Corticoides et corticotherapie chez les animaux domestiques

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1 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Corticoides et corticotherapie chez les animaux domestiques P.L. Toutain Physiopatologie et Thérapeutique Update février 2013 Cortic 00A.1

2 Anti-inflammatoires Corticoïdes AINS 2

3 Les corticoïdes - Historique -Seconde guerre mondiale -Hench et Kendall Une découverte clinique -Polyarthrite Chronique Evolutive -Prix Nobel en 1950 Cortic 00A.3

4 Hormones surrénaliennes

5 Glucocorticoïdes de synthèse Tous les GC de synthèse sont des dérivés du cortisol, l hormone naturelle Le Cortisol (hydrocortisone) est synthétisé dans le cortex surrénal 5

6 Cortisol ou Hydrocortisone relation structure - activité Trois particularités structurales indispensables à l activité GC (pour se fixer sur le récepteur GC) 8

7 Nécessité de connaître la physiologie surrénalienne pour un usage raisonné des GC et pour une interprétation des tests à l ACTH 9

8 Un exemple de rythme circadien de la cortisolémie et de pulsatilité de la sécrétion du cortisol Toutain et al. Domestic.Anim.Endocrinol. 1988, 5:55

9 La prednisolone peut être d origine endogène Cortic 00A.11

10 Les corticoïdes - Filiation - Cortic 00A.12

11 Nécessité de bien connaître l existence de 2 grandes classes de GC: les GC fluorés et les GC non fluorés car leurs profils pharmacodynamiques sont différents 13

12 Cortisone C11 O OH Δ Prednisone C11 O OH C6 CH3 Methylprednisone GC: filiation C11 O OH Methylprednisolone C6 CH3 C 16 & C 17 Triamcinolone acetonide Cortisol Δ Prednisolone F C9 Fluoroprednisolone (Predef 2X) C16 OH - TRIAMCINOLONE CH3 - Dexamethasone - Betamethasone Propriétés C6 C9 C16 CH3 - Flumethasone Anti-inflammatoires & glucocorticoïdes Minéralocorticïdes Non fluorés Fluorés 14

13 Puissance relative des glucocorticoïdes à action systémiques par voie IV Substances Action glucocorticoïde Action minéralocorticoïde Durée d action Cortisol h Prednisolone h Méthylprednisolone h Isoflupredone h Triamcinolone h Triamcinolone acétonide h Dexamethasone h betamethasone h Flumethasone h 15

14 Corticoïdes : Formulations galéniques Cortic 00A.16

15 Corticoïdes : Substance active vs. esters Substances (principes actifs) Forme alcool Esters (prodrogues) Hydrosolubles Non hydrosolubles 17

16 Corticoïdes: Formme alcool Insoluble dans l'eau Soluble dans le propylène glycol (histaminolibérateur) Par voie I.V. : - Choc, Bradycardie - Augmentation de la P.A. pulmonaire - Hypotension - Dyspnée - Hémolyse / Hémoglobinurie - Durée : sec Par voie IM : Douleur locale

17 La plupart des GCs sont administrés sous forme d esters substance Hydrosoluble (IV) Non hydrosoluble (forme depot ) Phosphate Succinate. Acetate Butyrate 19

18 Formulations de corticoïdes Méthylprednisolone (medrol) CH OH 2 HO CH 3 C = O... OH Méthylprednisolone sodium succinate (Solumedrol ) O CH 3 CH 3 C 22 H 30 O 5 = 374,5 Méthylprednisolone acetate (Dépomedrol ) HO CH 3 CH 3 CH 2 - O - CO - (CH 2 ) 2 - COONa C = O... OH HO CH 3 H CH 3 CH 2 O - CO - CH 3 C = O... OH O CH 3 C 26H 33O 8 Na = 396,5 O H H C 23H 30O 6 = 402,5 CH 3

19 CORTICOIDES 3 - Formes estérifiées Estérification en C 21 par des polyacides (pour fabriquer un sel) ou des acidesalcools qui conservent plusieurs fonctions - OH libres Phosphate C 21 - O - P - OH OH Succinate (lyophilisation) Isonicotinate Sulfobenzoate trihydro-undecanoate O Cortic 00A.21

20 Corticoides Formes estérifiées Estérification en C 21 et/ou C 17 des OH Par des monoacides : formes insolubles - acétate ( 21-acétate) - diméthylbutyrate (21) - phénylpropionate - dipropionate ( C 17, C 21 ) - valérate, pyvalate - benzoate ( C 17 ) Cortic 00A.22

