Vieillissement Rénal. Marc Froissart Département de Physiologie, HEGP et INSERM U872-EQ3

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1 Vieillissement Rénal Marc Froissart Département de Physiologie, HEGP et INSERM U872-EQ3

2 La MRC : un concept directement dépendant d un problème de santé publique

3 Emergence dun nouveau concept : la Maladie Rénale Chronique (MRC) directement dépendant d un problème de santé publique Chronic Kidney Disease (CKD)

4 Quels problèmes pour la santé publique? Insuffisance rénale chronique terminale Le nombre et l état des patients Le coût des traitements de suppléance La mortalité (cardiovasculaire++) La qualité de vie Maladie rénale chronique L estimation de leur fréquence Les risques associés Le défi de la prévention

5 Taux d incidence de l IRCT traitée au nord (pmh) en 2006

6 des patients de plus en plus agés, ans ans ans ans Total ³ 85 ans 3000 Incidence standardisˇe (pmh) nombre de patients en dialyse % +2% +1% +10% +30% >85 Age (annˇes) Rapport Rein 2007

7 un profil de patients qui évolue,.. USRDS 2006

8 et des coûts de plus en plus élevés France 2006 Coût de la dialyse 1,8 milliards euros 2% des dépenses de santé Totals are paid claims for all ESRD patients, starting at first ESRD service date & continuing until death or the end of the study period. USRDS 2008 Annual Data Report.

9 Quels problèmes pour la santé publique? IRCT : en résumé Le nombre croissant de patients plus «lourds» Le coût de plus en plus élevé des traitements La surmortalité cardiovasculaire La baisse de la qualité de vie Maladies rénales chroniques L estimation de leur fréquence Les risques associés Le défi de la prévention

10 Classification de la Maladie Rénale Chronique (KDIGO 2005) Stade Description Stade TR souffrance rénale + DFG 90 ml/min/1.73m 2 souffrance rénale + DFG ml/min/1.73m 2* DFG ml/min/1.73m 2 DFG ml/min/1.73m 2 DFG <15 ml/min/1.73m 2 ou dialysis (5D) 1T 2T 3T 4T 5T *valeur de DFG pouvant être normale pour l âge Levey AS et al., Kidney Int. 2005, 67:

11 November 18, 2008 Kidney Disease Takes a Growing Toll By DAVID TULLE Prévalence MRC stades 1-4: 10% ( ) à 13.1% ( ) Prévalence des stades de maladie rénale chronique selon l âge NHANES and Microalbuminurie ( mg/g): de 7.1 à 8.2% p=0,01 Macroalbuminurie ( 300 mg/g): 1.1 à 1.3% p=ns Coresh: JAMA, Volume 298(17).November 7,

12 Prévalence de la MRC chez les plus de 70 ans Etude des 3 cités Stade Dˇfi nition Description MDRD 1,2 MRC DFG* > 60 avec albuminurie** 5,8% 3 IRC Modˇr ˇ e 30Š59 28,1% 4 IRC Sˇv re 15Š29 0,7% 5 IRC Terminale < 15 0,1% 1-5 Ensemble 34.7% * en ml/min/1.73m ** albuminurie > 30 mg/g creatinine Stengel B et al. Presse méd 2007

13 Justification de la classification Prise en charge des MRC: Ralentir la progression Prévenir et traiter les complications Diminuer le risque cardiovasculaire Préparer aux traitements de suppléance

14 Suivi prospectif de 2 ans chez subjects âgés 66 ans Résultats: DFG initial < 60 ml/min : 35% DFG (> 15 ml/min/an) : 10-15% DFG (moy. + 7 ml/min) : 41% Rapport des risques de décès/irct vs DFG: 30-59: 6/ : 60/1 Progression de l IRC: sujet âgé Hemmelgarn et al, KI 2006

15 Pourcentage de protéinurie ou de microalbuminurie selon le niveau et la vitesse de déclin du DFG chez les non diabétiques > 65 ans Etude des 3 cités Stengel B, Froissart M, Helmer C et al. ASN 2007

16 Justification de la classification Prise en charge des MRC: Ralentir la progression Prévenir et traiter les complications Diminuer le risque cardiovasculaire Préparer aux traitements de suppléance

17 Prevalence of metabolic complications Anemia Hyperparathyroidism Metabolic acidosis Hyperkaliemia Hyperphosphatemia <19 mgfr (ml/min/1,73 m2 Froissart et al. ERA-EDTA meeting, Barcelona, June 2007.

