Pharmacologie générale: une vue d'ensemble
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- François-Xavier Normand
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1 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 1 Pharmacologie générale: une vue d'ensemble Paul M. Tulkens, Dr Med. Lic. Sc. Biomed. Faculté de pharmacie et sciences biomédicales Faculté de médecine et de médecine dentaire Université catholique de Louvain Bruxelles, Belgique Université d'abomey-alavi otonou, Bénin
2 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 2 Physiologie Pathologie himie Biologie Pharmacologie linique Toxicologie Pharmacie médicament Pharmacothérapie patient Figure 1: Place de la pharmacologie en thérapeutique et relation avec les sciences biologiques et médicales.
3 La pharmacologie et ses subdivisions Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 3 Pharmacologie générale - Pharmacologie spéciale La pharmacologie générale s'intéresse aux principes généraux qui gouvernent les interactions entre les médicaments et les organismes vivants. La pharmacologie spéciale étudie ces interactions de manière systématique dans le cas de chaque classe de médicament. Trois orientations principales en Pharmacologie: la Pharmacodynamie: l'action des médicaments sur l'organisme et mécanisme. la Pharmacocinétique: l'absorption, la distribution, la biotransformation et l'excrétion des médicaments la Pharmacothérapie: l'utilisation des médicaments en thérapeutique
4 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 4 quinine morphine atropine * D-tubocurarine digoxine Any + Figure 2: Structures chimiques de principes actifs d'origine naturelle et doués d'activité(s) pharmacologique(s) majeure(s).
5 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 5 2 S céphalosporine pénicilline G S oxacilline S S 3 3 pipéracilline S 3 3 ceftazidime S 2 S 3 ceftaroline S Figure 3: Dérivés de substances naturelles: l'exemple des -lactames S S 3
6 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 6 histamine S 2 2 antihistaminique 1 (dyphenhydramine) antihistaminique 2 (cimétidine) Figure 4: De l'histamine vers deux grandes classes de médicaments, les antihistaminiques 1 (antiallergiques) et 2 (antisécrétoires gastriques). Exemple d'application de la chimie médicinale au départ d'une molécule de synthèse (histamine) qui s'est révélée, par la suite, être également une substance naturelle.
7 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 7 antagonistes -adrénergiques antagonistes des canaux calciques Iibération de noradrénaline débit cardiaque Entrée de a 2+ dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux production d'angiotensine ontrôle du volume circulant Inhibiteurs de l'enzyme de conversion diurétiques Figure 5: Impact des connaissances physiopathologiques dans le développement des médicaments anti-hypertenseurs.
8 Principales cibles des médicaments et exemples de médicaments correspondants Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 8
9 A Liaison (hautes concentrations) B Liaison (faibles concentrations) 200 lié total lié non-spécifique 100 lié total lié non-spécifique quantité liée (fmol/mg) quantité liée (fmol/mg) concentration libre (nmol/l) concentration libre (nmol/l) lié (spécifique) / libre (µl/mg) Représentation de Scatchard (laison spécifique) pente = constante d'affinité (1/K d ) quantité maximale liée spécifiquement quantité liée spécifique (fmol/mg) Figure 6: Etude de la liaison d'un ligand à son récepteur. Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 9
10 Exemples de récepteurs Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 10
11 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 11 A Agonisme B Agonisme partiel -- Antagonisme Agonisme inverse ligand naturel agoniste moins puissant agoniste plus puissant ligand naturel agoniste partiel antagoniste agoniste inverse effet (% du maximum) effet (% du maximum) log 10 de la concentr. (M) log 10 de la concentr. (M) Figure 7: Agonisme, agonisme partiel, antagonisme et agonisme inverse.
