme métabolisée. - Ils passent dans le lait maternel et ils franchissement la barrière fœto- maternelle. 1.4 Indications - Hypertension artérielle ( toujours en association, avec thiazidiques ++ ) - Œdèmes d origine hépatique ou cardiaque, syndromes néphrotiques - Hyperaldostéronisme primaire et secondaire à tout traitement diurétique efficace - Insuffisance cardiaque à un stade avancé en association au traitement classique. 1.5 Effets indésirables Troubles hydro- électrolytiques o hyperkaliémie avec ou sans acidose métabolique Pharmaetudes 8

9 Troubles digestifs o nausées, vomissements o diarrhée Troubles endocriniens o gynécomastie o impuissance o aménorrhées Autres troubles o céphalées o somnolence o ischémie fœto- placentaire avec risque d hypotrophie fœtale 1.6 Contre- indications - hypersensibilité connue à la spironolactone - hyperkaliémie et association au potassium - insuffisance hépatique terminale - insuffisance rénale 1.7 Interactions médicamenteuses Associations contre- indiquées o potassium o autres diurétiques hyperkaliémiants Associations déconseillées o lithium (réabsorption accrue risque de surdosage) o IEC Associations à utiliser avec précautions o médicaments hypokaliémiants o AINS o biguanides o produits de contraste iodé 1.8 Précautions d emploi - utilisation déconseillée chez les cirrhotiques et chez les sujets susceptibles de présenter une acidose - grossesse et allaitement déconseillé non justifié dans le traitement des œdèmes et de l HTA gravidiques Pharmaetudes 9

10 2 Pseudo- antialdostérones Amiloride bmodamide Triamtérène (cf. associations) 2.1 Mécanisme d action Ils ont une activité comparable à celle des antialdostérones (inhibition de la réabsorption du sodium et la sécrétion du potassium et des protons au niveau du tube contourné distal) mais ceux ne sont pas des antagonistes compétitifs de l aldostérone effet natriurétique et hyperkaliurétique 2.2 Pharmacocinétique - L absorption digestive est correcte (50 à 60 %) mais lente. - La demi- vie est variable selon les molécules. - L élimination est urinaire. - Ils passent dans le lait maternel et ils franchissement la barrière fœto- maternelle. 2.3 Indications - Hypertension artérielle - Œdèmes d origine hépatique ou cardiaque 2.4 Effets indésirables Troubles hydro- électrolytiques o hyperkaliémie avec ou sans acidose métabolique Troubles digestifs o nausées, vomissements o douleurs abdominales o diarrhée ou constipation Autres troubles o encéphalopathie chez les cirrhotiques o anémie mégaloblastique par carence en acide folique (avec triamtérène) o aggravation ou déclenchement d une lithiase urinaire (avec triamtérène) o ischémie fœto- placentaire avec risque d hypotrophie fœtale 2.5 Contre- indications - hypersensibilité - hyperkaliémie et association au potassium - insuffisance hépatique terminale - insuffisance rénale - carence en acide folique (pour triamtérène) - lithiase urinaire (pour triamtérène) Pharmaetudes 10

11 2.6 Interactions médicamenteuses Associations contre- indiquées o potassium o autres diurétiques hyperkaliémiants Associations déconseillées o lithium (réabsorption accrue risque de surdosage) o IEC Associations à utiliser avec précautions o médicaments hypokaliémiants o AINS o biguanides o produits de contraste iodé 2.7 Précautions d emploi utilisation déconseillée chez les cirrhotiques et chez les sujets susceptibles de présenter une acidose grossesse et allaitement déconseillé non justifié dans le traitement des œdèmes et de l HTA gravidiques Conduite de traitement HTA : un effet natriurétique peu intense et prolongé est souhaitable. On utilisera des doses faibles de diurétiques thiazidiques ou un diurétique de l anse à libération prolongée, ou un diurétique hyperkaliémiant ou encore une association de thiazidique et d épargneur du K+ L indication des choix des diurétiques sont les HTA à rénine basse. Syndromes œdémateux : Oedemes rénaux : diurétiques de l anse ++ potentialisés par d.hyperkaliémiants ( potentialise l effet natriurétique ). Ascite cirrhotique : réduction des apports sodés + d.hyperkaliémiants ou d.de l anse. Insuffisance cardiaque : tous les diurétiques du moment qu il existe une rétention hydrosodée. D.de l anse + IEC = synergie + danger ( car IEC d autant plus actifs que SRAA activés par diurétique mais d autant plus toxiques que le flux sanguins est ralenti ). Note : en diminuant le flux sanguin rénal les D augmente la rénine et activent le SRAA Pharmaetudes 11

