MB4 Pharmacologie médicale et thérapeutique générale Sémiologie de l'appareil locomoteur. Année universitaire

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2 Publicité dans Life magazine du 14/08/1944 Première étude clinique de la pénicilline : «miracle drug» 5 6 «The greatest possibility of evil in self-medication is the use of too small doses so that instead of clearing up infection, the microbes are educated to resist penicillin and a ghost of penicillin-fast organisms is bred out which can be passed to other individuals and from them to others until they reach someone who gets a septicemia or a pneumonia which penicillin cannot save» A Fleming ; The New York Times, p21, June 26, 1945 Antibiotiques Pénicilline G Na Pénicilline V Amino glycosides : Streptomycine Tétracyclines Macrolides Phénicolés (chloramphénicol-thiamphénicol) Polypeptides (colimycine) les résistances apparaissent 7 8

3 Antibiotiques Pénicillines M (méticilline) -Quinolones : ac nalidixique 1963 Acide fucidique Aminopénicillines «à large spectre» ampicilline amoxicilline -Céfalosporines : céfalotine -Aminoglycosides : gentamycine Les résistances suivent Antibiotiques Résurgence de la Vancomycine (1956) : «la boue jaune du Mississipi» Résurgence de la colimycine (1947) Acide nalidixique à fortes doses Rifampicine (1969) 9 10 Antibiotiques «les vingt glorieuses» Carboxy-péni : Carbénicilline 1971 C2G : Cefoxitine 1978 Ticarcilline 1980 Cefuroxime 1979 Uréido-péni : Azlocilline 1978 C3G Cefotaxime 1980 Mezlocilline 1981 Ceftriaxone 1984 Ceftazidime 1986 Inhibiteurs de bêta lactamases 1985 Amikacine 1976 Carbapénem : Imipenem 1986 Phosphomycine 1979 Monobactam : Aztréonam 1987 Pefloxacine 1984 Ofloxacine 1986 Ciprofloxacine Années 1990 : les doutes mais 1-Bêta lactamines -ticarcilline-ac clavulanique pipéracilline-tazobactam céfépime cefpirome méropénem sulbactam Aminosides -Isépamicine Glycopeptides -Téicoplanine Dalfopristine-quinupristine

4 Années 1990 les doutes De bons antibiotiques sont des relatifs échecs commerciaux -Cefepime-Cefpirome -Méropéném -ticarcilline-ac clavulanique -isépamycine -dalfopristine-quinupristine La floraison et la débandade des quinolones : témafoxacine, sparfloxacine, trovafloxacine, grépafloxacine, clinafloxacine, gémifloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine, garenofloxacine les doutes : De 1980 à 1993 Vingt huit spécialités nouvelles -14 hospitalières -14 ville-hôpital De 1994 à fin 2001 Cinq nouvelles spécialités -4 hospitalières (Isépamicine, Synercid, 2 formes lipidiques d Ampho B) -1 ville-hôpital : lévofloxacine Fluoroquinolones moxifloxacine Izilox Kétolides télithromycine Ketek Carbapénem ertapéném Invanz Oxazolidinones linézolide Zyvoxid Lipopeptides daptomycine Cubicin Glycylcyclines tigécycline Tigacyl A venir? Peptidiques (près de 400 molécules) origine amphibiens : magainines, cecropines venin d hymenoptères : abeilles génomique 15 Activité antibactérienne : relation hôte bactérie Action de la substance antibiotique sur le métabolisme bactérien et, par là, sur la multiplication de la bactérie L antibiotique se fixe sur un récepteur de la bactérie, perturbe une fonction métabolique essentielle( synthèse de la paroi bactérienne, synthèse protéique), empêche la multiplication de la bactérie (bactériostase) ou la détruit (bactéricidie) On évalue l activité antibactérienne d un antibiotique par son activité in vitro sur un inoculum bactérien standardisé à 10 6 bactéries Cette évaluation s appelle un antibiogramme On détermine ainsi une CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) CMB (Concentration Minimale Bactéricide) L antibiogramme se fait en boîte de Petri (disques) E test automates 16

