Rôle des cytokines dans la malaria cérébrale. De la souris à l homme. GIORDANO Marilyn, JOLY Rachel, CADRA Sophie

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1 Rôle des cytokines dans la malaria cérébrale De la souris à l homme GIORDANO Marilyn, JOLY Rachel, CADRA Sophie

2 Introduction Le paludisme Paludisme : maladie infectieuse induite par un parasite de type Plasmodium transmis par l intermédiaire d une piqûre de moustique Il existe de nombreux types de paludisme (accès palustre simple, viscéral, de la femme enceinte ) mais celui causant le plus le mortalité est la malaria cérébrale

3 Introduction La malaria cérébrale Induit par le parasite Plasmodium falciparum Due à une hémorragie cérébrale suite à une obstruction des capillaires par des fragments d hématies Symptômes : Elévation importante de température Coma Convulsions Ictère Oedème pulmonaire Anémie Hémorragie de la rétine

4 Problématique La malaria cérébrale serait due à une séquestration des hématies infectées dans les vaisseaux cérébraux et de la réponse cytokine mais elle n est pas clairement comprise Problèmes éthiques pour l étude sur des cerveaux et des tissus humains en vie Utilisation de souris comme animaux modèles mais peut-on vraiment considérer les souris comme modèle adéquat?

5 LA MALARIA CEREBRALE CHEZ L HOMME

6 Observation chez des patients post mortem gonflement de l endothélium défauts dans les vaisseaux sanguins hémorragie cérébrale présence de leucocytes dans le cerveau Œdème cérébral Fort taux de cytokines dans le sang Peuvent être des symptômes de la phase terminale?

7 Rôle des cytokines Cytokines = messagers chimiques du SI produits par différents types cellulaires et signalent via des récepteurs cellulaires Cytokines pro inflammatoires : induisent apoptose stimulent expression de molécules d adhésion Stimulent expression de chimiokines et d autres cytokines pro inflammatoires modulent architecture des tissus stimulent la production de microbicides comme des composés réactifs. Peuvent causer des défauts dans les tissus de l hôte. Cytokines anti inflammatoires : contrent l activité des cytokines pro inflammatoires Plusieurs études mettent en évidence que les cytokines contribuent à la pathogénie de la malaria cérébrale

8 TNF Cytokines pro-inflammatoires Produit par macrophages, cellules B et T, mastocytes Se fixe sur des récepteurs TNFR pouvant induire l apoptose TNF retrouvé dans la circulation de patients atteints de neuropaludisme. (+ TNF + maladie sévère) Quand injection de anti-tnf, pas de survie Pas de rôle de TNF dans les stades tardifs Cellule mononuclée TNF érythrocyte Plasmodium falciparum GPI Molécules parasites

9 LA MALARIA CEREBRALE CHEZ LA SOURIS

10 Pourquoi utiliser la souris? Avantages du modèle La malaria des rongeurs existe (P.bergei ANKA ou Pba) possibilité de KO expériences sur tous les organes Symptômes observés quand injection de Pba paralysie ataxie convulsion séquestration de leucocytes + irbc dans les vaisseaux du cerveau

11 Description du modèle Infection avec P.bergei ANKA car P.falciparum n atteint pas les souris Souris CBA infectées : Développement d un syndrome neurologique 7 à 14 jours post infection menant à une mortalité d environ 90 % Souris BALB/c infectées résistantes au syndrome neuropathologique (mort la 3 e ou 4 e semaine d anémie ou hyperparasitemie)

12 Augmentation du TNF chez la souris infectée par Pba CBA : Souris susceptibles à la CM Py : Plasmodium yoelii (n induisant pas de CM) L3T4 : cellule T Grau & al (1987) Dosage du TNF dans le sérum de souris : Pba induit une augmentation de TNF Les cellules T L3T4 seraient à l origine de cette production de TNF

13 Effets de l inhibition de TNF sur la survie et l apparition de syndromes neurologiques Grau & al (1987) Les souris sont traitées avec un anticorps anti TNF avant l infection par Pba : -Meilleur taux de survie -Faible incidence des syndromes neurologiques

14 Effets de l inhibition de TNF sur l obstruction des vaisseaux du cerveau TNF-/- TNF+/+ Rudin & al (1997) L inhibition du TNF limite l adhésion de cellules mononuclées à la paroi endothéliale des capillaires sanguins

15 Effets de l inhibition de TNF sur l expression de molécules d adhésion ICAM-1 Lucas & al (1996) CD11b L inhibition de TNF limite l expression de molécules d adhésion L inhibition du récepteur TNFR2 limite l expression de ICAM1 Rudin & al (1997) TNF joue donc un rôle dans la prolifération de molécules d adhésion Adhésion de cellules mononuclées et de fragments de cellules sanguines dans les vaisseaux obstruction

16 Effets de l inhibition de TNF sur la synthèse de IFNg et NO +/+ -/- Rudin & al (1997) L inhibition de TNF limite la production de NO et de IFNg TNF serait donc à l origine de composés toxiques pour les cellules comme IFNg et NO Origine de la rupture de la barrière endothéliale?

17 Effets de l inhibition de TNF sur la parasitémie La parasitémie, l anémie et la leucocytose sont indépendantes de TNF Rudin & al (1997)

18 Mais le rôle crucial de TNF est remis en question TNF-/- Lta-/- Engwerda & al (2002) Présence de Lta dans les souris C57BL/6 infectées Lta-/- durée de vie plus longue que TNF -/- et contrôle

19 Mais le rôle crucial de TNF est remis en question C57BL/6 et TNF -/- : hémorragie périvasculaire TNF/Lta-/- + Lta-/- : pas d hémorragie périvasculaire Lta serait impliquée dans l apparition de problèmes neurologiques Engwerda & al (2002) LTα aurait un rôle aussi important (voire même plus important) que TNF dans le développement de la Malaria cérébrale Il y aurait complémentarité entre ces deux facteurs

20 CONCLUSION

21 Rôle de TNF dans la malaria cérébrale Hunt & al (2003) Le parasite de la malaria va induire la production de cellules de l immunité (défense) Ces cellules vont alors libérer les cytokines comme du TNF ou de la LT Augmentation de l expression de molécules d adhésion sur l épithélium endothélial des vaisseaux sanguins Obstruction puis altération Rôle controversé de l immunité?

22 Les découvertes sur la souris peuventelles être appliquées à l homme? Hunt & al (2003)

23 Les découvertes sur la souris peuventelles être appliquées à l homme? Le modèle souris n est pas le modèle parfait pour l étude de la malaria cérébrale mais s en rapproche beaucoup Cependant, l augmentation de TNF chez les patients atteints de CM peut laisser penser que les découvertes chez la souris pourraient être rapportées à l homme

24 Un autre parasite pour améliorer l étude? Comparaison des réponses physiologiques des souris infectées par Pba ou Plasmodium vinkei (n induisant pas de syndrome neurologique) Il a été montré que pour l étude spécifique des cytokines dans la CM, P.vinkei serait plus adéquat

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