Traitement systémique de l adénocarcinome gastrique métastatique : quelle stratégie?

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1 Mini-revue Traitement systémique de l adénocarcinome gastrique métastatique : quelle stratégie? Systemic therapy for metastatic gastric adenocarcinoma: which strategy? Yann Touchefeu, Fanny Foubert, Tamara Matysiak-Budnik CHU de Nantes, Institut des maladies de l appareil digestif, 1 place Alexis Ricordeau, Nantes Cedex 1, France <yann.touchefeu@chu-nantes. fr> HEPATO GASTRO et Oncologie digestive y Tires a part : Y. Touchefeu Resume L adenocarcinome gastrique metastatique garde un sombre pronostic malgre de recents progres. L objectif du traitement reste de prolonger la survie et d en ameliorer la qualite. Plusieurs protocoles de chimiotherapie sont disponibles. Les trichimiotherapies a base de docetaxel ou d anthracyclines sont modestement plus efficaces que les bichimiotherapies avec fluoropyrimidines et sels de platine, mais elles sont plus toxiques. Les protocoles de chimiotherapie doivent donc ^etre choisis en fonction de l etat general du patient, des dysfonctions d organes associees et des toxicites attendues. Dans cette indication, des etudes recentes n ont pas demontre d inter^et du bevacizumab et des anticorps anti-egfr (epidermal growth factor receptor). Le trastuzumab est le seul anticorps monoclonal recommande, mais seulement chez les patients ayant un cancer exprimant HER-2. En premiere ligne, des resultats prometteurs ont ete rapportes avec le rilotumumab, un anticorps monoclonal anti-hgf (hepatocyte growth factor), mais ils doivent ^etre confirmes dans des essais de phase III. En deuxieme ligne, des etudes recentes ont demontre le benefice sur la survie d une chimiotherapie et celui du ramucirumab, un anticorps dirige contre le recepteur du vascular endothelial growth factor de type 2. Une approche personnalisee, fondee sur des criteres cliniques, histologiques et moleculaires, devrait permettre d optimiser les resultats des traitements. n Mots cles : adenocarcinome gastrique, chimiotherapie, therapies moleculaires ciblees Abstract Metastatic gastric adenocarcinoma remains an aggressive disease with a poor prognosis, despite recent progresses. Treatment aims at prolonging the life and improving its quality. Many chemotherapy regimens are available. Three-drug docetaxel- or epirubicin-based chemotherapy regimens are superior to two-drug therapies, but are also more toxic. The choice of chemotherapy should be guided by the patient s condition and comorbidities, and by the expected adverse effects. In this setting, bevacizumab and anti-egfr (Epidermal Growth Factor Receptor) failed to improve patients survival. The addition of trastuzumab to a two-drug chemotherapy regimen can improve overall survival, but the treatment is limited to patients with HER-2-expressing tumors. In first line therapy, promising results have been recently reported with rilotumumab, an anti-hgf (Hepatocyte Growth Factor) antibody, but they must be confirmed in phase III trials. Recent studies have demonstrated the survival benefits of both second line chemotherapy and ramucirumab, an anti-vascular Endothelium Growth Factor Pour citer cet article : Touchefeu Y, Foubert F, Matysiak-Budnik T. Traitement systemique de l adenocarcinome gastrique metastatique : quelle strategie? Hepato Gastro 2013 ; 20 : doi : /hpg doi: /hpg HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

2 Traitement de l adenocarcinome gastrique metastatique L es adenocarcinomes gastriques sont majoritairement diagnostiques a un stade d emblee avance ou metastatique. Le pronostic est alors sombre avec un taux de survie globale a 5 ans inferieur a 7%[1]. Le traitement repose principalement sur des soins de confort et la chimiotherapie. La place de la chirurgie reste limitee et ne sera pas abordee ici. L objectif du traitement reste de prolonger la survie et d ameliorer la qualite de vie. De nombreux protocoles de chimiotherapie sont disponibles, et plusieurs anticorps monoclonaux ont ete testes. L objectif de cette revue est de preciser les options therapeutiques validees, ainsi que les criteres pouvant aider au choix d un traitement, pour