PARTIE I CANCEROGENESE ET NOTION D EPIDEMIOLOGIE

Transcription

1 PARTIE I CANCEROGENESE ET NOTION D EPIDEMIOLOGIE Dr Marine Jary, Oncologie Médicale, CHRU Besançon, IRFC 27/01/2016

2 CANCEROGENESE

3 Colon QU EST CE QU UNE CELLULE CANCÉREUSE?

4 Un rappel sur les cellules:

5 Un rappel sur les cellules:

6 Dysplasie de bas grade Colon QU EST CE QU UNE CELLULE CANCÉREUSE? Dysplasie de haut grade Dysplasie modérée ADK infiltrant

7 Phénotype tumoral

8 Phénotype tumoral?

9 ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS BIOLOGIQUES Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération Echappement aux inhibiteurs de la croissance cellulaire Inactivation des voies de l apoptose Réplication illimitée Hallmarks of cancer, Hanahan 2000

10 TELOMERES ET IMMORTALITÉ TTAGGGTTAGGG Bulletin du Cancer. Volume 97, Numéro 11, , nov 2010

11 ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS BIOLOGIQUES Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération Echappement aux inhibiteurs de la croissance cellulaire Inactivation des voies de l apoptose Réplication illimitée. Propriétés angiogéniques Capacité d invasion tissulaire et de diffusion métastatique. Hallmarks of cancer, Hanahan 2000

12 ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS BIOLOGIQUES Phase Dormante Tumeur de petite taille (diamètre : 1-2 mm) Phase Vasculaire Développement de nouveaux vaisseaux Croissance tumorale locale Potentiel métastatique SWITCH ANGIOGÉNIQUE résultant de la surexpression de facteurs pro-angiogéniques (ex : VEGF) Bergers G et al. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer 2003 ; 3 :

13 ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS BIOLOGIQUES L angiogenèse est impliquée dans la formation, la croissance et les métastases de la tumeur Stade Pré-tumoral Tumeur Maligne Croissance tumorale Invasion vasculaire Micrométastases dormantes Métastase déclarée Tumeur avasculaire Switch angiogénique Tumeur vascularisée Intravasation cellule tumorale Développement aux organes distants Angiogenèse secondaire L angiogenèse joue un rôle dans plusieurs étapes de la progression tumorale Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:

14 ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS BIOLOGIQUES échappement aux mécanismes de contrôle et aux régulateurs du cycle cellulaire Hallmarks of cancer, Hanahan 2000

15 MAIS AUSSI! Rôle du métabolisme énergétique Echappement au système immunitaire Rôle du micro-environnement. L'environnement péri-tumoral, contenant des cellules non tumorales (fibroblastes, cellules immunitaires, cellules endothéliales vasculaires ) joue un rôle actif ou freinateur dans l'ensemble de ce processus). Hallmarks of cancer, Hanahan 2011

16 RÔLE DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

17 RÔLE DU MICROENVIRONNEMENT Marie-Alix Poul Institut de recherche en cancérologie, Montpellier

18 Facteurs de risque de transformation cancéreuse

19 Facteurs de risque de transformation cancéreuse INTRINSEQUES Les facteurs génétiques: gènes de prédisposition (par exemple BRCA 1, BRCA 2 pour le cancer du sein) ou polymorphismes génétiques. Non modifiables, surveillance particulière, dépistage adapté Immudépression : greffe, SIDA EXTRINSEQUES Les facteurs comportementaux, tabac, d alcool, alimentation, absence d exercice physique, obésité, vie sexuelle Les facteurs environnementaux exposition professionnelle, agents infectieux, facteurs physico-chimiques (UV, irradiations, médicaments),

20 Facteurs de risques génétiques BRCA1 /BRCA2. Cancer du sein, cancer ovaire P53. La mutation de ce gène est retrouvée chez les personnes atteintes du syndrome de Li Fraumeni, qui fait, par ailleurs, également augmenter le risque de développer un cancer du sang, du cerveau et le risque de sarcome ; ATM. La mutation de ce gène est retrouvée chez les personnes atteintes d'ataxie-télangiectasies PTEN. La mutation de ce gène est retrouvée chez les personnes atteintes du syndrome de Cowden, ou maladie de Cowden qui prédisposent également aux cancers colorectaux et de la thyroïde ; STK11, aussi appelé PJS ou LKB1. La mutation de ce gène est retrouvée chez les personnes atteintes du syndrome de Peutz- Jeghers. La présence de cette maladie fait également augmenter le risque de cancers colorectaux, de l'ovaire et du testicule.