12 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 12 récepteurs ionotropiques récepteurs couplés aux protéines G Récepteurs liés aux kinases Récepteurs nucléaires passage d'ions protéine G enzyme(s) cible (s) phosphorylation dimérisation Figure 8: Types de récepteurs
13 a e ligand cible non activée cible non activée b d cible activée c cible activée Figure 9: Mode d'action des protéines G Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 13
14 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 14 membrane cellulaire adénylate cyclase activée récepteur liée aux protéines G sous-unité activée phospholipase activée (PL- ) PIP 2 DAG activations multiples protéine kinase activée (PK) camp IP 3 a 2+ calmoduline modulation d'activités enzymatiques protéine kinase A (PKA) inactive protéine kinase A (PKA) active a 2+ activation/inhibition d'enzymes interconvertibles réticulum endoplasmique Figure 10: Effecteurs des protéines G
15 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 15 Ras Ras MAP-kinase-kinase-kinase Grb-2 Ras GEF récepteur à tyrosine kinase activé Modulation de l'activité de protéines Modulation de l'expression de gènes MAP-kinase-kinase MAP-kinase Figure 11: Récepteurs à tyrosine kinase: topologie et mode d'action (exemple )
16 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 16 A substrat naturel pénicilline B substrat naturel statine R 1 Enzyme R S Enzyme 3 S oenzyme A R D-Ala R 1 Enzyme 2 R 2 R Enzyme S 3 compétition avec le substrat naturel sans possibilité de réaction Enzyme R 2 réticulation du peptidoglycan R 2 arrêt de la réaction par formation d'un lien stable "enzyme-faux substrat" (irréversible) synthèse du cholestérol Figure 12: Inhibiteurs d'enzymes (irréversible [pénicilline] / réversible [statine])
17 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 17 niveau système d'évaluation mesure de la réponse méthodes postenregistrement population et société groupe socioéconomique groupes nosologiques coûts de santé et autres coûts applicabilité dans des conditions réelles pharmacoéconomie pharmacoépidémiologie essais cliniques (phase IV) et métanalyses mise à disposition publique préclinique clinique individus explorations sur le vivant études sur modèles in vitro et ex-vivo patients volontaires passage à l'homme animaux cellules, tissus, effets thérapeutique effets indésirables pharmacocinétique pharmacodynamie effets indésirables réponses thérapeutiques toxicologie activité pharmacologique effets toxiques directs essais cliniques (phases I, II et III) pharmacovigilance prospective physiologie pathologie biologie cellulaire pathologie cellulaire molécule cibles isolées liaison, réponses moléculaires, relations structure-activité analyse moléculaire Figure 13: Etapes de l'analyse pharmacologique: de l'in vitro à l'homme
18 Pharmacocinétique concentration vs temps Pharmacodynamie effet vs concentration 0 PK/PD effet vs temps 1 Effect onc. Effect temps onc. (log) temps Adapté de. Derendorf (2d ISAP Educational Workshop, 2000) Figure 14: Pharmacocinétique: modulation de l'activité d'un médicament Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 18
19 Principaux paramètres pharmacocinétiques: signification biologique et utilisation (1 de 2) Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 19
20 Principaux paramètres pharmacocinétiques: signification biologique et utilisation (2 de 2) Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 20
21 selles bile intrathécal oral intestin foie cerveau rectal intra-artériel intraveineuse plasma territoire local intramusculaire sous-cutané rein poumon urine inhalation Figure 15: Principales voies d'administration et d'élimination des médicaments Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 21
22 Isoenzymes YP: exemples de substrats, inhibiteurs et inducteurs typiques Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 22
23 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 23 fonctionnalisation conjugaison glucuronoconjugaison R Laison à un acide aminé S Sulfoconjugaison Figure 16: Les deux phases du métabolisme des médicaments
24 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble Dose = 20 mg/kg concentration sérique (mg/l) : Vd = 0.2 L/kg - t 1/2 = 2 h 2: Vd = 0.2 L/kg - t 1/2 = 6 h 3: Vd = 2.0 L/kg - t 1/2 = 12 h temps (h) Figure 17: Profil de concentration sérique d'un médicament: influence du volume de distribution et de la demi-vie
25 Figure 18: Elimination d'un médicament en cas de compartiment profond (aminoglycosides) Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 25
26 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 26 3 < 5 g 3 conjugaison > 5-10 g oxydation (cyt. P 450 ) glucuronide et sulfate 3 3 urine glutathion réduit (-S) SG liaison aux protéines toxicité hépatique Figure 19: Mécanisme de toxicité du paracétamol
27 onstituants et processus biochimiques cibles pour les agents anti-infectieux (1 de 3) Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 27
28 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 28 onstituants et processus biochimiques cibles pour les agents anti-infectieux (2 de 3) /
29 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 29 onstituants et processus biochimiques cibles pour les agents anti-infectieux (2 de 2) /
30 Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 30 8 sensible résistant total 8 initialement sensible tolérant 8 initialement sensible résistance induite log 10 UF/mL log 10 UF/mL log 10 UF/mL temps (h) temps (h) temps (h) Figure 20: inétique d'élimination des bactéries et importance de la résistance, de la tolérance et de la résistance induite
31 Figure 21: Principaux mécanismes de résistance aux antibiotiques Décembre 2012 Pharmacologie générale: 1. vue d'ensemble 31
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