18 Concurrent Metabolic Complications <15 mgfr (ml/min/1.73 m 2 ) No complication 1 complication 2 complications 3 and + complications Moranne et al. ASN meeting, San Diego, November 2006.

19 Pourcentage d anémie selon le niveau et la vitesse de déclin du DFG chez les non diabétiques > 65 ans Etude des 3 cités Hˇmoglobine < 12 (F) et <13 (H) g/dl DFG stable Dˇclin annuel > 3% ³ <30 Dˇbit de filtration glomˇrulaire moyen en ml/mn/1,73 m2 DFG stable Stengel B, Froissart M, Helmer C et al. ASN 2007

20 Justification de la classification Prise en charge des MRC: Ralentir la progression Prévenir et traiter les complications Diminuer le risque cardiovasculaire Préparer aux traitements de suppléance

21 Morbi-mortalité et MRC (Kaiser Permanente) Go AS, N Engl J Med 2004

22 Figure 2. Incidence of ESRD and cardiovascular disease (CVD) events according to baseline chronic kidney disease (CKD) stage (PREVEND) de Jong, P. E. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:

23 Risque d IRT vs risque de décès selon le DFG et l âge 210,000 veterans > 18 ans DFGe<60 ml/mn/1/73 m 2 > 3 mois en 2000 suivis 3 ans QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. O Hare et al. J Am Soc Nephrol 18: , 2007

24 Mortalité par cause selon le niveau de DFG Taux ajustés sur âge et sexe- Etudes des 3 cités* Autre Infection Cancer Cardiovasculaire >= <30 DFG en ml/min/1,73 m 2 *Stengel B, Froissart M, Helmer C. ASN 2007

25 Pourquoi évaluer la fonction rénale? Prise en charge des MRC: Ralentir la progression Prévenir et traiter les complications Diminuer le risque cardiovasculaire Préparer aux traitements de suppléance

26 GFR as a function of S. creat Froissart M et al. Unpublished results

27 DOQI/NKF (avril 2002) from Am. J. Kidney Dis. 39: S17, (Executive summary).

28 Généralisation du DFG estimé Quel traceur? Quelle formule? Pour quels patients?

29 Aspects analytiques Calibration internationale de la créatinine

30 Exactitude des méthodes Erreur par rapport à IDMS + 1,96 SD à mg/dl 1 Abbott 2 Bayer 3 Beckman 4 Dade 5 Nova 6 Olympus 7 Roche 8 Schiaparelli 9 Toshiba 0 Vitros (Miller et al., Arch. Pathol. Lab. Med., 2005)

31 Nécessité de la calibration Décalage systématique interlaboratoire de 2,3 mg/l (20 µmol/l) Denver (NHANES III) Cleveland CF (MDRD) Coresh, Am J Kidney Dis 39:920, 2002

32 Towards standardization

33 Quel DFG pour une créatininémie à 80 µmol/l? Jaffé Ultrafiltré ou compensé Relation IDMS: IDMS=1.045 Jaffé (µm) IP[DFG]95% chez les < 65 ans IP[DFG]95% chez les > 65 ans Froissart, Rev Prat, 55: 2223, 2005

34 Formules Créatinine Cystatine C ß Trace Protein Cl Cr DFG DFG DFG Edwards (1959) Lubowitz (1967) Jeliffe (1971) Lavender (1969) Mawer (1972) Jeliffe (1973) Cockcroft-Gault (1976) Bjornsson (1979) Hull (1981) Gates (1985) Walser (1993) Le Bricon (2000) Schwartz (1985) Nankivell (1995) Hoek (2003) Salazar (1988) Toto (1997) AASK Filler (2003) Davis (1996) Levey (1999) MDRD Larsson (2004) Levey (2000) MDRDa Grubb 1 (2005) Grubb 2 (2005) Bouvet (2006) Levey (2006) MacIsaac (2006) MDRD IDMS Rule (2006) Stevens (2007) White (2007) Stevens (2008)

