Communiqué de presse. Nilsy Desaint Policy and Communication Manager, MSD GSM : Contacts avec les médias :

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1 Communiqué de presse Contacts avec les médias : Nilsy Desaint Policy and Communication Manager, MSD nilsy.desaint@merck.com GSM : Première étude évaluant la réparation des mésappariements de l ADN comme guide génétique dans le traitement d immunothérapie par Pembrolizumab de MSD, présenté au congrès international 2015 de l ASCO et publié dans le New England Journal of Medicine Les résultats initiaux montrent que les tumeurs colorectales et autres présentant un déficit de réparation des mésappariements de l ADN répondent très bien au blocage checkpoint par un traitement anti-pd-1 MSD a l intention de démarrer une étude registre de phase 2 avec le Pembrolizumab (KEYNOTE-164) pour évaluer le déficit de MMR dans le cancer colorectal. Bruxelles 3 Juin 2015 MSD, connu sous le nom de Merck aux États-Unis et au Canada, a annoncé les résultats de la première étude évaluant la corrélation d un bénéfice avec une immunothérapie basée sur le déficit de réparation des mésappariements (mismatch repair ou MMR) de l ADN, une forme d instabilité génétique bien établie dans de nombreux cancers caractérisée par une perte de fonction de la voie métabolique MMR. L étude de phase 2, menée par des chercheurs du Centre de cancérologie Kimmel de Johns Hopkins, ont évalué le traitement de MSD par un anti-pd-1, le pembrolizumab, chez 48 patients évaluables, atteints d un cancer colorectal ou d une autre tumeur solide et lourdement traités précédemment. Dans le groupe de cancer colorectal à tumeur avec un déficit de MMR, le taux de réponse objective (TRO) observé était de 62 pour cent (n=8/13). En revanche, aucune réponse n a été observée dans le groupe de cancer colorectal avec des tumeurs à MMR fonctionnelle (n=0/25). Au moment de l analyse, la médiane de survie sans progression (SSP) et la médiane de survie globale (SG) n avaient pas été atteintes dans le groupe de cancer colorectal avec un déficit de MMR. Ces données, présentées dans le Programme de presse de l American Society of Clinical Oncology (ASCO) et publiée dans le New England Journal of Medicine, sont présentées par le Dr Dung lors d une session du samedi 30 mai au congrès annuel 2015 de l ASCO à Chicago (Abstract #LBA100).

2 - 2 - Suite aux résultats encourageants de cette étude initiale, MSD va mettre en place une étude registre de phase 2 (KEYNOTE-164) pour évaluer l efficacité et la sécurité du pembrolizumab en fonction du statut de réparation des mésappariements de l ADN dans des cancers colorectaux non résécables localement avancés ou métastatiques (stade IV). Cette étude devrait commencer à recruter des patients au milieu de l année «Ces résultats passionnants, bien que précoces, suggèrent que les données indiquant un déficit de réparation des mésappariements de l ADN pourraient être un moyen important d identifier les tumeurs répondant au blocage checkpoint», a déclaré le Dr Roger Dansey, chef du domaine thérapeutique et premier vice-président, développement en oncologie de phase avancée, Merck Research Laboratories. «Le déficit de réparation des mésappariements de l ADN est un biomarqueur reconnu dans de nombreux types de cancers et ces résultats ouvrent la voie pour poursuivre les recherches sur le pembrolizumab dans le cancer colorectal et d autre types de tumeurs avec cet outil potentiellement significatif au plan clinique. Nous sommes heureux de débuter prochainement une étude registre de phase 2 sur le pembrolizumab chez des patients atteints de cancer colorectal afin d explorer de manière plus approfondie ce biomarqueur génomique.» Résultats de l étude de phase 2 sur le Pembrolizumab et la réparation des mésappariements de l ADN L étude de phase 2 a évalué l activité clinique de la monothérapie par pembrolizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) chez des patients avec une maladie métastatique progressive avec ou sans déficit de MMR, précédemment traitée. Trois groupes ont été évalués : Cancer colorectal avec déficit de MMR (n=13), cancer colorectal avec MMR fonctionnelle (n=25) et autres cancers avec déficit de MMR (n=10). Le statut de réparation des mésappariements a été évalué par une réaction standard de polymérase en chaîne (méthode de PCR) permettant la détection d instabilité de microsatellites. Les critères d évaluation principaux de l étude étaient le taux de SSP lié à l immunité à 20 semaines et la TRO ; les critères d évaluation secondaires comprenaient la SG, la SSP (mesurées par RECIST v1.1), et le taux de contrôle de la maladie. Les données présentées au congrès annuel 2015 de l ASCO étaient basées sur une analyse menée à partir du 8 mai Dans le groupe de cancer colorectal avec un déficit de MMR, le TRO était de 62 pour cent et le taux de contrôle de la maladie (TCM) de 92 pour cent. Aucune réponse n a été observée dans le groupe de cancer colorectal avec des tumeurs à MMR fonctionnelle et le TCM était de 16 pour cent. Dans le groupe d autres cancers avec un déficit de MMR, le TRO était de

