CANCER THYROIDIEN DIFFERENCIE

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1 CANCER THYROIDIEN DIFFERENCIE CRITERES HISTOPRONOSTIQUES Nicole BERGER Anatomie Pathologique Centre Hospitalier Lyon Sud DIU CHIRURGIE ENDOCRINIENNE 25 / 06 /08

2 Classification HISTOLOGIQUE des cancers thyroïdiens (OMS 2004) Carcinome différencié (c. folliculaires) : 90% Papillaire folliculaire (vésiculaire) carcinome peu différencié ou insulaire : 4% Carcinome indifférencié (anaplasique) :1% Carcinome médullaire (cellules C) : 5%

3 Cancers thyroïdiens différenciés : définition Carcinomes nés aux dépens de la cellule vésiculaire (folliculaire) > 90 % des tumeurs Expriment la Thyroglobuline Sensibles à l Iode

4 Carcinome papillaire : diagnostic critère unique : le noyau quelle que soit l architecture (papillaire, folliculaire) 85 % de tous les cancers Tout âge : enfant, adulte, vieillard Prédominance féminine (4/1) Nombreuses variantes

5 Carcinome folliculaire ( vésiculaire) Définition négative : pas de signes nucléaires de tumeur papillaire critères de malignité : invasion capsulaire et / ou vasculaire actuellement rare : 5-10 % ans 1,5 femme / 1homme pas de variante spécifique

6 C Papillaire : macroscopie - évolution anatomique 0,1 à 10 cm Agressivité locale Dissémination par voie lymphatique pluri focalité bilatéralité envahissement ganglionnaire métastases hématogènes plus rares

7 C Papillaire - évolution anatomique ET 2 stades : intra thyroïdien extra thyroïdien IT

8 C VESICULAIRE : évolution anatomique T solitaire, à capsule épaisse Peu lymphophile (peu de N+) Agressivité par dissémination hématogène (M+ à distance poumon, os 2 stades : Encapsulé (invasion minime) invasion franche Extension extra thyroïdienne rare

9 C Vésiculaire encapsulé à invasion minime (minimally invasive FC) Infiltration capsulaire focale Avec ou sans embole (limités) Diagnostic impossible en extemporané Nécessite des coupes multiples sur pièce fixée en formol Critères de malignité discutés

10 C Vésiculaire invasion massive (widely invasive FC) Franchissement total de la capsule du nodule tumoral et / ou Embols veineux >3 ou > 4 1 seul Diagnostic extemporané facile Associée à une architecture moins différenciée

11 C folliculaire : évolution anatomique agressivité générale par dissémination hématogène tumeur solitaire comportant 2 stades pronostiques CF encapsulé (minimally invasive) Pronostic excellent Critères de malignité discutés : «tumeur folliculaire de pronostic incertain» ou réel cancer (LiVolsi) CF avec invasion franche (widely invasive) métastases à distance (50 %) extension extra-thyroïdienne rare et tardive

12 C. différenciés : évolution anatomique C. Papillaire souvent multiple et bilatéral Encapsulé ou non 2 stades : intra thyroïdien extra thyroïdien C. Vésiculaire Unifocal encapsulé 2 stades (sur sa capsule): micro invasif franchement invasif Stade extra thyroïdien rare tropisme lymphatique(n+) tropisme veineux (M+)

13 Classification TNM T1 : T 2 cm intra thyroïdienne T2 : T de 2 à 4 cm - intra thyroïdienne T3 : tumeur > 4 cm intra thyroïdienne / ou tout T avec extension extra thyroïdienne limitée (tissu adipeux ou muscle sterno thyroïdien) T4 a : T avec invasion des tissus sous cutanés, larynx, trachée, œsophage, nerf récurent T4 b : invasion des fascia prévertébraux, englobement des vaisseaux carotidiens ou médiastinaux T 1 : moins de 1cm intra thyroïdienne T 2 : de 1 à 4 cm intra thyroïdienne T 3 : plus de 4 cm intra thyroïdienne T 4 : toute T. extra- thyroïdienne T4 pour tous les cancers anaplasiques

14 Évolution anatomique et stade T3 c papillaire <1cm ET T3 c folliculaire >4cm = T3 T1 T3 embols micro invasif Invasion nette +10 ans

15 Pronostic général des C différenciés Évolution défavorable : 10-15% récidives ganglionnaires récidives locales (autre lobe, territoire thyroïdien) métastases à distance transformation en cancer anaplasique décès : 1 à 5 % développement de plusieurs systèmes pronostiques qui utilisent des données cliniques et anatomiques comparables : AGES, AMES, MACIS, AJCC/UICC

16 Histopronostic : paramètres classiques paramètres cliniques +++ âge du patient : avant ou après ans présence de métastases à distance (hématogènes) au diagnostic (os, poumon) paramètres anatomiques taille ( > 4 5cm ) extension extra thyroïdienne pour les C Papillaires forme avec invasion franche pour les C Folliculaires

17 Classification pronostique AMES (Cady 1988) 2 groupes de patients risque réduit 89 % - 1, 8 % décès tous les patients M0 < 51 ans (F), 41ans (H) ou plus âgés, M0, si : tumeur de moins de 5cm c. folliculaire, forme encapsulée c. Papillaire, forme intra-thyroidienne haut risque 11 % - 46 % décès tous les patients M+ ou âgés de plus de 50 ans (F), 40ans (H), si : tumeur de plus de 5cm c. folliculaire, forme invasive franche c. Papillaire, forme extra thyroïdienne

18 Classification Pronostique MACIS Exclusivement réservée aux C.Papillaire M : métastases à distance A : âge C : caractère complet de la résection tumorale (R) I : invasion T. Primitive: intra ou extra glandulaire S : taille (Size)

19 Système AJCC /UICC (TNM + Age) Age < 45 ans Stade I : tout T tout N - M0 Stade II : tout T tout N - M1 Age > 45 ans Stade I : T1-N0 M0 Stade II : T2 N0 M0 Stade III : T3-N0-M0 T1 T3 - N1a M0 Stade IV A T4a N0 M0 T4a N1a M0 T1 T3 N1b M0 T4aN1b M0 stade IV B T4B tout N- M0 Tout T - tout N- M1

20 autres facteurs pronostiques (1) Rôle plus accessoire : du sexe ( + grave chez l Homme) : découverte plus tardive? de la multifocalité (T. Primitive) : récidives si lobectomie des envahissements ganglionnaires : «récidives» après chirurgie, mais pas d influence sur le pronostic vital (sujet jeune)

21 autres facteurs pronostiques (2) variante histologique? angioinvasion? apport de la biologie moléculaire?

22 influence pronostique d une variante? micro carcinome papillaire <1cm variantes du cancer papillaire Folliculaire pure (PFVPC) Cellules hautes (Tall cell) Cellules cylindriques (columnar cell) Sclérosant Diffus (SDPC) Trabéculaire Solide (SVPC) variantes du cancer folliculaire : aucune variantes communes aux 2 types à cellules oncocytaire avec contingent peu différencié (insulaire)

23 Micro carcinome papillaire (MCP) Définition : tumeur 1cm (80% sont <0,5cm ; 30% <0,3 cm) Très fréquent : % de l ensemble des cancers papillaires MCP unique sur un lobe : Découverte fortuite et différée sur pièce opératoire (10 30%) Très bon pronostic Cancer ou micro tumeur? MCP plurifocal Souvent bilatéral 30 % de N+ Pronostic : récidives Attention! différencier MCP intra thyroïdien T1 MCP extra thyroïdien T3 ou T4

24 variante folliculaire pure du c papillaire % 2 types infiltrant Même évolution que le C Papillaire classique Agressivité locale Invasion ganglionnaire Peu de M+ Pas de différence pronostique encapsulé Sans invasion vasculaire Pas de récidive Vrai cancer? avec invasion vasculaire Évolution proche du cancer folliculaire Pas d agressivité locale Emboles veineux Peu de N+ Métastases à distance

25 variantes juvéniles du carcinome papillaire C. Papillaire Sclérosant Diffus C.Papillaire Trabéculaire/Solide 3% de l ensemble des CP enfants ou adultes jeunes : 15 % 7 à 30 % des cas de Tchernobyl Enfant - adulte jeune (féminin) Pluri focal (80%) N + constant M. pulmonaires (10%) Pronostic immédiat : «récidives» Pronostic à distance : favorable AJCC stade I ou II

26 variantes cytologiques du carcinome papillaire (sujet âgé) Carcinome papillaire à cellules hautes (tall cell carcinoma) Carcinome papillaire à cellules cylindriques (columnar cell carcinoma) 3 % des C Papillaires aggravation du pronostic ou autres facteurs? âge élevé stade anatomique étendu

27 Variantes communes aux 2 types histologiques carcinome à cellules oncocytaires (Hurthle) carcinome différencié avec contingent insulaire

28 Carcinome à cellules oncocytaires Pour l OMS : simple variante cytologique des C.folliculaires et des C.Papillaires Patient plus âgé - femme comportement particulier : Biologique : captation de l Iode Évolutif : N+ - récidives locales (médiastinales) M+ diagnostic histologique souvent difficile Pronostic comparable aux formes communes ou plus sévère?

29 C Papillaire ou Folliculaire avec contingent insulaire âge plus avancé, souvent homme (50-60 ans) grande taille, nécrose stade anatomique élevé aggravation du pronostic quel que soit le pourcentage de ce contingent : Récidives locales Ganglions Métastases hématogènes (55%*) Pronostic intermédiaire entre C différencié et cancer anaplasique

30 Carcinome insulaire : pronostic 1230 patients sur 30 ans 9 % M à distance (111 cas) 73 % de décès contingent insulaire : 55 % ( 6,5% groupe contrôle) M Decaussin-Petrucci (Am J Surg Pathol. 2002)

31 Autres paramètres pronostiques? influence d une variante histologique Angioinvasion

32 Rôle pronostique des emboles Pas de codification TNM des cancers folliculaires avec invasion franche (widely invasive) Leur définition est variable : >3 ou 4 emboles ou un seul (LiVOLSI) des cancers papillaires variante folliculaire encapsulés avec emboles Donc pour le pathologiste : signaler leur présence en clair dans la conclusion

33 autres facteurs pronostiques Rôle plus accessoire : du sexe ( + grave chez l Homme) : découverte plus tardive? de la multifocalité (T. Primitive) : récidives si lobectomie des envahissements ganglionnaires : «récidives» après chirurgie, mais pas d influence sur le pronostic vital (sujet jeune)

34 Groupes pronostiques

35 Carcinomes différenciés de pronostic excellent Micro carcinome papillaire unique < 1 cm et T1 Carcinome vésiculaire encapsulé (à invasion minime) Carcinome papillaire encapsulé à forme vésiculaire Critères diagnostiques parfois discutés Agressivité minime ou nulle Cancer ou tumeur de pronostic incertain (Williams)?

36 Formes tumorales de pronostic sévère Tous les cancers avec contingent insulaire (risque élevé de métastases à distance) T de stade anatomique élevé Démonstration d emboles vasculaires Variantes juvéniles : récidives locales ou métastases, pronostic vital? Variantes cytologiques du sujet âgé : rôle des autres facteurs? (âge, stade) Pronostic du carcinome à c. Oxyphiles?

37 Groupes pronostiques du consensus français Faible risque : T1 < 1cm unifocal N0 M0 Haut risque : T3 T4 Tout T avec N1 ou M1 Variante : tall cell - CPSD- oncocytaire insulaire Risque intermédiaire : T1 > 1cm N0 M0 T2 N0 M0 T1 multifocaux y compris micro cancers

38 Apport de la biologie moléculaire au pronostic du cancer thyroïdien? cancer papillaire : Mutation activatrice de B RAF (V600E) : 30-70% Réarrangement de RET/PTC : 5 35 % (importantes variations géographiques de la fréquence) Mutation activatrice de RAS : 10%

39 Corrélations entre altérations génétiques et pronostic du carcinome thyroïdien papillaire Étude de 96 cas de cancers papillaires Présence d altérations génétiques : 70% 3 types : Réarrangement de RET/PTC (18%) mutation activatrice de B RAF (42 %) mutation activatrice de RAS (10 %) Aucune altération : 30 % Influence pronostique? Adeniran AJ Nikiforov YE AM J S Pathol 2006; 30 :

40 RET/PTC (réarrangement RET/PTC1 - RET/PTC3) 18% Âge : 26.3ans Population pédiatrique et après radiation Type histologique : papillaire classique, CPSD Trab/Solide Stade anatomique extra thyroïdien 11% métastases ganglionnaires 77% stade I ou II AJCC : 90 %

41 B RAF (mutation activatrice) 42 % Cancer papillaire sporadique de l adulte (âge moyen : 47,7 ans) homme ++ architecture papillaire prédominante classique (75%) variante tall cell (15%) Stade anatomique élevé extra thyroïdien (40 %) Métastases ganglionnaires : 53% Métastases à distance : 5% Stade III et IV AJC : 40 %

42 RAS (mutation activatrice) (N RAS- H-RAS- K-RAS) 10 % prédominance féminine 6:1 Taille tumorale plus élevée variante folliculaire pure 100% Critères nucléaires atténués Stade anatomique Extension extra thyroïdienne : 0% Envahissement ganglionnaire : 7% Métastases à distance : 7% Stades AJCC : I et II (80%)

43 Rôle pronostique défavorable de la mutation de B RAF dans le cancer papillaire? augmentation du stade clinique (Adeniran) B RAF : 40% de stades III et IV RET/PTC RAS : stades I et II pas de mutations : stades I et II risque de dédifférenciation : présence de cette mutation dans les cancers anaplasiques naissant sur des cancers papillaires détection de cette mutation pour traitement spécifique anti- RAF-kinase? mais résultats contradictoires sur le rôle agressif de cette mutation

44 Conclusion Le cancer thyroïdien est actuellement de diagnostic histologique fréquent Le pathologiste doit : savoir différencier les formes de bon pronostic, les plus nombreuses, des formes agressives nécessitant une surveillance renforcée et un traitement adapté