35 Biais en fonction de l âge, du sexe et du DFG < 65 > 65 < 65 > 65 Age M F M F M F M F Gender Bias (egfr-mgfr) ml/min/1.73m2 Cockcroft MDRD > 60 ml/min/1.73m2 mgfr > 60 > 60 mgfr ml/min/1.73m2 < 60 ml/min/1.73m2 ml/min/1.73m2 GFR

36 Bias depending on age, gender and level of GFR Absolute (ml/min/1.73m 2 ) MDRD GFR CG GFR Relative (%) Male Female Male Female High GFR Age 65 yr / / / / / / / / 13.5 Age < 65 yr / / / / / / / / 22.7 Low GFR Age 65 yr. 0.5 / / / / / / / / 36.2 Age < 65 yr. 1.4 / / / / / / / / 43.6 High GFR : 60 ml/min/1.73m 2, Low GFR : < 60 ml/min/1.73m 2 Froissart M, J Am Soc Nephrol, 16, , 2005.

37 Modélisation Cockcroft- Gault et MDRD simplifiée en fonction de l âge Données : Age variable Créatininémie : 80 µm Poids : 70 kg Taille : 1.75 m Sexe : masculin Caucasien Froissart, Rev Prat, 55: 2223, 2005

38 Performance of each formula in order to classify older patients Subjects with measured GFR (ml/min/1.73m 2 ) Percentage of subjects who did not change stage when classified by estimated GFR MDRD CG < 65 yr. 65 yr. < 65 yr. 65 yr. 90 (stage 1) 66.2 % 75.9 % 75.3 % 24.1 % (stage 2) 64.6 % 61.0 % 64.1 % 41.8 % (stage 3) 78.0 % 78.2 % 76.6 % 79.9 % (stage 4) 76.2 % 82.1 % 57.0 % 80.7 % < 15 (stage 5) 64.9 % 64.7 % 36.4 % 52.9 %

39 Prediction Interval for MDRD egfr Froissart M, J Am Soc Nephrol, 16, , 2005.

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41 Creatinine urinary clearances vs. GFR 24h urine collection 6 x 30 min collections Froissart M et al. Preli;inqry dqtq

42 Cystatine C Protéine non-glycosylée - Inhibiteur des protéases PM = Da Production cellulaire à taux constant (après 3 mois de vie) Cellules nuclées (taux sanguin de 0,50 à 0,98 mg/l) Indépendant de la masse musculaire, du sexe, et de l age (entre 3 mois et 70 ans)» Avant 3 mois : plus élevée» Après 70 ans : augmente avec le déclin du DFG Filtration glomérulaire Non sécrété par le tubule Réabsorbé par tubule mais quasi-totalement dégradé Plusieurs kits de dosage Méthodologie PENIA ou PETIA (FDA) (référence : Dade-Behring) Transférabilité?

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44 Keller CR, Shlipak MG, Kidney Int, 2007