21 Ex de la polypose adénomateuse familiale Bull Cancer vol. 97 N 11 nov 2010

22 Ex de la polypose adénomateuse familiale

23 FACTEURS DE RISQUES LIÉ AU MODE DE VIE ET À L ENVIRONNEMENT Salamon. RDP 2008

24 Il faut retenir les facteurs de risque dont l impact est très fort : ---tabac pour poumon, ORL, pharynx, cavité, buccale, vessie, ---alcool pour ORL, cirrhose et cancer du foie ---exposition au soleil pour cancer de la peau Salamon. RDP 2008

25 LES 3 NIVEAUX DE PRÉVENTION définition action exemple prévention primaire actes visant à réduire les risques d'apparition de nouveaux cas de cancer (baisse de l'incidence) Campagne d'information et éducation pour la santé éradication des expositions à des facteurs environnemenaux (cancérigènes, vaccination) campagne anti-alcool, loi anti-tabac, interdiction amiante, vaccination HPV prévention secondaire actes destiné à s'opposer à une évolution défavorable (baisse de la prévalence) par une action réalisée au tout début de l'apparition du cancer dépistage des cancer +++ (qui augment l'incidence) éducation pour la santé dépistage cancer (sein, colon, col utérus) prévention tertiaire actes visant à réduire les complications, invalidités, rechutes consécutives au cancer suivi des patients suivi d'un patient dont le cancer a été traité, prévention risque rechute, soutien médical et psychosocial

26 LES 3 NIVEAUX DE PRÉVENTION définition action exemple prévention primaire actes visant à réduire les risques d'apparition de nouveaux cas de cancer (baisse de l'incidence) Campagne d'information et éducation pour la santé éradication des expositions à des facteurs environnemenaux (cancérigènes, vaccination) campagne anti-alcool, loi anti-tabac, interdiction amiante, vaccination HPV prévention secondaire actes destiné à s'opposer à une évolution défavorable (baisse de la prévalence) par une action réalisée au tout début de l'apparition du cancer dépistage des cancer +++ (qui augment l'incidence) éducation pour la santé dépistage cancer (sein, colon, col utérus) prévention tertiaire actes visant à réduire les complications, invalidités, rechutes consécutives au cancer suivi des patients suivi d'un patient dont le cancer a été traité, prévention risque rechute, soutien médical et psychosocial

27 TIRÉ DU SITE INCA 2010

28 EPIDÉMIOLOGIE

29 POURQUOI FAIRE DE L EPIDEMIOLOGIE? Surveillance épidémiologique = essentielle pour contribuer à la prise de décision, répartition des budgets Identifier les risques nouveaux ou suivre risques connus La politique de dépistage: augmenter l incidence des cancers de bon pronostic et diminuer l incidence des cancers stade IV. Analyse impact du dépistage

30 DEFINITION EPIDEMIOLOGIE, FACTEUR DE RISQUE EPIDEMIOLOGIE: Étude de la distribution des maladies chez l'homme et des facteurs qui en déterminent la fréquence Objectifs: Identifier l'ampleur des maladies dans une population définie Identifier les groupes d'intérêt particulier, en l'occurrence à risque élevé FACTEUR DE RISQUE (OMS) : Un facteur de risque est tout attribut, caractéristique ou exposition d un sujet qui augmente la probabilité de développer une maladie ou de souffrir d un traumatisme.