3 pour cent et le TCM de 70 pour cent. La SSP médiane et la SG médiane n ont pas été atteintes dans le groupe de cancer colorectal avec un déficit de MMR. En revanche, la SSP était de 2,3 mois et la SG de 7,6 mois dans le groupe de cancer colorectal à MMR fonctionnelle. La durée médiane de suivi pour l ensemble des patients était de 5,9 mois (0,9 à 16,6) ; 8,3 mois (2,2 à 16,6) dans le groupe de cancer colorectal avec un déficit de MMR, 4,9 mois (0,9 à 15,6) dans le groupe de cancer colorectal à MMR fonctionnelle, et 7,1 mois (2,4 à 16,4) dans le groupe d autres cancers avec un déficit de MMR. Parmi les répondeurs, aucun patient du groupe de cancer colorectal avec un déficit de MMR et un patient du groupe d autres cancers avec un déficit de MMR avaient eu une progression de la maladie au moment de l analyse. Les événements indésirables liés au traitement de l étude étaient généralement cohérents avec les données de sécurité rapportées précédemment pour le pembrolizumab (n=41). Les événements indésirables liés au traitement les plus courants (survenant chez au moins 10% des patients) comprenaient : éruption cutanée/prurit (17%), pancréatite (15%) et thyroïdite/hypothyroïdie (10%). Des événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement ont été observés chez 2 pour cent des patients (n=1). La réparation des mésappariements de l ADN et l instabilité des microsatellites La réparation des mésappariements de l ADN (MMR) est un processus utilisé par l organisme pour reconnaître et réparer les mésappariements génétiques générés au cours de la réplication de l ADN. Un système de MMR défectueux permet aux mutations de mésappariements de persister. Une tumeur a en moyenne plusieurs dizaines de mutations ; cependant, les tumeurs avec un déficit de MMR en comportent des milliers, particulièrement dans les régions d ADN répétitif appelées microsatellites. Les tumeurs présentant des mutations dans les séquences de microsatellites, ce que l on appelle «instabilité des microsatellites» (microsatellite instability, MSI), sont considérées comme ayant un déficit de MMR de l ADN. Ces tumeurs sont dites «à MSI élevée» (MSI-H). Globalement, le déficit de MMR de l ADN est présent dans environ pour cent des maladies de stade II, 10 pour cent des maladies de stade III et environ 5 pour cent ou moins des maladies de stade IV. Dans les cancers colorectaux, le déficit de MMR est observé dans environ pour cent des cancers colorectaux non héréditaires et la plupart des cancers colorectaux héréditaires associés au syndrome de Lynch.