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6 Relations antibiotiques bactéries : associations d antibiotiques Élargir le spectre antibactérien -germe inconnu, plusieurs germes potentiellement en cause, attente des résultats bactériologiques La dispersion de la mitraille compense l imprécision du tir par exemple : infections intra-abdominales pneumonies communautaires sévères -infections plurimicrobiennes : par exemple les infections gynécologiques Obtenir une synergie entre deux antibiotiques Par exemple : bêta lactamine/aminosides Interaction entre les bactéries Exemple : Présence possible d une espèce non pathogène mais sécrétant une enzyme inhibant l antibiotique administré et protégeant la bactérie pathogène ex. : Branhamella catarrhalis Anaérobies oropharyngées Relation hôte-antibiotique Relation hôte bactérie : effets indésirables Toxicité : hépatique, rénale, hématologique, cardiaque (QT), anomalies pré-existantes, âge, grossesse phototoxicité Allergie immédiate, retardée Flore de substitution Clostridium difficile Sélection de résistances: prescriptions substitution d une population sensible par le développement d une population préexistante résistante mais sous exprimée 23 Aminosides : rein, oreille Glycopeptides : rein, oreille Fosfomycine : surcharge sodée (1g NaCl/g de produit), hypokaliémie Bêta-lactamines : allergies, leucopénies Rifampicine : induction enzymatique(anticoagulants, oestro progestatifs), urines rouges Tétracyclines : photo toxicité, troubles dentaires(ci enfants) Quinolones : photo toxicité, thrombopénies, tendinopathies, allongement QT TMP/SMZ : Allergie, myélotoxicité 24

7 Relation hôte-bactérie pharmacologie Relation hôte-bactérie pharmacologie Localisation du germe (barrage à l action des antibiotiques) localisation de l infection (os, LCR, ) présence de matériel prothétique, biofilm collection «purulente» 25 Absorption digestive nulle aminosides, vanco bonne et biodisponibilité analogue à IV : fluoroquinolones, rifampicine, macrolides, sulfamides et dérivés NB : antiacides pris simultanément diminuent l absorption digestive Diffusion : volume de distribution -modérée : bêta lactamines, aminosides, glycopeptides -bonne TMP/SMZ, fluoroquinolones, macrolides et apparentés, tétracyclines, ac fusidique -sites difficiles : LCR, cerveau, prostate, os, oeil 26 Relation hôte-bactérie pharmacologie Demi vie utile pour apprécier l intervalle des doses utilité administration continue il faut regarder simultanément -demi vie longue : une voire deux injections (ceftriaxone) -demi vie courte : plusieurs injections -activité temps dépendante (bêta lactamines) -effet post antibiotique (aminosides) 27 paramètres PK/PD aboutissent au concept de -Quotient Inhibiteur (QI) : rapport C max /CMI -rapport ASC des 24h/CMI Plus ces rapports sont élévés plus l activité antibiotique est prévisible 28

8 Check list L infection est elle bactérienne? Faut-il prélever? Quel antibiotique utiliser? cible bactérienne lieu de l infection le patient Faut-il associer? Faut(il opérer? Modalités de prescription? Posologie, rythme, PO, IV, SC, IM Comment surveiller et évaluer? Coût? Surveillance Clinique : disparition fièvre, signes en foyer Disparition des germes et stérilisation des foyers Normalisation des stigmates biologiques de l infection : -hyperleucocytose -CRP, PCT Décroissance des anomalies observées en imagerie médicale Dépistage des effets secondaires (reins ) Dosages : prédictifs de l efficacité anticipent les effets secondaires toxiques Evaluation 48-72heures Echec? Microbiologique : -bon pari mais souche résistante -mauvais pari autre bactérie que celle ciblée -virus ou levure -maladie non infectieuse -mauvaise bactéricidie ou acquisition de résistance Pharmacologique défaut d observance -posologie insuffisante -foyer difficile d accès : méninges, prostate, cerveau Tactique : -foyer chirurgical -matériel prothétique Infection d autre origine : phlébite sur cathéter Allergie (bêta lactamines) 31 conclusion Adapté au(x) germe(s) Posologie suffisante et rythme d administration Voie permettant bonne diffusion des tissus atteints Durée suffisante : ni trop courte ni trop longue désescalade Surveillance clinique biologique Dosages : aminosides, glycopeptides 32