31 Plans Cancers 2003 J. Chirac Lutte contre le cancer objectif meilleure PEC patients ; ; Plan : 4 priorités déclinées en 17 objectifs (site INCa) : Guérir plus de personnes malades Préserver la continuité et la qualité de vie Investir dans la prévention et la recherche Optimiser le pilotage et les organisations de la lutte contre les cancers

32 EPIDEMIOLOGIE DES CANCERS Enjeu de santé publique : 1 ère cause de mortalité Sources : Données issues des registres des cancers = Enregistrement exhaustif des cas de cancer concernant les personnes habitant une zone géographique déterminée 1935 : CONNECTICUT 1943 : DANEMARK 1976 :. BAS-RHIN. CÔTE-D'OR. DOUBS Registres généraux : tous les cas de cancers Registres spécialisés : localisation (ex: cancers digestifs) ou sous-groupe (enfants) Echelle nationale (pays scandinaves) Échelle locale (département, régions) estimation

33 12 Registres des Cancers en France CALVADOS SOMME MANCHE BAS-RHIN HAUT-RHIN LOIRE ATLANTIQUE VENDEE DOUBS COTE D OR ISERE HERAULT TARN

34 EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE, ou ANALYTIQUE

35 EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE Epidémiologie causale indispensable à la prévention et au dépistage identifie les FdR: Enquêtes cas / témoins (rétrospectives) Études prospectives + fiables

36 EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE Définition : étude des maladies au sein d une population afin d évaluer : Incidence, taux d incidence Prévalence Mortalité, survie Analyse en sous-groupes: Age Sexe Répartition géographique Catégories socio-professionnelles.

37 INCIDENCE Nombre de nouveaux cas sur une période donnée dans une population donnée Taux d incidence : nombre de nouveaux cas/nombre de personne exposées pendant la même période En 2012: nouveaux cas estimés de cancer en France métropolitaine ( hommes et femmes) Taux d'incidence estimés en 2012 en France métropolitaine = 362,6 pour hommes et 252,0 pour femmes Âge médian au diagnostic en 2012 en France métropolitaine = 68 ans chez l'homme et 67 ans chez la femme

38 PREVALENCE Nombre de personnes vivantes atteint d une maladie à un instant donné Prévalence > incidence Prévalence totale : Nombre de personnes ayant été atteintes de la maladie et survivantes dans une population à un moment donné / Prévalence réelle : Nombre de personnes atteintes de la maladie et nécessitant des soins à un moment donné

39 SURVIE Définition : analyse du statut vital par unité de temps Survie globale = brute Survie sans récidive, progression Survie spécifique (ne prend en compte que les décès liés au cancer) Probabilité Trastuzumab + capécitabine (n = 78) Capécitabine (n = 78) HR = 0.76 p = Mois 20.4 a 25.5 a

40

41 EPIDEMIOLOGIE DES CANCERS EN FRANCE o o cas de nouveaux cancers, estimation 2012 (Source : Institut de Veille Sanitaire) chez l homme chez la femme décès par cancer observés en 2011 (Source : Centre Epidémiologique sur les causes de décès) chez les hommes chez les femmes Répartition géographique :. Nord > Sud. Est > Ouest Évolution de la mortalité :. Augmentation (vieillissement population, habitudes de vie = alimentation, tabac, exposition solaire). Diminution (dépistage, progrès thérapeutiques) 1ere cause de mortalité en France devant maladie cardiovasculaire ( à entre 1968 et 2005) plus mortel chez l homme hommes et femmes

42 1ère cause de mortalité en France et 1ère cause de mortalité prématurée (<65 ans) Mortalité par cancer :. Poumon (27000). Colo-rectal (17000). Sein (11000). Prostate (9000). VADS (7000) Incidence des cancers :. Prostate (62000). Sein (50000). Colo-rectal (42000 dont > chez ho). Poumon (30000) (24000 ho). VADS (17000)

43

44

45 Réseau Francim

46 Réseau Francim Réseau Francim

47

48

49

50 EPIDÉMIOLOGIE Bull Cancer vol. 100 N 6 juin 2013

51 CANCER DE PROSTATE 1er cancer de l homme en incidence, 3ème en mortalité Augmentation incidence 50% en 20 ans (vieillissement population, dépistage) Diminution mortalité grâce au dépistage (diagnostic stade plus précoce) Après 80 ans : 1H/2 Évolution lente

52 CANCER DU SEIN 1er cancer de la femme pour incidence et mortalité Augmentation incidence 50% en 20 ans Diminution de la mortalité grâce au dépistage (diagnostic stade plus précoce) et progrès thérapeutiques 1 femme / 11 Age médian = 65 ans Ratio H/F : 1/100 Plus fréquent pays occidentaux