4 - 4 - Le cancer colorectal i,ii Le cancer colorectal démarre dans le côlon ou dans le rectum et peut aussi être appelé séparément cancer du côlon et cancer du rectum. On estime à le nombre de nouveaux cas de cancer colorectal diagnostiqués dans le monde en 2012 et le nombre de décès est estimé à Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus courant chez les hommes et le second cancer le plus courant chez les femmes à travers le monde. Globalement, le risque au cours d une vie de développer un cancer colorectal est d environ 1 sur 20. On estime que les taux de survie à cinq ans pour le cancer du côlon avancé ou métastatique (stade IV) sont de 11 à 12 pour cent, respectivement. À propos du pembrolizumab Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l interaction entre PD-1 et ses ligands, PD-L1 et PD-L2. En se liant au récepteur de PD-1 et en bloquant l interaction avec les ligands du récepteur, le pembrolizumab lève l inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie du PD-1, et notamment la réponse immunitaire antitumorale. MSD mène un programme de développement clinique d envergure et à croissance rapide pour le pembrolizumab. En effet, ce programme comprend plus de 85 essais cliniques, concernant plus de 30 types de tumeurs et plus de patients, en monothérapie et en association avec d autres thérapies. Notre intérêt pour le cancer Notre objectif est de traduire les percées scientifiques en médicaments oncologiques innovants pour aider les personnes atteintes de cancer dans le monde entier. Chez MSD Oncologie, aider à lutter contre le cancer est une passion et nous nous engageons à favoriser l accès à nos médicaments contre le cancer. Notre priorité est de poursuivre la recherche en immuno-oncologie et nous mettons tout en oeuvre pour accélérer le processus, du laboratoire à la clinique, pour offrir un nouvel espoir aux personnes atteintes d un cancer. À propos de MSD MSD est un leader mondial dans le domaine de la santé qui propose des médicaments, des vaccins, des thérapies biologiques ainsi que des produits vétérinaires innovants afin de promouvoir la santé et le bien-être des hommes et des animaux. Nous collaborons avec nos clients dans plus de 140 pays afin de donner aux patients l accès aux meilleures solutions de santé.

5 - 5 - Notre société est dénommée Merck aux États-Unis et au Canada et MSD dans les autres pays. En Belgique et au Grand-Duché du Luxembourg, MSD fait partie des acteurs les plus importants de l innovation médicale. Nous y déployons une palette très large d activités : la recherche, la production et la commercialisation. Pour plus d informations, visitez ou Déclarations prospectives Ce communiqué de presse contient des «déclarations prospectives» (forward looking statements) au sens des dispositions libératoires de la loi américaine de 1995 intitulée «Private Securities Litigation Reform Act». Ces déclarations sont fondées sur les convictions et les prévisions actuelles de la direction de MSD et sont exposées à de nombreux risques et incertitudes. Rien ne garantit que les produits en cours de développement recevront les approbations réglementaires nécessaires ou qu ils auront un succès commercial. Si les hypothèses sous-jacentes se révélaient inexactes, ou si certains risques ou incertitudes venaient à se matérialiser, les résultats effectifs pourraient sensiblement varier par rapport à ceux formulés dans les déclarations prospectives. Ces risques et incertitudes comprennent, sans s y limiter, les conditions générales du secteur et la concurrence ; les facteurs économiques généraux, notamment les fluctuations des taux d intérêt et des taux de change ; l effet des réglementations de l industrie pharmaceutique et de la législation en matière de soins de santé aux États-Unis et au niveau international ; les tendances mondiales concernant la maîtrise des coûts de soins de santé ; les avancées technologiques, les nouveaux produits et les brevets des concurrents ; les défis inhérents au développement de tout nouveau produit, notamment l obtention de l approbation réglementaire ; la capacité de MSD à prédire précisément les conditions futures du marché ; les difficultés ou les retards de production ; l instabilité financière des économies internationales et le risque souverain ; la dépendance à l égard de l efficacité des brevets de Merck et des autres protections relatives aux produits innovants ; ainsi que le risque de litiges, notamment les litiges relatifs aux brevets, et/ou de mesures réglementaires.

6 - 6 - MSD n est aucunement tenue de publier des mises à jour de ses déclarations prospectives en cas de nouveaux renseignements, d événements futurs ou pour tout autre motif. D autres facteurs susceptibles de générer une différence notable entre les résultats réels et ceux décrits dans les déclarations prospectives figurent dans le Rapport annuel 2014 de MSD/Merck, sur le formulaire 10-K et dans les autres rapports déposés par la société auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC), qui peuvent être consultés sur le site Internet de la SEC ( i American Cancer Society. Colorectal Cancer. Available at: ii World Health Organization. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in Available at: