Arythmies cardiaques chez les patients ayant une hépatite chronique C et traités par une combinaison thérapeutique incluant du Sofosbuvir

Dimension: px

Commencer à balayer dès la page:

Download "Arythmies cardiaques chez les patients ayant une hépatite chronique C et traités par une combinaison thérapeutique incluant du Sofosbuvir"

Danielle Dupont
il y a 7 ans
Total affichages :

1 Arythmies cardiaques chez les patients ayant une hépatite chronique C et traités par une combinaison thérapeutique incluant du Sofosbuvir Hélène Fontaine (1), Arnaud Lazarus (2, 3), Caroline Pecriaux (4), François Bagate (2), Philippe Sultanik (1), Estelle Boueyre (1), Marion Corouge (1), Vincent Mallet (1), Anaïs Vallet-Pichard (1), Philippe Sogni (1), Denis Duboc (2), Stanislas Pol (1) (1) Université Paris Descartes, INSERM U818 et USM20, Institut Pasteur APHP, Département d Hépatologie, Hôpital Cochin, Paris, (2) Service de Cardiologie, Hôpital Cochin, Paris, France (3) Unité de Rythmologie, Clinique A. Paré, Neuilly sur Seine, France (4) Unité de Pharmacovigilance, Hôpital Cochin, Paris, France

2 Conflits d intérêt Invitations à des congrès nationaux et internationaux, participation à des protocoles thérapeutiques, présentations orales, board : Janssen, Abbvie, Gilead, Bristol-Myers Squibb

3 Introduction (1) Sofosbuvir Sovaldi Simeprevir Olysio Daclatasvir Daklinza Sofosbuvir Ledipasvir Harvoni Paritaprevir Ombitasvir Viekirax Dasabuvir Exviera Octobre Décembre Mars Novembre Décembre Daclatasvir Simeprevir Sofosbuvir ± Ribavirine ± Paritaprevir Ombitasvir Ritonavir Dasabuvir Ledipasvir RVS12 90 % chez français prioritaires

4 INTRODUCTION (2) Tolérance des combinaisons incluant du sofosbuvir excellente avec - 3 % d arrêt de traitement pour effet secondaire, - moins de 2 % d évènements indésirables sévères - effets secondaires > 10 % : asthénie, céphalées, nausées, diarrhée, insomnies ANSM (26/02/15) FDA (24/03/15) Bradycardies sinusales Ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaires sous sofosbuvir, notamment sous amiodarone 9 cas de bradycardies sous sofosbuvir et amiodarone 1 décès par arrêt cardiaque 3 implantations de pace-maker 6 régressions à l arrêt des traitements 2 bradycardies sévères dans les 2 heures suivant la prise de sofosbuvir et de daclatasvir chez 2 patients traités par amiodarone (dont 1 co-traité par propanolol) Renet S et al, Gastroenterology 2015

5 Méthodes Analyse prospective de l incidence des arythmies et troubles de la conduction dans la cohorte de patients traités avec du Sofosbuvir dans notre unité entre le 2 janvier et le 31 décembre 2014

6 Résultats (1) 415 patients traités entre le 2 janvier et le 31 décembre (1,2 %) cas d arythmie 3 troubles sévères de la conduction 2 formes syncopales 3 implantations de pace-maker

7 Résultats (2) : caractéristiques des patients Caractéristiques Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Sexe et âge M 52 M 60 F 75 M 58 F 50 Génotype 1a 4 1b 1b 1b Sévérité de l hépatopathie ATCD Cirrhose Child C MELD 23 Varices II Déficit en facteur XI F3 VIH + dyslipidémie Cirrhose Child A Varices I Polyarthrite rhumatoïde ACFA et flutter en rythme sinusal depuis 3 ans Cirrhose Child A VIH + Tabac 20PA Cirrhose Child A Polyarthrite rhumatoïde Péricardite chronique constrictive ACFA en rythme sinusal depuis 5 ans

