DYSFONCTIONNEMENTS DE L HORLOGE ET PATHOLOGIES ASSOCIEES

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1 DYSFONCTIONNEMENTS DE L HORLOGE ET PATHOLOGIES ASSOCIEES I - Conditions de désynchronisation II - Troubles de la rythmicité III - Horloge circadienne et maladies cardiovasculaires IV - Horloge circadienne, cycle cellulaire et cancer IV - Chronothérapie

2 Expression génique comparée dans deux tissus différents CCGs : gènes contrôlés par l horloge Morse, D. and Sassone-Corsi, P. Trends Neurosci., 25, , 2002

3 Gènes controlés par l horloge dans le foie et le noyau suprachiasmatique (SCN) Panda et al., Cell, 109, , 2002

4 La rythmicité circadienne dans des conditions de désynchronisation Désynchronisation externe : désynchronisation par rapport aux conditions environnementales Décalage horaire (jet lag) Travail en horaires décalés

5 Le décalage horaire Désynchronisation entre rythmes endogènes et exogènes + Désynchronisation interne fatigue troubles du sommeil diminution des performances intellectuelles et psycho-motrices troubles digestifs

6 Glande pinéale Mélatonine Température Veille/Sommeil Cortisol RYTHMES CIRCADIENS La mélatonine en tant que synchroniseur endogène

7 La mélatonine est un chronobiotique Point critique Son administration modifie la sécrétion endogène de mélatonine selon une courbe de réponse de phase

8 Mélatonine 2mg L administration de mélatonine accélère la resynchronisation après un vol transméridien à partir de la côte Est des USA (6h de retard par rapport à l heure française)

9 Le travail en horaires décalés Travail posté : synchroniseurs contradictoires (cycle lumière/obscurité vs environnement familial et social) Travail de nuit permanent : état chronique de désynchronisation interne

10 Troubles de la rythmicité Troubles de la période : - Aveugles Troubles de la phase : - Syndrome de l endormissement retardé (DSPS) - Syndrome d avance de phase du sommeil (FASPS) - Syndromes psychiatriques (dépression saisonnière, troubles bipolaires) Troubles de l amplitude : - Vieillissement (+ avance de phase et raccourcissement de la période des oscillations)

11 Syndromes psychiatriques Bases circadiennes des troubles de l humeur Plus fréquents chez les individus ayant des troubles de la rythmicité circadienne (déphasages ou arythmicité : t corporelle, pression artérielle, CORT, Mélatonine ) FASPS et DSPS : souvent associés à la dépression et l anxiété Effets bénéfiques de la restauration de cycles veille/sommeil normaux Les changements environnementaux (saisons, stress, horaire des cycles veille/sommeil) peuvent être associés à des épisodes dépressifs = Incapacité de l horloge à s adapter de manière appropriée Effets bénéfiques de la photothérapie et/ou de la mélatonine dans la dépression saisonnière (avance ou retard de phase) Relations avec les gènes de l horloge : - Troubles bipolaires: Le lithium allonge la période circadienne (ralentissement du rythme) par un effet sur la phosphorylation de per - Etudes génétiques chez l homme : implication de clock, Bmal, per3 - Etudes comportementales chez l animal (modèles murins) : effet d une mutation de clock McClung, Parmacol. Ther.,114, , 2007 Coyle, PNAS, 104, , 2007 Roybal et al., PNAS, 104, , 2007

12 Oscillateurs périphériques et maladies cardiovasculaires Les pathologies cardiovasculaires dépendantes de l horloge (infarctus, ischémie, accidents vasculaires cérébraux) résultent d un dysfonctionnement du réseau d oscillateurs circadiens locaux Il existe une spécificité tissulaire des acteurs moléculaires, des cibles cellulaires et des facteurs de synchronisation des oscillateurs périphériques impliqués dans les maladies cardiovasculaires Nouvelles stratégies thérapeutiques : interventions locales (sans impact sur l horloge centrale) Hastings et al., Nature Rev. Neurosci., 4, , 2003

13 Horloge circadienne et cancer Données épidémiologiques et cliniques - La désorganisation des rythmes circadiens augmente les risques de cancer (travailleurs de nuit) Hansen, J. Ntl. Cancer Inst., 93, , 2001 Davis et al., J. Ntl. Cancer Inst., 93, , 2001 Schemhammer et al., J. Ntl. Cancer Inst., 93, , L altération du rythme activité/repos accélère la croissance tumorale et réduit la survie (cancers colo-rectaux) Mormont et al., Clin. Cancer Res., 6, , Relation positive entre le rythme du cortisol salivaire et la survie (cancers du sein) Sephton et al., J. Ntl. Cancer Inst., 92, , 2000