proposer une strategie de plus en plus personnalisee. À inférieurs à 7% un stade avancé ou métastatique, les taux de survie globale à 5 ans sont Quels bénéfices attendre d une chimiothérapie? Au debut de la prise en charge des patients, il est important de leur expliquer les objectifs du traitement : si le traitement ne pretend pas actuellement pouvoir obtenir une guerison ou une resection secondaire des metastases, il doit avoir pour objectif un allongement de la duree de vie, mais aussi une amelioration de la qualite de vie. Une metaanalyse a confirme l inter^et de la chimiotherapie dans l adenocarcinome gastrique metastatique. Trois etudes ont ete incluses dans cette meta-analyse, toutes comparant une chimiotherapie par rapport aux meilleurs soins de confort. L amelioration de la survie globale a ete nette (HR = 0,39, IC 95 % 0,28 a 0, 52) [2]. Une autre etude, non incluse dans cette meta-analyse, a compare la chimiotherapie aux meilleurs soins de confort avec possibilite de cross-over. Elle a demontre un gain sur la qualite de vie des patients traites par chimiotherapie [3]. Ces etudes comparant la chimiotherapie aux soins de confort sont anciennes et ne sont plus aujourd hui ethiquement acceptables. Elles ont cependant permis de clairement demontrer l inter^et de la chimiotherapie. La chimiothérapie prolonge la vie et améliore la qualité de vie L adenocarcinome gastrique est un cancer survenant principalement chez les patients ^ages. Une meta-analyse a inclus trois essais randomises (1 080 patients) evaluant une chimiotherapie a base de 5-fluorouracile (5FU), chez des patients ayant un cancer de l œsophage ou de l estomac. Deux cent cinquante-sept patients (23,8 %) etaient ^ages de plus de 70 ans. Les benefices de la chimiotherapie en termes de survie et de taux de reponse n ont pas ete differents chez les patients de plus de 70 ans, et la toxicite n a pas ete augmentee chez les patients plus ^ages. Seuls le score OMS et le stade de la maladie ont ete des facteurs predictifs de survie en analyse multivariee [4]. Les patients de plus de 70 ans, en bon état général, peuvent avoir une chimiothérapie Choisir parmi plusieurs protocoles de chimiothérapie. Une meta-analyse incluant 11 etudes et patients a compare l effet d une monochimiotherapie (5FU le plus souvent) a une combinaison. Il y a un avantage aux combinaisons therapeutiques (HR = 0,83, IC 95 % 0,74 a 0,93) [2]. Une bichimiothérapie est plus efficace qu une monochimiothérapie Les principaux essais de phase III evaluant l efficacite de protocoles de chimiotherapie «modernes» sont presentes dans le tableau 1 [5-9]. Le cisplatine et l oxaliplatine ont ete evalues en association au 5FU. Dans une etude allemande, le protocole FLO (associant 5FU, leucovorine et oxaliplatine) a ete moins toxique que le protocole FLP (associant 5FU, leucovorine et cisplatine), avec notamment moins d asthenie, de nausees, de vomissements, d alopecie, d evenements thromboemboliques, d anemie, de leucopenie et toxicite renale. Le protocole FLO a logiquement ete associe a plus de toxicite neurologique peripherique (66 % versus 22 %). Il n y a pas eu de difference significative de survie globale ou sans progression. Cependant, dans la sous-population des patients de plus de 65 ans, le protocole FLO a ete associe a une meilleure survie sans progression que le protocole FLP (P = 0,029). La difference sur la survie globale n a pas ete significative [7]. Une meta-analyse incluant 501 patients a demontre l amelioration de la survie globale en ajoutant une anthracycline a une combinaison de 5FU et de cisplatine (HR = 0,77, 95 % IC 95 % 0,62 a 0,91) [2].L etude REAL-2 a recherche la meilleure combinaison d epirubicine avec HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 415