21 La plupart des esters sont des prodrogues Prednisolone & prednisolone acetate Hydrolysis Prednisolone Prednisolone acetate Une prodrogue 23

22 Les esters sont des prodrogues Tous les esters (sauf la beclométhasone 17- monopropionate et la fluticasone propionate ) sont des prodrogues inactives Ils doivent être hydrolysés pour libérer la fraction active car un radical -OH en C-21 est nécessaire à la fixation sur les récepteurs GC intracellulaires 24

23 L hydrolyse se fait par des estérases Hydrolyse sanguine les carboxyestérases non specifiques n hydrolysent que les esters avec un groupe cationique La méthylprednisolone acétate est rapidement hydrolysée dans le liquide synoviale avec un temps de demi-vie de 1h. Hydrolyse hépatique ester avec une charge anionique (carboxylate, sulfonate) pour ces GC (succinates) les administrations locales sont sans intérêt

24 Corticoïdes Préparations à usage cutané Conçues pour ne pas être résorbées (peau) : - acétonide de triamcinolone - pivalate de fluméthasone Cortic 00A.26

25 Corticoïdes Formulations pour réaliser des administrations par inhalation Conçues pour avoir une activité locale importante et une clairance systémique élevée pour être rapidement éliminés après leur résorption systémique (pneumologie)

26 Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire (nébulisation) en MV Triamcinolone acétonide, Budésonide, Béclomethasone dipropionate Fluticasone propionate Cortic 00A.28

27 Corticoïdes : Voies d'administration

28 Voies d administration Générales Locales IV, PO, IM.. GC utilisés usuellement par voie générale GC spécifiquement développés pour une voie locale Intra-articulaire Intramammaire Sous-conjonctivale Percutanée Nébulisation 30

29 CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques 1 -Administration Voie I.V. Formes solubles Traitement du choc - Test de frénation Voie orale. Corticothérapie prolongée Bonne absorption chez les monogastriques Ruminants : destruction dans le rumen Cortic 00A.31

30 Disposition de la prednisone et de la prednisolone par voie orale Prednisolone : bonne biodisponibilité Prednisone : biodisponibilité= 0

31 1 -Administration Voie I.M. La plus utilisée en MV CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques Douleur - Réaction locale Biodisponibilité très variable (vitesse, % résorbé) selon la formulation : Hydrosoluble Non hydrosoluble

32 Disposition de la méthylprednisolone Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA) Plasma Concentration (ng / ml) MPS MP 480 min Plasma Concentration (ng / ml) MPA hours Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251 Cortic 00A.34

33 Concentration (ng / ml) Disposition de la prednisolone: forme soluble rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg) Prednisolone sodium succinate IM Prednisolone acetate IM IV Heures Toutain et al. Am.J.Vet.Res 1985, 46: Cortic 00A.35

34 CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques 1 - Administration Voies locales Corticoïdes spéciaux Corticoïdes généraux Dermatologie Pneumologie Ophtalmologie Intra-articulaire Epidurale Sous - conjonctivale Intramammaire Cortic 00A.36

35 CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques Raisons de l administration locale Contrôle des concentrations locales Réduction de la dose Éviter les effets systémiques Coût réduit Cortic 00A.37

36 Inhalation 38

37 Pourquoi la voie pulmonaire? Pour assurer une meilleure sélectivité de l action des GC éviter les effets secondaires pour des traitements qui peuvent être longs Des GC ont été spécifiquement développés pour la voie pulmonaire De très grande puissance pour limiter les volumes à administrer par inhalation Ayant une bonne rémanence pulmonaire être le plus rapidement possible éliminés dès qu ils sont résorbés dans le sang 39

38 Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire (nébulisation): indications 1. Inflammation des voies aériennes Traitement de première intention de l asthme 2. Obstruction récurrente des voies aériennes (recurrent airways obstruction ou RAO ou heaves) Ne plus utiliser le terme COPD pour le cheval, ce terme décrivant un syndrome humain essentiellement associé au tabagisme ni celui d emphysème pulmonaire

39 Administration par inhalation Nombreux systèmes d administration ayant des performances différentes en termes de dose délivrée

40 Substances spécifiquement utilisées pour la voie pulmonaire (inhalation) Efficacité liée à la rémanence locale Fonction de la lipophilie et de la conjugaison intracellulaire sur des acides gras Fluticasone propionate Béclométhasone dipropionate Budésonide Cortic 00A.42

