MUCOVISCIDOSE. Dr Sophie Leyronnas. Service de pneumologie pédiatrique Hôpital Trousseau

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1 MUCOVISCIDOSE Dr Sophie Leyronnas Service de pneumologie pédiatrique Hôpital Trousseau

2 Mucoviscidose Maladie autosomique récessive Bras long du chromosome 7 Gène muté: CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) >2000 mutations Mutation la plus fréquente: F508del Affection létale héréditaire autosomique récessive la plus fréquente dans la population caucasienne Incidence estimée : 1 ~ sur 4600 naissances Nombre de personnes atteintes en France ~ Espérance de vie: 5 ans en 1965 ~40 ans aujourd hui

3 Transmission autosomique récessive

4 Mucoviscidose Affection létale héréditaire autosomique récessive la plus fréquente dans la population caucasienne Incidence estimée : 1 ~ sur 4600 naissances Nombre de personnes atteintes en France ~ Espérance de vie: 5 ans en 1965 ~40 ans aujourd hui Maladie chronique Suivi multidisciplinaire au sein de centres spécialisés (Centre de Ressources et de Compétences pour la Mucoviscidose)

5 CFTR De la synthèse à la protéine Expression de CFTR au pôle apical de la cellule Trafic intracellulaire de CFTR Traduction de la protéine CFTR Transcription du gène CFTR Rowe SM et al. N Engl J Med 2005;352:

6 CFTR Expression au pôle apical des cellules épithéliales Canaux pancréatiques et biliaires Cryptes intestinales Arbre trachéo-bronchique Tubules rénaux, appareil génital, glandes sudoripares Pas de corrélation entre le taux d expression et la pathologie

7 La protéine CFTR Canal chlore et régulateur d autres canaux ioniques Cl - En conditions normales ORCC Cl - + CFTR - ENaC Na+ Membrane cytoplasmique Milieu intracellulaire ORCC : outward rectifying chloride channel ENaC : canal sodique

8 La protéine CFTR Canal chlore et régulateur d autres canaux ioniques Lorsque CFTR est absente ou non fonctionnelle Cl - Cl - - ENaC Hyperabsorption de sodium et d eau Membrane cytoplasmique Milieu intracellulaire ORCC + CFTR Na+ Déshydratation du liquide de surface extracellulaire Altération de la clairance muco-ciliaire ORCC : outward rectifying chloride channel ENaC : canal sodique

9 Plus de 2000 mutations le long du gène CFTR G>A G542X S549R G551D Q552X R553X R668C 2143delT G673X 2183AA>G 2184insA K710X R792X R1158X R1162X 3659delC CFTR Exons R117H Y122X 621+1G>T E60X G85E 394delTT (5T/6T/7T) D443Y G178R A445E 711+1G>T Q493X L206W L227R 1078delT R334W R347H R347P G576X G576A E585X G>A 1609delCA G>T I507del G>T F508del 1677delTA ,6kbA>G a 6b a 14b a 17b Intron 11 W846X G>A A>G Y1092X L1065P R1066C G>A D1152H G1144E S1251N 3905insT W1282X G>A kbC>T Intron insT N1303K Q1313X E. Girodon, Hôpital Cochin, Paris.

10 Répartition des mutations en Europe ESPAG NE DF 508 G542X N1303K R1162X G>T R334W G85EE G85E FRANC E DF508 G542X N1303K W1282X G> A G551D UK DF508 G551D G542X 621+1G>T G>A (R117H) (R553X) ( G>A) (N1303K) DF508 : 80% BELGIQU E DF 508 G542X N1303K G>A 2184 del A W1282X Seules 5 mutations ont une fréquence >1% ~20 mutations >0.1% ALLEMAG NE DF508 R553X G542X G551D R347P N1303K F508del est la mutation la plus commune sur au moins 1 allele dans ~70% des individus avec mucoviscidose DF508 N1303K G542X G> A R 1162X W1282X 553X 45%

11 Classes de mutations du gène CFTR Mutations «sévères» Mutations «modérées» CFTR I II III IV V - VI NORMAL CFTR non formée G542X 2.4% CFTR non mature F508del 68% Fonction altérée G551D 1.6% Conductance altérée R117H <1% CFTR formée en faible quantité 5,7,9T <1%