3 Tableau 1. Principaux résultats d efficacité et de toxicité des chimiothérapies «modernes» dans les essais de phase III. Étude Protocole Nombre de patients Survie sans progression (médiane, mois) Survie globale (médiane, mois) Commentaire/ toxicité Van Cutsem et al., 2006 [5] Cisplatine 5FU (CF) Docétaxel, cisplatine, 5FU (DCF) ,7 5,6* 8,6 9,2* Plus de toxicité grade 3/4 chez les patients traités par DCF, notamment plus de diarrhée et de neutropénie Cunnigham et al., 2008 [6] Al-Batran et al., 2008 [7] Ajani et al., 2010 [8] Louvet et al., 2010 [9] ECF ECX ,2 6,7 9,9 9,9 Par rapport au cisplatine, l oxaliplatine est associé àplus de toxicité neurologique périphérique et plus de diarrhée, EOF 235 6,5 9,3 mais à moins de neutropénie grade 3/4, moins d alopécie, moins d évènement EOX 239 7,0 11,2 thromboembolique et moins de toxicité rénale. Par rapport au 5FU, la capécitabine a été associée à plusdesyndromemainpied et moins de mucite. FLO (oxaliplatine 5FU) FLP (cisplatine 5FU) ,8 3,9 10,7 8,8 Moins de leucopénie grade 3/4, moins d anémie grade 3/4, moins de nausées/vomissements grade 3 /4, moins de toxicité rénale, mais plus de neurotoxicicité périphérique avec l oxaliplatine. Cisplatine-5FU 526 5,5 7,9 Moins de toxicité hématologique, moins de mucite, moins de toxicité rénale Cisplatine-S ,8 8,6 dans le groupe cisplatine-s1 ECX (folfiri en deuxième ligne) Folfiri (ECX en deuxième ligne) * Statistiquement significatif, P < 0,05. une fluoropyrimidine (5FU ou capecitabine) et un sel de platine (cisplatine ou oxaliplatine), dans le traitement de l adenocarcinome de l œsophage, du cardia ou de l estomac. Il n y a pas eu de difference significative en termes de survie sans progression ou de taux de reponse entre les protocoles ECF (epirubicine, cisplatine, 5FU), ECX (epirubicine, cisplatine, capecitabine), EOF (epirubicine, oxaliplatine, 5FU) et EOX (epirubicine, oxaliplatine, capecitabine). En revanche, la survie a 1 an a ete meilleure dans le groupe EOX par rapport au groupe ECF (46,8 % versus 37,7 %). Le profil de tolerance a ete different entre les chimiotherapies a base de cisplatine et celles a base d oxaliplatine, avec moins de neutropenies grade 3/4, d alopecie et de toxicite renale chez les patients traites avec oxaliplatine, mais avec plus de neurotoxicite peripherique [6] ,75 5,3 9,7 9,5 En première ligne, le protocole ECX a été associé àplus de toxicité hématologique, il n y a pas eu de différence significative de toxicité en deuxième ligne. L etude V325 a evalue l ajout du docetaxel a une bichimiotherapie associant 5FU et cisplatine chez 445 patients avec adenocarcinome gastrique avance. Le temps jusqu a progression (HR = 1,47, IC 95 % 1,19 a 1,82),la survie globale (HR = 1,29, IC 95 % 1,0 a 1,6), et le taux de reponse (p = 0,01) ont ete significativement meilleurs avec la triple combinaison (DCF). Le DCF a cependant aussi ete plus toxique, avec 82 % de neutropenies grade 3/4 (versus 57 %), 29 % de neutropenies compliquees (avec fievre ou infections neutropeniques) (versus 12 %), et 19 % de diarrhee grade 3/4 (versus 8 %). Trois quarts des patients de l etude V325 avaient moins de 65 ans. Cette triple chimiotherapie peut donc ^etre proposee chez des patients enbonetatgeneral,avecunereservepourlespatients^ages[5]. Plusieurs alternatives au classique DCF ont ete proposees pour ameliorer le profil de toxicite du traitement. 416 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

4 Traitement de l adenocarcinome gastrique metastatique Une etude de phase II a evalue une triple chimiotherapie plus fractionnee (T-PLF) associant du docetaxel et du cisplatine en perfusions bimensuelles, et des perfusions hebdomadaires de 5FU et leucovorine, sans facteur de croissance leucocytaire prophylactique. L etude a inclus 60 patients avec adenocarcinome de l estomac ou du cardia avance. Le temps median jusqu aprogression a ete de 9,4 mois (8,1 en cas de cancer metastatique) et la survie globale mediane de 17,9 mois (15,1 mois en cas de cancer metastatique). Il n y a eu que 22 % de neutropenies grade3/4,5 %deneutropenies avec fievre, mais 20 % de diarrhee grade 3/4 [10]. Uneautreetude de phase II a inclus 54 patients avec adenocarcinome gastrique ou du cardia. Les patients ont ete traites par le protocole FLOT, associant oxaliplatine, leucovorine, infusion de 5FU et docetaxel, traitement repete tous les 15 jours. La survie mediane sans progression et la survie globale mediane ont ete respectivement de 5,2 et 11,1 mois. Il y a eu 48,1 % de neutropenies grade 3/4, 3,9 % de neutropenies compliquees et 14,8 % de diarrhee grade 3/4 [11]. Des perfusions hebdomadaires de docetaxel ont egalement ete evaluees dans un essai australien de phase II, les patients ayant pu ^etre traites avec une tritherapie comprenant docetaxel a J1 et J8, cisplatine a J1 et FU infusionnel quotidien (cures repetees toutes les 3 semaines). Chez les 49 patients inclus dans ce bras therapeutique, la survie globale mediane a ete de 11.2 mois, avec seulement 6 % de neutropenies febriles [12]. Plus recemment, des resultats evaluant le protocole TFOX ont ete presentes aux JFHOD Le protocole associe docetaxel 50 mg/m 2 a J1, oxaliplatine 85 mg/m 2 a J1 et 5FU infusionnel mg/m 2 sur 48 heures, cures repetees tous les 14 jours. Il a ete evaluechez des patients avec cancer du cardia ou de l estomac localement avance ou metastatique, en premiere, deuxieme ou troisieme ligne. Le taux de reponse objective en premiere ligne de 70 % a ete prometteur, et il a ete de 34,6 % en 2/3 e ligne. Il y a eu 34,4 % de neutropenies grade 3/4 et 8,7 % de diarrhee grade 3/4, la toxicite a ete acceptable[13]. Ces resultats ne peuvent ^etre compares avec ceux de l etude V325, mais ces protocoles abasededocetaxel, 5FU et sels de platine presentent des profils de toxicite favorableset meritent une evaluation dans des etudes randomisees pour ameliorer le profil de toxicite des combinaisons abase de docetaxel. Pour choisir le protocole de chimiotherapie, il faut donc prendre en compte l etat general du patient, et ses antecedents en rapport avec les toxicites attendues des traitements. Sans qu il s agisse d une regle absolue, on peut recommander une triple chimiotherapie aux patients en tres bon etat general (score OMS 0 ou 1), sans dysfonction d organe significative. Une bichimiotherapie pourrait ^etre proposee aux patients a l etat general plus altere, ou avec une dysfonction d organe. Triples chimiothérapies à base de docétaxel ou anthracyclines : un peu plus efficaces, mais aussi plus toxiques A c^ote de ces chimiotherapies a base de sels de platine, l efficacite de l irinotecan a egalement ete evaluee. Dans une etude de phase II randomisee comparant les protocoles LV5FU2 (bras A), LV5FU2 + cisplatine (bras B), et LV5FU2 + irinotecan (Folfiri) (bras C), les survies medianes sans progression ont ete de 3,2, 4,9 et 6,9 mois, et les survies medianes globales ont ete 6,8, 9,5 et 11,3 mois respectivement dans les bras A, B et C [14]. Ces resultats prometteurs ont justifie l evaluation du Folfiri dans des essais de phase III. Ce protocole a ete compare en premiere ligne au protocole ECX dans l etude de phase III FFCD/ GERCOR/FNCLCC/AERO Dans cet essai strategique, la deuxieme ligne etait prevue, avec cross-over vers l autre protocole en cas de progression. Le critere de jugement principal etait le temps jusqu a echec therapeutique de la chimiotherapie de premiere ligne, caracterise par la survenue d une progression, d un arr^et de traitement ou du deces. L objectif principal a ete atteint, le temps jusqu a echec therapeutique a ete de 4,2 mois dans le groupe ECX en premiere ligne, et de 5,1 mois dans le groupe Folfiri en premiere ligne (HR = 0,77, IC 95 % 0,63 a 0,94). Il n y a pas eu de difference significative en termes de survie sans progression apres la premiere ligne, et de survie globale. Par contre, la tolerance du Folfiri a ete meilleure que celle de l ECX en premiere ligne, avec moins de toxicite hematologique sous Folfiri [9]. Il s agit donc d une bichimiotherapie sans sel de platine, aussi efficace qu une triple chimiotherapie, et moins toxique. L irinotecan n a cependant pas l AMM en France dans cette indication. Le Folfiri peut ^etre aussi efficace qu une triple chimiothérapie de type ECX, en étant moins toxique Peut-on ajouter un anticorps monoclonal en première ligne? Les chimiotherapies modernes ont permis d ameliorer la survie des patients, mais avec des resultats encore decevants et des survies globales medianes n excedant pas 1 an. Le besoin de nouveaux agents est donc pressant. Des therapies «ciblees», largement prescrites dans d autres cancers, ont ete evaluees dans des essais de phase III dans l adenocarcinome gastrique avance, et sont resumees dans le tableau 2 [15-18]. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 417

5 Tableau 2. Principaux résultats des essais de phase III évaluant des anticorps monoclonaux dans le traitement de l adénocarcinome gastrique. Étude Protocole Nombre de patients Survie sans progression (médiane, mois) Survie globale (médiane, mois) Commentaire Bang et al., 2010 [15] Ohtsu et al., 2011 [16] Wadell et al., 2012 [17] Lordick et al., 2012 [18] Fluoropyrimidine + cisplatine 296 5,5 11,1 Seulement les patients avec Fluoropyrimidine + cisplatine + trastuzumab Le trastuzumab est le seul anticorps monoclonal a avoir demontre son inter^et dans cette indication. Le trastuzumab est un anticorps monoclonal dirige contre le recepteur a l epidermal growth factor 2 (HER2). L etude ToGA a evalue l efficacite du trastuzumab, en association a une chimiotherapie combinant cisplatine et une fluoropyrimidine (5FU ou capecitabine), comparativement a la chimiotherapie seule. Sur les patients testes par immunohistochimie ou hybridation in situ, 810 avaient une tumeur exprimant HER2, et 594 ont pu ^etre randomises (soit seulement 16 % de la population initiale). La survie mediane sans progression des patients traites par chimiotherapie seule a ete de 5,5 mois, et de 6,7 mois chez les patients traites par trastuzumab (HR = 0,71, IC 95 % 0,59 a 0,85). La survie mediane globale des patients traites par chimiotherapie seule a ete de 11,1 mois, et de 13,8 mois chez les patients traites par trastuzumab (HR = 0,74, IC 95 % 0,60 a 0,95). De plus, le sous-groupe de patients avec forte expression de HER2 (immunohistochimie 3+, ou 2+ avec FISH positive, 446 patients) et traite par 298 6,7* 13,8 expression de HER2 détectée par immunohistochimie ont été inclus. Le sous-groupe de patients traités par trastuzumab et ayant une forte expression tumorale de HER2 a eu une survie médiane de 16.0 mois. Capécitabine + cisplatine+ placebo 337 5,3 10,1 Objectif principal de l étude non atteint Capécitabine + cisplatine + bévacizumab 337 6,7* 12,1 Epirubicine 50 mg/m 2, oxaliplatine 130 mg/m 2, capécitabine mg/m 2 /j Eprubicine 50 mg/m 2, oxaliplatine 100 mg/m 2, capécitabine mg/m 2 /j, panitumumab 9 mg/kg ,3 7,4 Diminution de la survie dans le bras panitumumab, à cause d une diminution de la dose de chimiothérapie? 278 8,8* 6,0 Cisplatine + capécitabine Cisplatine + capécitabine + cetuximab ,6 4,4 10,7 9,4 Les doses de chimiothérapie étaient équivalentes dans les 2 bras, contrairement à l étude REAL-3. * Statistiquement significatif, P < 0,05 trastuzumab a eu une survie globale mediane de 16,0 mois, alors qu elle n a ete que de 11,8 mois chez les patients traites par chimiotherapie seule. (HR = 0,65, IC 95 % 0,51 a 0,83) [15]. La forte expression de HER2 a donc une forte valeur predictive d efficacite. M^emesionnepeut la comparer aux survies obtenues avec les chimiotherapies intensives precedemment decrites, la survie mediane de 16,0 mois ici obtenue est encourageante. Mais, rappelonsle, moins de 20 % des patients ont ete eligibles a ce traitement. Le trastuzumab est le seul anticorps monoclonal à avoir démontré son intér^et dans un essai de phase III, mais seulement en cas de tumeur exprimant HER 2 (environ 20 % des patients) Le bevacizumab en association avec le cisplatine et la capecitabine (etude AVAGAST) n a pas demontre d allon- 418 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

6 Traitement de l adenocarcinome gastrique metastatique gement de la survie globale des patients (objectif principal de l etude), mais une augmentation de la survie sans progression et du taux de reponse [16]. Le panitumumab en association avec l oxaliplatine et la capecitabine (etude REAL-3) et le cetuximab en association avec le cisplatine et la capecitabine (etude EXPAND) n ont montre aucun signe d efficacite [17, 18]. Dans l etude REAL-3, une diminution de la dose de chimiotherapie dans le bras comportant le panitumumab pourrait ^etre une explication a l absence d effet, voire a un effet deletere par rapport au bras temoin (tableau 2). Cependant, dans l essai EXPAND, le protocole de chimiotherapie a ete identique, et aucun signe d activite du cetuximab n a pourtant ete rapporte. Il existe un inter^et grandissant pour cibler l activation du recepteur transmembranaire cmet, recepteur de l HGF, dans les adenocarcinomes