41 Relative anti-inflammatory (AI) potency of topical GC used for inhalation (1=dexamethasone) Substances AI Potency Comments (1=dexamethasone) Beclomethasone dipropionate 0.5 A prodrug of beclomathasone monopropionate 13 Active moiety of beclomethasone dipropionate Beclomethasone 0.5 Metabolite of beclomethasone monopropionate Beclomethasone 17- monopropionate Fluticasone propionate 18 Active substance Budesonide 9 Triamcinolone acetonide 50 43

42 Disposition des GG administrés par nébulisation Inhalation Atmosphere User safety Swallowing Digestive tract Possible Adrenal suppression Lung disposition Possible Adrenal suppression Yes for beclomethasone No for fluticasone 44

43 Pharmacodynamic of inhaled GCs Contrarily to bronchodilators whose clinical response to an inhaled drug (e.g. beta agonists) can rapidly be measured using spirometric lung function tests, the evaluation of GC efficacy requires a delay of several days and in man it is considered that several weeks are required to reliably assess the full clinical GC response. In horses, DXM (0.1mg/kg s.i.d) reduces airway obstruction by day 3 of administration and the maximal response is obtained by day 7 After the discontinuation of BDP administration, the return to pretreatment values was also slowly observed over 3 to 7 days and after fluticasone propionate, the improvement persisted for 2 weeks when the horses were placed in a low-dust environment 45

44 CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale - Principes - Voies d'accès Transsclérale Par le trou de jonction - Formation d'un granulome Cortic 00A.46

45 Réponse au test à l'acth après 2 administrations sous-conjonctivales d acétate de méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol ) CORTISOL plasmatique (ng / ml) MPA MPA Baseline Cortisol ACTH-stimulated cortisol (Jours) Regnier et al., Res.Vet.Sci., 1982, 32, 306

46 CORTICOTHERAPIE Voie intramammaire - Objectifs : Réduire l'inflammation locale - Impossibilité de réaliser une bonne corticothérapie En lactation : élimination rapide du corticoïde avec le lait par résorption systémique rapide En dehors de la lactation : résorption systémique risque d'avortement

47 Administration intra-articulaire Difficile à administrer sélectivement dans certaines articulations (nécessité d un échoguidage) Cortic 00A.49

48 Accuracy of IA administration: blind vs. ultrasound-guided injection 50

49 CORTICOTHERAPIE intra-articulaire Justification : Fréquence des arthroses (arthritis en anglais)) Choix du principe actif : PA vs pro- drogues Esters hydrolysables Cortic 00A.51

50 MPA synovial fluid concentration (ng / ml) Vitese d'hydrolyse de la méthylprednisolone acétate (MPA) en méthylprednisolone active Liquide synovial Sang Minutes

51 MP synovial fluid concentration (ng / ml) Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone acétate (MPA, Dépomédrol ) (200 mg in toto) (Days)

52 Disposition of methylprednisolone in the synovial fluid Disappearance of MPA within 6 days but a persistence of its active moiety for 5 to 39 days depending on the horse. The terminal half-life of MP was between 81 and 261h: 54

53 Dépôt de méthylprednisolone dans une articulation de cheval Cortic 00A.55

54 Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40 mg/ml ) susp. Injectable (Kenacort retard, Bristol-Myers Squibb Reuil Malmaison France) L acétonide de triamcinolone (TA) n est pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone n est pas un métabolite de la TA. Cortic 00A.56

55 Triamcinolone acetonide Mean synovial Triamcinolone acetonide (TA) concentration (ng/ml) vs. time (h) in the metacarpophalangeal joint after an administration of TA at a dose of 9mg in toto (16µg/kg the terminal half-life of TA in synovial fluid is of 20.2h (redrawn from raw data of Kay et al. (Kay et al., 2008) 57

56 Triamcinolone acétonide L acétonide de triamcinolone (TA) est un puissant glucocorticoïde (EC 50 =0.200 ng/ml) utilisé par voie intra-articulaire (IA) chez le cheval pour le traitement des conditions articulaires (arthroses) (osteoarthritis (OA) en anglais). L utilisation des corticoïdes par voie IA fait l objet de débats La TA est préférée à l acétate de méthylprednisolone qui entraînerait une détérioration du cartilage articulaire alors que la TA aurait des propriétés chondroprotectrices Cortic 00A.58