12 Associations diurétique de l anse + diurétique hyperkaliémiant Furosémide + Spironolactone (Aldalix ) Furosémide + Amiloride (Logirène ) diurétique thiazidique + diurétique hyperkaliémiant Altizide + Spironolactone (Aldactazine, Practazin, Spiroctazine ) Hydrochlorothiazide + Amiloride (Moduretic ) Hydrochlorothiazide + Triamtérène (Prestole ) Méthylclothiazide + Triamtérène (Isobar ) β- bloquant + diurétique thiazidique Aténolol + Chlortalidone (Ténoretic ) Métoprolol + Chlortalidone (Logroton ) Oxprénolol + Chlortalidone (Transitensine ) Pindolol + Clopamide (Viskaldix ) Bisoprolol + Hydrochlorothiazide (Lodoz, Wytens ) β- bloquant + diurétique thiazidique + diurétique hyperkaliémiant Timolol + Hydrochlorothiazide + Amiloride (Moducren ) IEC + diurétique thiazidique Bénazépril + Hydrochlorothiazide (Briazide, Cibadrex ) Captopriol + Hydrochlorothiazide (Captea, Ecazide ) Enalapril + Hydrochlorothiazide (Co- renitec ) Fosinopril + Hydrochlorothiazide (Foziretic ) Lisinopril + Hydrochlorothiazide (Prinzide, Zestoretic ) Quinapril + Hydrochlorothiazide (Acuilix, Koretic ) Perindopril + Indapamide (Bipreterax, Preterax ) sartan + diurétique thiazidique Candésartan + Hydrochlorothiazide (Cokenzen, Hytacand ) Irbésartan + Hydrochlorothiazide (Coaprovel ) Losartan + Hydrochlorothiazide (Fortzaar, Hyzaar ) Telmisartan + Hydrochlorothiazide (Micardisplus, Pritorplus ) Valsartan + Hydrochlorothiazide (Cotareg, Nisisco ) Pharmaetudes 12

13 Section 5 item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harmaetudes 13 6'3/7*234&" 7-%/1,43/&":3";<" K,8%1+,'&84":4" $L%$:+&87/+,4" A,.'M'843/":3" )%,%$"B%<"!"#A2-.B.<?;=.B4$ $5$6!%6C)DE"8$!"#%,/7,+,4" ">"JNG?6K#INBCE"!"612<.-234$ $5$FD%6F&%"8$!"I/'%087/O,4"

14 Section 5 item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harmaetudes 14

15 !"#$%&'(")%*)%."/" %&'$!()*&+(,)&'$ 0'$123(."45*'$6 (3(+&'$35-71(."%$%" +$'')89." H2.&,+3(".1'"I$)(" 1'),%,)'(" ABC"D04),EF " G%+9;4,3$;,&4)(" 49;,-71(" 9,:)*(3&%;0)+,'"#$%&'()*(8+(+,<, %&'$!()*&+(,)&'$!"#$%&'()*+,-./012,!"#$%&'()*+, )"/-30*06$78(+, =!,>'/-0,G, =!,C03;%0H#(+, =!,I$4$*&A$78(+,!"#$ =,>'$)0+$#(+?, =!,B#C,$0#"+, =!,>:DE, =,:FC,!"#$%&'()*+, *03+&#045)(, =!,D(830A(/;78(+, =!,>);-$+*&'$)$78(+, =!,C$+&/3$#(, Pharmaetudes 15

16 !"#$%&'()*+$,"-./0)(-&$%&1,&,"2"!"#$%&'(")&*'"#$ 301'.*41&," 301'.*41&," +. /$ +. %50(60/041&," /$ /&";<($,&" +0- $ 1. /$ 301'.*41&,".7('8$&1',"/1"9:"!!$2&,#$!!$2)C$D$6:E<-4FG5B59:$>&(2@$!!$!5;<5=7$>1$45;<5?75:@$!!$2&,#$!!$ :$!!$!5;<5=7$>1$45;<5?75:@$!!$#:4A$B:$./$$!!$!5;<5=7$!"#$%&'())*+,'"-"!"#$%&'(")&*'"#$./"'0" *$0%'1" 2)',0%3)40'1" 7)4,26('" 5%(,26('" Pharmaetudes 16