8 Résultats (3) : caractéristiques des patients Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Traitements associés Propanolol Furosemide Spironolactone Esomeprazole Elvitegravir Cobicistat Emtricitabine Tenofovir Rosuvastatine Escitalopram Etanercept Prednisone Fluindione Spironalactone Prednisone Omeprazole Amiodarone Levothyrox Bromazepan Cholecalciferol Efavirenz Emtricitabine Tenofovir Abatacept Esomeperazole Bisoprolol Spironolactone Furosemide Potassium Acetyl salicylate Traitement anti-vhc Sofosbuvir 400 Daclatasvir 60 Sofosbuvir 400 Daclatasvir 60 Ribavirine 1000 Sofosbuvir 400 Simeprevir 150 puis Sofosbuvir 400 Ribavirine 1000 Sofosbuvir 400 Daclatasvir 90 Sofosbuvir 400 Daclatasvir 60

9 Résultats (4) : caractéristiques des patients Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Diagnostic cardiologique Délai d apparition Traitement de l événement cardiologique Evolution virologique Dysfonction sinusale avec échappement jonctionnel FC = 30/mn Tachycardie jonctionnelle FC = 172/mn Dysfonction sinusale FC = 30 /mn syncopale Récidive à la réintroduction BAV 1 avec BAV3 paroxystique syncopal J10 J14 J1 puis J6 J6 J5 Pace maker à J4 RVS12 Child A Régression spontanée Régression à l arrêt du traitement puis pace-maker à J6 de la récidive Pace maker à J1 Flutter auriculaire Arrêt du sofosbuvir et daclatasvir Amiodarone et héparine RVS12 RVS12 RVS12 En attente de re-traitement Lecture des pace-maker pendant et après traitement

10 Exemple 1 : patient 1 ECG avant traitement par sofosbuvir et daclatasvir ECG à J10, dysfonction sinusale avec rythme jonctionnel (30/mn)

11 Lecture des enregistrements des pace-maker pendant et après le traitement Réalisée chez les 3 patients ayant nécessité une implantation de pace-maker au moment du trouble sévère de la conduction : exemple chez le patient 1 Percentage, % Atrial Pacing Atrial Sensing March 2014 to April 2014 November 2014 to February 2015

12 Exemple 2 : patient 4 J0 : ECG avant traitement par sofosbuvir et daclatasvir J6 : ECG pré-syncopal, BAV 3 J6 : BAV 3 paroxystique Interrogation du pace-maker: régression complète du BAV après arrêt du traitement

13 Physiopathologie? Aucune autre cause expliquant les troubles du rythme (troubles électrolytiques ) chez ces patients Toxicité associée aux co-médications? aux anti-viraux directs? 1 cas sous ribavirine seul, 4 cas sous daclatasvir et 1 cas sous simeprevir à l amiodarone? chez un patient seulement aux bêta-bloquants? chez 2 patients aux diurétiques? chez 3 patients Epreuve de réintroduction positive chez le patient 3 (sous amiodarone)

14 Données pré-cliniques Cardiotoxicité connue pour un autre inhibiteur de la NS5B (BMS ) ayant entrainé l arrêt de son développement mais liée à une cardiomyopathie par toxicité sur les myofilaments des myocytes sans anomalie de la conduction Pas de cardiotoxicité observée dans les études de carcinogénèse : 2 ans de traitement à des doses à 9 fois (rat) et 17 fois (souris) la dose thérapeutique Dans les études pré-cliniques, cardiotoxicité décrite avec une augmentation des concentrations du métabolite GS de : 16 à 29 x chez le rat et 27 à 41 x chez la souris et le chien (inflammation au niveau des myocytes) Nettles R et al, Hepatology 2011; 54:

15 Conclusion Le sofosbuvir pourrait avoir une toxicité cardiaque dont le mécanisme reste à identifier. Effet secondaire peu fréquent mais sévère Que faire? Surveillance particulière chez les patients ayant des antécédents de troubles du rythme cardiaque et/ou de la conduction? Laquelle? La contre-indication d association à l amiodarone avec les traitements incluant du sofosbuvir peut avoir réduit le risque après les signalements de l ANSM et de la FDA

Documents pareils

Fibrillation atriale chez le sujet âgé

Dr Benoit Blanchard LE HAVRE Le 18 MARS 2014 Fibrillation atriale chez le sujet âgé Le plus fréquent des trouble du rythme cardiaque, 750,000 personnes atteintes de FA en France, 100,000 nouveaux cas chaque