57 Triamcinolone acétonide par voie intraarticulaire chez le cheval et contrôle antidopage Apres une injection IA de 12 mg in toto de triamcinolone acétonide (Kenacort Retard ND 40 mg/ml suspension injectable, Bristol-Myers Squibb) à 5 chevaux sains, le temps de détection dans les urines a été inférieur à la limite de détection de la méthode analytique (LOD=30 pg/ml) après un délai de 7 jours (168 h) Ce délai a été retenu par la FEI Cortic 00A.59

58 HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml) Effets frénateurs d'une administration intra-articulaire de méthylprednisolone actate (200 mg in toto) évalués par une série de tests à l ACTH On observe une diminution régulière de la réponse au test à l ACTH jusqu à 4 semaines après l administration IA de MPA et un retour à un statut surrénalien normal après un délai de 3 mois 20 0 Contrôle Semaines Cortic 00A.60

59 Heathrow EHLSC 2008

60 CONS: mostly of scientific nature and rather well documented Lack of curative effect joint flare Risk for further injury Articular cartilage degenerative/steroid chondropathy Heathrow EHLSC 2008

61 Pro: mostly of non scientific nature To help the horses perform the job they were bred for and to prolong their careers and lives Postoperative administration may be beneficial in protecting the cartilage and improving the cosmetic appearance of the joint

62 Musculoskeletal injury following local corticosteroid injection in Thoroughbred racehorses Veterinary records for 1911 thoroughbred Thoroughbred racehorses receiving local corticosteroid injection (LCI) suffer musculoskeletal injury MSIs at approximately 4.5 times the rate of horses not receiving treatment, and for horses receiving multiple LCI the rate is approximately twice that of horses receiving single LCIs. Whitton, C., et al 2012Faculty of Veterinary Science, University of Melbourne, Victoria, 3030, Australia. 64

63 Transport et fixation plasmatique des corticoïdes Cortic 00A.65

64 Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques - Transcortine : cortisol & prednisolone spécifique (progestérone, prednisolone) haute affinité faible capacité - Albumine : tous les GC non spécifique faible affinité grande capacité Cortic 00A.66

65 La prednisolone ne peut pas être utilisée pour réaliser un test de frénation antéhypophysaire car elle est fixée à la transcortine (le test sera toujours positif par déplacement du cortisol de la transcortine) Cortic 00A.67

66 Evolution de la cortisolémie après une administration de prednisolone succinate (0.6 mg/kg) VOIE IV HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml) On notera une chute immédiate de la cortisolémie qui n est pas due à un effet frénateur mais à un déplacement du cortisol à partir de la transcortine et une redistribution du cortisol VOIE IM HEURES Toutain et al., Am.J.Vet.Res. Cortic 00A.68

67 CORTICOIDES - Distribution - Large : Vss : 1 à 3 l / kg - Pas d'accumulation préférentielle - Pénétration intracellulaire pour une action sur les récepteurs nucléaires

68 Métabolisme des corticoïdes (voir le cours de biochimie) Cortic 00A.70

69 Corticoïdes : élimination Cortic 00A.71

70 CORTICOIDES - Elimination Urinaire Urine (2/3) Fèces (1/3) Cortic 00A.72

71 Corticoïdes dans les fèces Mesure des corticoïdes dans le féces pour évaluer le stress chez les animaux sauvages Cortic 00A.73

72 Élimination de la dexaméthasone par le lait après une administration par voie IV (0.1 mg / kg) Concentration (ng / ml) 10 Plasma 5 Lait h

73 Rapport : cortisol/créatinine (x10-6 ) Cortisol urinaire Diagnostic du syndrome de cushing chien sain chien à hypercorticisme chien à syndrome polyurie/polydipsie Cortisolurie : chien à cushing : 118 ± 15 ng/ml Sensibilité du test 100%. Spécificité 22% (problème chez le chien à polydipsie/polyurie et n'ayant pas de cushing) Feldman, JAVMA 1992, 200 : 1637 Cortic 00A.75

74 CORTICOIDES et contrôle antidopage Cortisol Administration directe ou via l'acth Distinction : Niveaux physiologiques ou Dopage? Stress ou exercice? nécessité de fixer un seuil international (1000 ng/ml) dans les urines ce qui correspond à une probabilité de 1 pour de déclarer un faux positif

75 Urine cortisol International threshold: 1µg/ml or 1000ng/mL 77

76 CORTICOIDES et contrôle antidopage Corticoïdes de synthèse : contrôle urinaire Esters hydrosolubles h Esters retard : variable selon la technique analytique Cortic 00A.78

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