53 CANCER COLO-RECTAL 3 ème cancer homme, 2 ème cancer femme en incidence ; 2 ème cancer pour la mortalité chez l homme, et 3 ème chez la femme Augmentation de l incidence, diminution de la mortalité (dépistage) Cancer digestif le plus fréquent, 40% de rectum H>F Age médian = 70 ans

54 CANCER DU POUMON 1 ère cause de décès par cancer (3 fois plus que accidents voie publique) Incidence augmente pour la femme, stable pour l homme (intoxication tabagique plus récente pour la femme) H/F = 5/1 Age médian = 65 ans

55 CANCER DES VADS Diminution de l incidence chez l homme, augmentation chez la femme H>F Nord>Sud ; Est>Ouest Incidence VADS mortalité 7000

56 RAPPORT GLOBOCAN 2012 les plus fréquemment diagnostiqués : poumon (avec 1,8 million de cas, soit 13,0 % du total) sein (1,7 million de cas, ou 11,9% du total) cancer colorectal (1,4 million de cas, ou 9,7% du total)

57 RAPPORT GLOBOCAN 2012 les plus fréquemment mortels : poumon (1,6 million de décès, 19,4% du total), foie (0,8 million de décès, 9,1% du total) estomac (0,7 million de décès, ou 8,8% du total)

58 PARTIE II Stratégies thérapeutiques en cancérologie : Maladies curables Maladies non curables

59 Qu est-ce qu une maladie curable?

60 EX : COURBE DE SSP DANS LE CANCER DU SEIN LOCALISÉ

61 EX: CANCER TESTIS MÉTASTATIQUE AUX POUMONS ET CERVEAU

62 Qu est-ce qu une maladie non curable?

63 EX : COURBE DE SURVIE GLOBALE DANS LE CANCER DU PANCRÉAS MÉTASTATIQUE

64 EX : PATIENTES PRÉSENTANT UN CANCER DU SEIN MÉTASTATIQUE: SURVIE À 10 ANS % patientes vivantes 100% CR ans 11.4% vivantes PR 766 SD 374 PD mois Greenberg P., J. Clin. Oncol, 14, 1996:

65 PERIODE CURATIVE PERIODE PALLIATIVE Espoir de guérison Période palliative Période palliative terminale SOINS ONCOLOGIQUES SPECIFIQUES ± Soins de support à l entourage SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT D E C E S

66 MALADIES CURABLES Objectif du traitement = guérison Rapport Bénéfice +++ / Risque Maladies curables = 1. Localisée 2. Maladies pauci métastatiques? 3. Tumeurs germinales y compris multimétastatiques

67 MALADIES NON CURABLES Un constat : on ne peut espérer une guérison Une question : que peut-on apporter au patient? Augmenter sa survie Améliorer sa qualité de vie

68 MALADIES NON CURABLES Rapports bénéfice / risque ou efficacité/tolérance différents en situation métastatique Tumeurs multi métastatiques (sauf cas particuliers) De multiples profils selon la pathologie, les localisations métastatiques Un cancer unique chez un patient unique = une histoire unique Des stratégies adaptées

69 STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES 1. traitements loco-régionaux La chirurgie La radiothérapie 2. traitements systémiques La chimiothérapie L hormonothérapie Les traitements ciblés

70 STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Chirurgie Radiothérapie Oncologie Médicale Traitement loco-régional Traitement systémique Chimiothérapie Hormonothérapie Traitements ciblés

71 1. traitements loco-régionaux La chirurgie La radiothérapie

72 LA CHIRURGIE A visée curative : Chirurgie carcinologique Ex : chirurgie du cancer de l ovaire = hystérectomie totale + annexectomie bilatérale + omentectomie + curage + appendicectomie A visée palliative Adaptée aux symptômes du patient Ex : stomie de décharge Chirurgie à visée hémostatique

73 LA RADIOTHÉRAPIE A visée curative : Protocoles spécifiques, souvent associés à de la chimiothérapie concomitante. Ex : RTCT des tumeurs ORL Ex : RTCT pré opératoire des tumeurs rectales A visée palliative : Ex : irradiation vertébrale à but antalgique

74 2. Traitements systémiques La chimiothérapie Métastatique Adjuvante Néoadjuvante Radiochimiothérapie concomitante Chimiothérapie d induction L hormonothérapie Les traitements ciblés

75 LA CHIMIOTHÉRAPIE Principe : diffusion dans tout l organisme donc action sur les lésions non accessibles au traitement local, multiples, non visibles Action préférentielle sur cellules tumorales (renouvellement, réparation) mais non spécifique (toxicité).