45 Formules d estimation du DFG recemment publiees et s appuyant sur de grandes series de mesures (1600 a 3400 sujets explores). Traceur Creatinine, colorimetrie Jaffe (reference : Cleveland Clinic Foundation) Creatinine, Jaffe recalcule pour calage sur enzymatique RocheØ calibre IDMS (reference : standard de reference IDMS, NIST 914a) Cystatine C, nephelometrie Dade- Behring/Siemens Creatinine et Cystatine C, SCys: nephelometrie Dade-Behring/Siemens SCr: Jaffe recalcule pour calage sur enzymatique RocheØ calibre IDMS Formule de DFG estime (DFGe) MDRD simplifiee (2): SCr en mg/dl: DFGe = 186 x (Scr) -1,154 x (age) -0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain) SCr en µmol/l: DFGe = x (Scr) -1,154 x (age) -0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain) MDRD simplifiee recalculee pour IDMS (1) : SCr en mg/dl: DFGe = 175 x (Scr) -1,154 x (age) -0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain) SCr en µmol/l: DFGe = x (Scr) -1,154 x (age) -0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain) CKD-EPI cystatine seule (3): SCys en mg/l: DFGe = x (SCys) -1,17 x (age) -0,13 x (0,91 si femme) x (1,06 si Afro-Americain) CKD-EPI mixte (3): SCr en mg/dl et SCys en mg/l: DFGe = x (Scr) x (SCys) x (age) -0,20 x (0,82 si femme) x (1,11 si Afro-Americain) SCr en µmol/l et SCys en mg/l: DFGe = 3271 x (Scr) x (SCys) x (age) -0,20 x (0,82 si femme) x (1,11 si Afro-Americain) 1. Levey, AS, Coresh, J, Greene, T, Stevens, LA, Zhang, YL, Hendriksen, S, Kusek, JW & Van Lente, F: Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med, 145: , Levey, AS, Greene, T, Kusek, JW & Beck, GJ: A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J. Am. Soc. Nephrol., 11: 155A, Stevens, LA, Coresh, J, Schmid, C, Greene, T, Feldman, HI, Froissart, M, Kusek, JW, Rossert, J, Van Lente, F, Zhang, YL & Levey, AS: Estimating Glomerular Filtration Rate Using Serum Cystatin C Alone and in Combination with Serum Creatinine: A Pooled Analysis of 3418 Individuals. Am J Kidney Dis, 51: , 2008.

46 Quand et comment mesurer le DFG? KDIGO 2005 Clinical Circumstances in which Clearance Measurements May Be Necessary to Estimate GFR Clinical Circumstances Extremes of age and body size Severe malnutrition or obesity Diseases of skeletal muscle Paraplegia or quadriplegia Vegetarian diet Rapidly changing kidney function Prior to dosing drugs with significant toxicity that are excreted by the kidney Prior to kidney don ation Clinical research projects with GFR as a primary outcome Levey, Kidney Int, 67: 2089, 2005

47 Quelles normes?

48 Valeurs normales de l adulte

49 Rule AD, Am J Kidney Dis, 46:112, 2004

50 Rule AD, Am J Kidney Dis, 46:112, 2004

51 PHRC National NOFIGAGE NOrmes de FIltration Glomérulaire du sujet AGE Multicentrique 260 volontaires sains de 65 à 90 ans des 2 sexes 3 sites de mesure de DFG 51Cr-EDTA(egp, tnn, bch) 3 services de néphrologie (egp, tnn, bch) 5 services de gériatrie-gérontologie (bch, brc, ccl, cfx, egp) CIC HEGP + 1 centre de bilan de santé (IPC) Démarrage : juillet 2006

52 NOFIGAGE :

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54 Mécanismes de l atteinte rénale du vieillissement Une pathogénie intriquée à la pathologie intercurrente

55 Etape majeure : atteinte vasculaire artérielle rénale Effecteurs complémentaires: -Dysfonctionnements voie du NO -Facteurs diététiques (charge en NaCl, apport calorique ) -Déterminants génétiques : sexe, Klotho

56 Progression de la MRC (?)

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65 Mécanismes de l atteinte rénale du vieillissement L exemple de la perte du pouvoir de concentration

66 Concentration: gradient osmotique cortico-médullaire Gradient Cortex Medullaire externe Medullaire interne 290 H 2 O H 2 O NHE NaCl H 2 O BSC NaCl H 2 O furosémide NaCl H 2 O H 2 O AQP2 Réabsorption de H 2 O variable en fonction des apports hydriques + V2R ADH BSC1= Na/K/2Cl NHE3= Na/H

67 Apical (luminal) H2O H2O AQP2 PKA Collecteur médullaire ATP camp Basolatéral GS V2R AC AVP AQP3

68 Perte du pouvoir de concentration

69

70 Cortex Medullaire externe

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