gastriques. Le recepteur cmet, par son activite tyrosine kinase, stimule la proliferation tissulaire et promeut la survie et l invasion des cellules cancereuses. L activite du rilotumumab, un anticorps monoclonal ciblant l HGF, a ete recemment evaluee, en association a une chimiotherapie associant epirubicine, cisplatine et capecitabine dans un essai de phase II incluant 121 patients avec adenocarcinome de l estomac ou du cardia, avance ou metastatique. La survie mediane sans progression a ete de 4,2 mois dans le groupe chimiotherapie seule, et 5,6 mois dans le groupe rilotumumab (HR = 0,64, IC 80 %, 0,48 a 0,85). La survie globale mediane a ete de 8,9 mois dans le groupe chimiotherapie seule, et 11,1 mois dans le groupe rilotumumab (HR = 0,73, IC 80 %, 0,53 a 1,01). Cette etude a egalement montre qu une forte expression de cmet en immunohistochimie est un facteur predictif de l efficacite du rilotumumab. En effet, dans la sous-population avec forte expression de MET, la survie globale des patients traites par rilotumumab et chimiotherapie a ete meilleure que celle des patients traites par chimiotherapie seule (11,1 versus 5,7 mois, HR = 0,29, IC 95 % 0,11 a 0,76) [19]. Peut-on proposer un traitement de deuxième ligne? Il est clairement etabli dans le cancer colorectal metastatique que les patients augmentent leur survie en ayant acces a tous les traitements disponibles. Les patients ayant un adenocarcinome gastrique ne gardent cependant pas un etat general compatible avec ces multiples lignes, et environ un tiers seulement des patients peuvent recevoir une deuxieme ligne therapeutique [1]. Des etudes de phase III validant le concept de deuxieme ligne n ont ete que recemment rapportees, et sont resumees dans le tableau 3 [20-24]. Dans une etude de phase III, terminee prematurement en raison d un faible recrutement, 40 patients traites en premiere ligne par une chimiotherapie a base de cisplatine ont ete randomises dans 2 bras : l un recevant une chimiotherapie de deuxieme ligne par irinotecan en monotherapie, l autre recevant des soins de confort. La chimiotherapie a ete associee a une meilleure survie globale (mediane 4,0 mois versus 2,4 mois, HR = 0,48, IC 95 % 0,25 a 0,92) [20]. Malgre son interruption Tableau 3. Essais de phase III évaluant un traitement de deuxième ligne. Étude Protocole Nombre de patients Thuss-Patience et al., 2011 [20] Ueda et al., 2012 [21] Survie sans progression (médiane, mois) Soins de confort 19 2,5 2,4 Irinotécan 21-4,0* Irinotécan 112 2,3 8,4 Docétaxel 111 3,6 9,5 Survie globale (médiane, mois) Van Cutsem et al., 2012 [22] (2 e et 3 e ligne) Ford et al., 2012 [23] Fuchs et al., 2012 [24] Placebo 217 1,41 4,34 Evérolimus 439 1,68* 5,39 Soins de confort 84-3,6 Docetaxel 84-5,2* Placebo 117 1,3 3,8 Ramucirumab 238 2,1* 5,2* * Statistiquement significatif, P < 0,05. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 419

7 prematuree, principalement en raison du refus des patients d une randomisation avec des soins de confort, cette etude confirme l inter^et d une chimiotherapie de deuxieme ligne. L inter^et du docetaxel en deuxieme ligne a ete confirme par l etude COUGAR-02. Cette etude de phase III a evalue un traitement par docetaxel (75 mg/m 2 toutes les 3 semaines) par rapport a un traitement symptomatique. L etude a inclus 168 patients ayant un adenocarcinome de l œsophage (20 %), du cardia (34 %) ou de l estomac (46 %). Le docetaxel a significativement prolonge la survie globale des patients (5,2 versus 3,6 mois, HR = 0,67, IC 95 % 0,49 a 0,92). Bien que 21 % des patients traites par chimiotherapie aient eu une toxicite grade 4, la chimiotherapie n a pas ete associee a une baisse de la qualite de vie, et a ete associee a une amelioration des sympt^omes de la maladie [23]. Une large etude a compare l irinotecan et le docetaxel en monotherapies, chez des patients refractaires a une premiere ligne associant cisplatine et 5FU. Deux cents vingt-trois patients ont ete inclus. Les medianes de survie sans progression ont ete de 2,3 mois dans le bras irinotecan et de 3,6 mois dans le bras docetaxel, et les medianes de survie globale de 8,4 et 9,5 mois, respectivement. Les differences n ont pas ete significatives. Il est important de noter que chez ces patients selectionnes, 67 % des patients du groupe irinotecan et 80 % du groupe docetaxel ont reçu une troisieme ligne en cross-over [21]. L irinotecan et le docetaxel sont donc deux options possibles chez les patients precedemment traites par cisplatine et 5FU. L essai intergroupe FFCD/GERCOR/ FNCLCC/AERO 0307 est le seul essai strategique evaluant des la randomisation deux lignes therapeutiques. Le concept de deuxieme ligne therapeutique ayant recemment ete valide, d autres essais strategiques seront necessaires pour proposer les meilleures sequences therapeutiques. Les patients en bon état général, environ un tiers seulement, peuvent avoir une chimiothérapie de deuxième ligne Les resultats de l etude GRANITE-1 ont ete recemment rapportes. Il s agit d une etude de phase III ayant inclus 656 patients en progression apres 1 ou 2 lignes de chimiotherapie. L objectif principal etait l amelioration de la survie globale avec un traitement par everolimus, comparativement a un placebo. La survie globale mediane a ete de 5,39 mois dans le groupe everolimus, et 4,34 mois dans le groupe placebo. La difference n est pas significative (HR = 0,90 ; IC 95 % 0,75 a 1,08). L everolimus a augmente la survie sans progression (1,68 mois versus 1,41 mois, HR = 0,66; IC 95 % 0,56 a 0,78) [22]. L etude est cependant negative sur son objectif principal, et le gain en survie sans progression parait tres modeste, sans nette pertinence clinique. Enfin, l etude REGARD a evalue en deuxieme ligne therapeutique l efficacite du ramucirumab, un anticorps dirige contre le recepteur du vascular endothelial growth factor type 2. Les resultats de cette etude de phase III ont ete recemment presentes. Trois cent cinquante-cinq patients ont ete randomises. Par rapport au placebo, le ramucirumab a prolonge la survie sans progression (HR = 0,483 ; IC 95 % 0,376 a 0,620) et la survie globale des patients (HR = 0,776 ; IC 95 % 0,603 a 0,998). La toxicite a ete acceptable, l effet secondaire de grade 3 le plus frequent ayant ete l hypertension arterielle (7,2 % avec le ramucirumab, 2,6 % avec le placebo) [24]. Bien que significatif, le benefice est cependant modeste. La survie globale mediane a ete de 5,2 mois dans le groupe traite par ramicurumab, de 3,8 mois dans le groupe temoin. La place du ramucirumab par rapport a une chimiotherapie de deuxieme ligne doit ^etre definie. L etude RAINBOW, evaluant l association de ramucirumab et de docetaxel en deuxieme ligne therapeutique, est actuellement en cours. Dans l étude REGARD, le ramucirumab a prolongé la survie sans progression et la survie globale en deuxième ligne. Sa place par rapport à une chimiothérapie doit ^etre définie Vers une stratégie personnalisée Compte tenu de la rapide alteration de l etat general des patients, il est capital de proposer d emblee aux patients le traitement le plus efficace, adapte a leur tumeur, puisque peu de patients peuvent recevoir de multiples lignes therapeutiques. Il faut donc determiner des facteurs predictifs de reponse aux traitements. C est le cas pour le traitement par trastuzumab, ou la forte expression de HER2 predit l efficacite du trastuzumab. L hyperexpression de cmet pourrait egalement permettre de selectionner les patients pour un traitement par rilotumumab. Une etude prospective de biomarqueurs a ete realisee dans l essai AVAGAST. L essai a ete negatif, avec une absence d effet de l ajout du bevacizumab sur la survie globale malgre un effet sur la survie sans progression. Cependant, les patients d origine non asiatique avec taux plasmatique initial de VEGF-A eleve ont beneficie du bevacizumab, avec une meilleure survie globale par rapport aux patients avec faible taux de VEGF-A (HR = 0,59, IC 95 % 0,43 a 0,82 pour les patients avec taux eleve, HR= 1,01, IC 95 % 0,57 a 1, HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