76 OBJECTIFS DES CHIMIOTHÉRAPIES 1. Chimiothérapie à la phase métastatique : augmente la survie, améliore la qualité de vie (action sur les symptômes). Ex : cancer colique métastatique : survie à plus de 2 ans, beaucoup moins d occlusions de douleurs abdominales, d ascite.

77 2. Chimiothérapie adjuvante Objectif : éradiquer les micrométastases à distance Chirurgie Chimiothérapie

78 NEJM, BONADONNA G.

79 3. Chimiothérapie néoadjuvante Objectifs : éradiquer les micrométastases à distance + favoriser un traitement local + évaluer l efficacité de la chimiothérapie sur la pièce opératoire. Chimiothérapie Chirurgie

80 EX: TRAITEMENT NÉOADJUVANT DANS LE CANCER DU SEIN Tumorectomie versus mastectomie

81 4. Radio chimiothérapie concomitante Objectif : augmenter l efficacité (synergie), augmenter la survie RT Chimiothérapie : 5 FU, Platines

82 5. Chimiothérapie d induction Cancer localement avancé, protocoles de préservation d organes (laryngectomie)

83 Traitement systémique L HORMONOTHÉRAPIE Curatif (adjuvant) ou palliatif Cancers hormonodépendants (sein+++, endomètre). Tamoxifène (= nolvadex), Femara, Aromasine, Arimidex, Mégace, Faslodex

84 LES TRAITEMENTS CIBLÉS

85 Ma, Adjei CA Cancer J Clin 2009 MULTITUDES DE «CIBLES»

86 MULTITUDES DE «CIBLES» Transduction du signal : Réseau de signalisation Ma, Adjei CA Cancer J Clin 2009

87 ZOOM trastuzumab Ligand bevacizumab TKR TKR PTEN PI3K lapatinib RAS Membrane Cellulaire AKT everolimus RAF mtor MAPK Noyau SURVIVAL TRANSCRIPTION PROLIFERATION

88 Anticorps monoclonaux : Anti-VEGF, anti HER2, anti EGFR Ligand TKR TKR PTEN Inhibiteurs de AKT mtor mtor RAS Inhibiteurs de RAF tyrosine kinases MAPK Cell membrane SURVIVAL TRANSCRIPTION PROLIFERATION

89 LES TRAITEMENTS CIBLÉS Traitement systémique Curatif (adjuvant) ou palliatif Cible une protéine qui a un rôle clé dans le développement du cancer : HER 2 = Herceptin (sein, estomac) VEGFR = Avastin (côlon, sein, poumon, rein ) Tyrosine kinase = Sutent, Nexavar, (rein) Glivec Moins toxiques que la chimiothérapie car plus spécifiques.

90 ET L IMMUNOTHÉRAPIE?

91 Rôle de CTLA4 et PD1 dans la régulation de l activation lymphocytaire T PardollD Nat Rev Can 2012

92 Proportion alive Proportion alive Proportion alive Overall Survival in Study 007 OVERALL SURVIVAL IN PHASE II STUDIES METASTATIC MELANOMA Overall Survival in Study Months Subjects at Risk Ipi+Bude Ipi+Plac Ipi 10 mg/kg + Bude Censored Ipi 10 mg/kg + Plac Censored Subjects at Risk 10 mg/kg Ipi Months mg/kg Ipi Censored Overall Survival in Study Subjects at Risk 0.3 mg/kg Ipi 3 mg/kg Ipi 10 mg/kg Ipi Months mg/kg Ipi Censored 3 mg/kg Ipi Censored 10 mg/kg Ipi Censored 025 : 5 years survival Naive : 38 to 49% Pretreated : 12 to 28%

93 Deux objectifs distincts : traitement curatif / palliatif Peut évoluer dans le temps Bien différencier un traitement local / systémique Chimiothérapie : Métastatique; Adjuvante; Néoadjuvante; Radiochimiothérapie concomitante; Chimiothérapie d induction Situations complexes, uniques, intérêt de savoir dans quels objectifs / situations se trouve le patient pour pouvoir l accompagner au mieux.