12 Diagnostic de la mucoviscidose Circonstances diagnostiques Dépistage néonatal Antécédents familiaux Signes cliniques évocateurs

13 Dépistage néonatal Généralisé en France depuis 2002 Dosage de la trypsine immunoréactive (TIR) sur prélèvement réalisé à J3 (systématique sur buvard) Elévation de la TIR dans le sang persistant pendant le 1er mois de vie dans la mucoviscidose Assez sensible (peu de faux négatifs : 3,7%) mais moins spécifique (faux positifs) Stratégie en 2 temps : TIR puis BM pour recherche des 31 mutations les plus fréquentes de CFTR

14 Dépistage néonatal : organigramme

15 Confirmation diagnostique Test de la sueur positif Recherche des mutations de CFTR (génotype) Autres : dans les formes de diagnostic difficile (différence de potentiel nasal)

16 Test de la sueur 1 Stimulation de la sudation Par des tampons imbibés de solution de stimulation + courant électrique 2 électrodes sont fixées sur le bras Après 5 minutes, les tampons sont retirés. 2 Recueil à l aide d un collecteur placé sur la zone stimulée Recueil suffisant lorsqu il y a 3 à 4 spires de sueur colorée en bleu dans le collecteur. Le collecteur est récupéré puis transporté au laboratoire pour le dosage des ions chlorures dans la sueur recueillie. 3 Analyse au moyen d un chloruromètre

17 Test de la sueur Dosage des ions chlorures dans la sueur Age du patient Résultat du dosage Interprétation Patient > 2 ans Nourrisson (< 2ans) < 40 mmol/l < 30 mmol/l Test normal Patient > 2 ans Nourrisson (< 2ans) mmol/l mmol/l Test intermédiaire Quel que soit l'âge > 60 mmol/l Test pathologique

18 Manifestations cliniques Atteinte des épithéliums sécrétoires due à un épaississement des sécrétions Atteinte respiratoire Bronchopathie chronique obstructive Bronchectasies Infections chroniques Atteinte ORL Polypose naso-sinusienne, Sinusite chronique Atteinte génitale Homme : infertilité par absence bilatérale des canaux déférents (95%) Femme : hypofertilité par épaississement de la glaire cervicale Atteinte digestive et nutritionnelle Insuffisance pancréatique externe (85%) Obstruction intestinale iléus méconial (15%) Retard de croissance Après 10 ans Atteinte hépatobiliaire cirrhose (5%) Diabète Glandes sudoripares Sensibilité à la déshydratation Syndrome de perte de sel Modification ionique de la sueur

19 Organes atteints Le nez Obstruction, polypes

20 Atteinte respiratoire Conditionne le pronostic : Responsable de 90 % des décès Développement progressif d'une insuffisance respiratoire chronique Présentation clinique Jeune enfant: peu spécifiques : bronchites récidivantes, toux persistante Enfant plus âgé: Toux grasse chronique, expectoration muco-purulente, cyanose, hippocratisme digital Poussées de surinfection Apparition ou recrudescence de la toux Modification de l'aspect de l'expectoration Modification de la dyspnée Diminution de la tolérance à l'effort Modification de l'auscultation Asthénie Perte de poids, anorexie, baisse de l'appétit Complications IRA, PNO, Hémoptysies ABPA, infections à mycobactéries atypiques

21 Atteinte respiratoire Evaluation Fonction respiratoire (pluriannuelle) Evaluation de l'obstruction bronchique par les courbes débitsvolumes (VEMS) Surveillance de la saturation en 02 Test d'effort Evaluation radiologique Radio thorax (1/an), tomodensitométrie Distension pulmonaire Bronchectasies, bouchons muqueux Évaluation microbiologique ECBC quali et quantitatif

22 Hippocratisme digital

23

24 Bactéries retrouvées dans les ECBC en fonction de l âge

25 Prise en charge de l atteinte respiratoire Kinésithérapie respiratoire +++ / sport Antibiothérapie : Orale, IV répétée, Inhalée Anti-inflammatoires : Corticothérapie : inhalée? par voie générale? Ibuprofène? Fluidifiants bronchiques : DNase recombinante, Sérum salé hypertonique IRC : oxygénothérapie, VNI IRC terminale : transplantation pulmonaire