14 Horloge circadienne et cancer Données expérimentales Souris porteuses de tumeurs (ostéosarcomes, adénomes pancréatiques) «Jet lag» chronique (avance de phase de 8h/2 jours) Lésion NSC Modification de l expression de gènes de l horloge Altérations de la rythmicité Accélération de la croissance tumorale Fonction «anti-tumorale» du NSC Filipski et al., J. Ntl. Cancer Inst., 97, ,2005 Filipski et al., J. Ntl. Cancer Inst., 94, , 2002

15 Humoral factors Fu and Lee, Nature Rev. Cancer, 3, , 2003

16 Horloge circadienne, cycle cellulaire et développement tumoral Les protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, dans la prolifération et l apoptose sont soumises à un contrôle circadien. 7% des gènes contrôlés par l horloge sont concernés (cyclines, c-myc, caspases, p53) (expression ubiquitaire de ces gènes). (Bjarnason et al., Am. J. Pathol., 154, , 1999) (Duffield et al. Curr. Biol., 12, , 2002) L expression rythmique des cyclines et de p53 est synchronisée avec l oscillation circadienne de Per1, Cry1 et Bmal1 (tissu épithélial). (Bjarnason et al., Am. J. Pathol, 158, , 2001) Mutants per2 et développement tumoral : - développement d hyperplasies salivaires spontanées - sensibilité accrue à l irradiation (formation accrue de tumeurs) - dérégulation de l expression temporelle des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire et la suppression tumorale (c-myc, cycline D1, p53). (Fu et al., Cell, 111, 41-50, 2002)

17 Effet de la mutation de per2 sur le développement tumoral radioinduit mper2 m/m Wild-type Fu et al., Cell, 111, 41-50, 2002

18 Irradiation Per2 + p53 Apoptose - Clock/Bmal1 - + C-Myc Instabilité génomique + Prolifération cellulaire Instabilité génomique Développement tumoral D après Fu and Lee, Nature Rev. Cancer, 3, , 2003

19 Cycle cellulaire

20 Horloge circadienne et régénération hépatique 0 U. Schibler, Science, 302, , 2003 T. Matsuo et al., Science, 302, , 2003

21 Oscillateurs circadiens périphériques, cycle cellulaire et cancer Hastings et al., Nature Rev. Neurosci., 4, , 2003

22 Les études épidémiologiques indiquent que les altérations circadiennes pourraient favoriser le développement de cancers chez l homme. En cancérologie, les dysfonctionnements circadiens sont associés à une mauvaise qualité de vie et une survie raccourcie. Les altérations expérimentales de la fonction circadienne favorisent le développement de tumeurs ou l accélération de la croissance tumorale (vraisemblablement via l horloge moléculaire et le cycle cellulaire). Thérapeutique ciblée sur l horloge?

23 La chronopharmacologie But : effet thérapeutique maximal + effet iatrogène minimal Chronocinétique + Chronesthésie Chronergie = variation circadienne des effets d une drogue Disponibilité de la drogue + susceptibilité des organes cibles

24 Variation des paramètres pharmacocinétiques selon le moment d administration de la drogue Bruguerolle, Clin. Pharmacokinetics, 35, 83-94, 1998

25 Variations nycthémérales de déterminants physiologiques de l ADME* chez l homme H + secretion rate (meq/h) EHBF (l/min) Basal gastric acid secretion Liver blood flow % of individual 24h mean) Propagation speed (cm/mi,) Small intestinal motility Red blood cell membrane microviscosity GFR (ml/h) Urine flow (ml/h) Sodium (mmol/h) Glomerular filtration Urine flow Urinary excretion of Na + * Absorption, Distribution, Metabolisation, Elimination Levi and Schibler, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 47, , 2007

26 Chronothérapie des cancers Dommages aux tissus sains Index thérapeutique Efficacité du ciblage tumoral Tissu sain Tissu tumoral - Rythme de prolifération cellulaire - Rythmes métaboliques des drogues Asynchronie Traitement dans une plage horaire conjugant : - susceptibilité maximale de la tumeur - tolérance maximale de l organisme