8 Traitement de l adenocarcinome gastrique metastatique pour les patients a faible taux, test d interaction P = 0,04). Les patients avec faible expression de neuropiline-1 en immunohistochimie ont egalement une tendance a un benefice sur la survie globale du traitement par bevacizumab (P = 0,06). Le r^ole de ces biomarqueurs doit ^etre precise dans d autres etudes prospectives [25]. Alors que des facteurs predictifs de reponse a certains anticorps monoclonaux sont utilises, peu de facteurs predictifs de reponse aux chimiotherapies sont actuellement connus. Recemment, differents profils d expression genique et de reponse aux chimiotherapies ont ete decrits dans 37 lignees de cellules de cancer gastrique, avec une validation sur 521 patients issus de 4 cohortes independantes. Deux principaux profils ont ete identifies : un profil genomique dit «intestinal» (G-INT), l autre dit «diffus» (G-DIF). Ces profils ont ete significativement associes aux criteres histopathologiques de Lauren classant les adenocarcinomes entre cancers «intestinaux» et «diffus». Il est important de souligner que la concordance entre les criteres genomiques et histopathologiques n etait pas parfaite, seulement de 64 %, indiquant que ces classifications ne sont pas redondantes mais que la classification genomique peut bien apporter des informations complementaires. Les patients avec un profil genomique «intestinal» ont eu un meilleur pronostic que les cancers au profil «diffus». In vitro, les cellules de type «intestinal» ont ete plus sensibles au 5FU et a l oxaliplatine, alors que les cellules de type «diffus» ont ete plus sensibles au cisplatine. Les patients avec cancer de type intestinal ont eu un meilleur benefice d une chimiotherapie adjuvante a base de 5FU par rapport aux patients avec cancer de type diffus. Une validation dans des essais prospectifs est requise, mais la caracterisation genomique des tumeurs pourrait aider au choix de la chimiotherapie [26]. Alors que des facteurs prédictifs de réponse à certains anticorps monoclonaux sont utilisés, peu sont connus pour les chimiothérapies Conclusion Plusieurs protocoles de chimiotherapies sont disponibles, se distinguant par leurs profils de tolerance et par de modestes differences d efficacite. Plusieurs essais ont cherche a obtenir le meilleur rapport efficacite/toxicite, notamment avec les triples chimiotherapies a base d epirubicine ou de docetaxel. Le trastuzumab reste le seul anticorps monoclonal recommande, mais sa prescription est limitee a moins de 20 % des patients. Avec la validation du concept de deuxieme ligne chez des patients selectionnes, il est necessaire d envisager des essais strategiques multilignes, comme l essai intergroupe FFCD/GERCOR/FNCLCC/AERO Il faut personnaliser au mieux le traitement en fonction de criteres cliniques et de caracteristiques de la tumeur. L identification de facteurs predictifs d efficacite des traitements est primordiale. Les progres recents, bien que significatifs, sont cependant modestes et il est urgent d identifier de nouvelles voies therapeutiques. Liens d inter^ets : Les auteurs declarent n avoir aucun lien d inter^et en rapport avec cet article. & Références T ake home messages & La chimiotherapie permet de prolonger la vie et d en ameliorer la qualite, y compris chez les patients ^ages. & Les trichimiotherapies a base de docetaxel ou anthracyclines sont modestement plus efficaces que les bichimiotherapies a base de 5FU et cisplatine, mais plus toxiques. & Le choix de la chimiotherapie devrait se faire en fonction de l etat general du patient, des comorbidites et des effets secondaires attendus. & Le trastuzumab est le seul anticorps monoclonal actuellement disponible, mais seulement chez les patients avec tumeur exprimant HER2 & Une deuxieme ligne therapeutique peut ^etre proposee chez les patients en bon etat general. Les references importantes apparaissent en gras. 1. Power DG, Kelsen DP, Shah MA. Advanced gastric cancer slow but steady progress. Cancer Treat Rev 2010 ; 36 : Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006 ; 24 : Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997 ; 8 : Trumper M, Ross PJ, Cunningham D, et al. Efficacy and tolerability of chemotherapy in elderly patients with advanced oesophago-gastric cancer: A pooled analysis of three clinical trials. Eur J Cancer 2006 ; 42 : Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006 ; 24 : HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 421

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