26 Manifestations digestives Anomalies de la motricité digestive Iléus méconial Prolapsus rectal SOID : obstruction partielle ou complète de l intestin grêle Reflux gastro-œsophagien fréquent Constipation fréquente Trouble de l absorption / perméabilité Malabsorption des nutriments par entérocytes Majoration perméabilité intestinale stimulation Ag plus fréquemment : IPLV ; maladie cœliaque ; maladie de Crohn

27 Principes de la prise en charge de l atteinte digestive Alimentation Hypercalorique ( % des apports quotidiens recommandés), adaptée au goût de l enfant % protéine % graisses (graisses végétales) % glucides Parfois nécessité d une assistance nutritionnelle Hydratation +++ Supplémentation en sel en cas de forte chaleur

28 Atteinte pancréatique exocrine Présente chez 85 % des patients, en lien avec mutations de CFTR (classes I, II, III) Physiopathologie Accumulation de bouchons muqueux dans les canaux pancréatiques, responsable d'une obstruction canalaire et d'une dégénérescence du tissu pancréatique avec atrophie des acini et transformation graisseuse du pancréas. Insuffisance de sécrétion en lipase, trypsine et chymotrypsine Maldigestion et malabsorption des graisses et des protiénes Selles fréquentes, abondantes et graisseuses Difficultés de croissance staturo-pondérale Carence en vitamines liposolubles (ADEK) et Ac gras essentiels

29 Atteinte pancréatique exocrine Diagnostic - Stéatorrhée : - Recueil de selles pdt au moins 3 j consécutifs - En parallèle : relevé des ingesta - Mesure de la quantité de graisses fécales (g/24h) - Elastase fécale: - Peu contraignant (sur un seul échantillon de selles) - Elastase fécale non dégradée au cours du transit intestinal : bon reflet de la sécrétion pancréatique exocrine

30 Principes de la prise en charge de l atteinte pancréatique exocrine Extraits pancréatiques ~ UI lipase /kg/ jour à répartir sur les différents repas et collations à prendre en début de repas ou de collation à adapter à la réponse individuelle Efficacité peut être potentialisée si besoin par de l oméprazole Supplémentation en vitamines liposolubles (ADEK)

31 Atteinte pancréatique endocrine Diabète Diabète à la fois de type 1 et 2 Type1 = Destruction des îlots de Langerhans (mais non auto immune) Effective dès > 50% des îlots détruits Type 2 = Intolérance au glucose mais sans insulino-résistance ni variation de l insulinosensibilité et déficit en glucagon d où : apparition tardive du diabète, peu d acidocétose, hypoglycémies parfois sévères lors de l initiation de l insulinothérapie Tranches d âges 10 ans 1,5% 20 ans 13 % 30 ans 50% Prévalence du diabète ans 5 % développent une intolérance /an

32 Principes de la prise en charge Diabète Traitement / surveillance En cas d intolérance au glucose : - Conseils nutritionnels - Glucides de faible index glycémiques - HGPO semestrielles En cas de diabète : - Insulinothérapie - Ex: Rapide (1/repas) ; Intermédiaire (1 à 3/j) ; Retard (1/j) - HbA1c trimestrielles

33 Atteinte hépatobiliaire Physiopathologie : Accumulation d'un matériel granuleux dans les canalicules biliaires intra-hépatiques : cholestase Initialement: anomalies biologiques Peut aboutir au développement progressif d'une cirrhose Complications vésiculaires fréquentes Asymptomatiques le plus souvent Microvésicule < 25% Lithiase (50%, adulte) Debray D, Arch Ped 2012.

34 Principes de la prise en charge de hépatobiliaire Acide ursodesoxycholique (Ursolvan ) : À forte doses en cas de cholestases : effets cytoprotecteur et cholérétique Vaccins hépatite A et B conseillés Contre-indication aspirine et AINS Debray D, Arch Ped 2012.

35 Atteinte osseuse Déminéralisation osseuse avec ostéopénie (85% adultes) et ostéoporose (13-50% adultes) Facteurs de risque : Malabsorption mal compensée, dénutrition Déficit en vitamine D, K ; ou en hormones sexuelles Inflammation respiratoire mal contrôlée Corticothérapie systémique et même inhalée Sédentarité Exploration / surveillance: Ostéodensitométrie (à partir de 8 ans, puis cas par cas) Bilan biologique annuel : phosphocalcique, vitamine D Principes de la prise en charge : Vitamine D +++, parfois biphosphonates hygiène de vie (lutte sédentarité) Sermet-Gaudelus I, Arch Ped 2007.

36 Autres mesures Education thérapeutique - Compréhension de la maladie et ses complications - Connaissance des traitements et observance Soutien psychologique Prise en charge sociale

37 Traitements symptomatiques Traitements curatifs Les avancées thérapeutiques Gène CFTR muté Thérapie génique Protéine CFTR défectueuse Thérapie protéique Transport ionique altéré Mucus anormal Thérapeutiques ciblant les transports ioniques ou le mucus Inflammation infection Destruction pulmonaire Thérapies antiinflammatoires et antiinfectieuses Transplantation

38 Thérapie génique dans la mucoviscidose Résultats actuels Vecteur Copie normale du gène CFTR Modèles cellulaires Efficacité des différents vecteurs Transfections effectives Expression prolongée de CFTR Epithelium respiratoire Essais cliniques Efficacité limitée des vecteurs Expression réduite de CFTR Réaction immune de l hôte

39 Thérapie protéique dans la mucoviscidose I II III IV V-VI NORMAL CFTR non formée CFTR non mature Fonction altérée G551D Conductance altérée CFTR formée en faible quantité

40 Ivacaftor (VX-770) Phase 3 : Étude randomisée en double aveugle Ivacaftor (n=84) vs placebo (n=83) Patients : > 12 ans et VEMS 40-90% Amélioration de la fonction pulmonaire Diminution du nombre d exacerbation Ramsey, NEJM 2011

41 Ivacaftor (VX-770) Amélioration de la qualité de vie Prise de poids Ramsey, NEJM 2011

42 Ivacaftor (VX-770) Diminution du chlore sudoral Pas d effet secondaire notable Ivacaftor commercialisé sous le nom de Kalydeco Approuvé par la FDA et l European Medical Agency MAIS concerne peu de patients : ~100 en France ; 2000 dans le monde Et cher : ~ euros / an / patient

43 Thérapie protéique dans la mucoviscidose I II III IV V-VI NORMAL CFTR non formée CFTR non mature F508del Fonction altérée Conductance altérée CFTR formée en faible quantité

44 Vertex : 2 approches complémentaires pour restaurer CFTR-F508del ADN ARNm CFTR F508del Correcteur Vx-809 reticulum endoplasmique Potentiateur Vx-770 CFTR F508del membrane

45 Association Ivacator (VX-770) et Lumacaftor (VX-809) Patients homozygotes F508del traités par Ivacaftor 250 mg + Vx mg vs placebo Diminution du chlore sudoral Amélioration du VEMS Phase 3 en 2013 : internationale, ~500 patients Boyle, NACFC 2012

46 Les avancées thérapeutiques Gène CFTR muté Protéine CFTR défectueuse Transport ionique altéré Inflammation infection Mucus anormal Thérapeutiques ciblant le mucus Destruction pulmonaire

47 Les solutions salées hypertoniques Amélioration du VEMS et diminution de la durée des infections respiratoires Elkins et al. NEJM 2006

48 Les avancées thérapeutiques Gène CFTR muté Protéine CFTR défectueuse Transport ionique altéré Inflammation infection Mucus anormal Thérapeutiques anti-inflammatoires Destruction pulmonaire

49 Azithromycine à visée anti-inflammatoire - VEMS : amélioration - Chez les patients colonisés à P.aeruginosa - Non significative chez les patients non colonisés - Diminution du nombre de cures antibiotiques per os - Pas de modification - nombre d exacerbations - nombre d hospitalisations - nombre de cures antibiotiques IV Effets probablement bénéfiques mais apparition de germes résistants aux macrolides à surveiller Cai et al. J Antimicrob chemother 2011

50 Les avancées thérapeutiques Gène CFTR muté Protéine CFTR défectueuse Transport ionique altéré Inflammation infection Mucus anormal Thérapeutiques anti-infectieuses Destruction pulmonaire