Le système Rénine Angiotensine Aldostérone. Pharmacologie des inhibiteurs de l enzyme de conversion et des

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1 Le système Rénine Angiotensine Aldostérone Pharmacologie des inhibiteurs de l enzyme de conversion et des antagonistes t des récepteurs de l angiotensine gote e Antoine Pariente Département de pharmacologie

2

3 Angiotensinogène Substrat tde la rénine Glycoprotéine de 55kDa de 453 AA Sécrétion principale p par le foie (cirrhose, ) Seuls les 14 peptides (extrémité NH2) sont clivables par la rénine Augmentation de la synthèse par Oestrogènes (pilule, ) Corticoïdes Angiotensine II (?) TTT au long cours des IEC : rôle de l EC? Nephrectomie bilatérale: mécanisme? Hormones thyroïdiennes Stress inflammatoire Régulation de l expression de l Angiotensinogène rénal par diète sodée Dégradation principalement rénale

4 La rénine Enzyme Clivage des 14 derniers AA de l angiotensinogène > angiotensine 1 Absence d inhibiteur naturel Deux formes circulantes: Forme mature produite par les cellules épithéliales Forme immature (ou pro rénine) inactive circulante Seul le rein assure la conversion de pro réninerénine enforme active Localisation extrarénale ++++ Foie, surrénale, rate, ovaire, œil, cellules chorioniques (prorénine) Augmentation dans le diabète et la grossesse rôle physio? Catabolisme par glycosylation hépatique

5 Enzyme de Conversion de l angiotensine Mtll Metallo (Zn) Enzyme ubiquitaire it i de large distribution ib ti tissulaire Transforme l angiotensine 1 en angiotensine 2 3 formes Membranaire Endothélium (pôle luminal), CMLv, epithélium Rein, cerveau, Poumon +++ Circulante Sécrétée par l endothélium vasculaire et les macrophages Testiculaire Pas de rôle limitatif dans la cascade du SRA Augmentation pathologique: Cirrhose BP, sarcoïdose,

6 Récepteurs à l angiotensine Deux récepteurs connus 7 domaines transmembranaires AT1 et AT2 Régulation en fonction de l agoniste Répartition i Localisation AT 1 AT 2 Muscle Lisse 100% 0% Hépatocyte 100% 0% Corticosurrénale 80% 20% Médullosurrénale 10% 90% SNC 10% 90%

7 Modes d action de l angiotensine II Deux effets principaux Vasomoteur systémiques et locaux Vasotrophique Dépend du récepteur AT1 : trophique AT2 : anti trophicité Augmentation de la biosynthèse protéique et de la multiplication g y p q p cellulaire

8 Effets rénaux de l angiotensine II Effets indirects via Pression artérielle, système sympathique, aldostérone, soif Effets directs Vasoconstriction artériole Augmente la réabsorption du Na Diminue le débit plasmatique rénal Sténose de l artère rénale Coté sténose : maintien de la filtration glomérulaire par VC eff Coté non sténosé : HTA et VC aff : diminution de la filtration glomérulaire Effets parenchymateux Diminue le coefficient de filtration glomérulaire Augmente la réabsorption tubulaire du Na

9 L aldostérone Laldostérone Hormone minéralocorticoïde Sécrétée par les corticosurrénales Stimulation de la sécrétion par Angiotensine II Hyperkaliémie Rôle de régulation de la volémie : récepteur minéralocorticoïde au niveau du TCD Réabsorption de Na + Sécrétion de K +

10 Angiotensinogène Rénine IEC Angiotensine I Bradykinine Enzyme de conversion de l angiotensine (ECA) Peptides Inactifs Sartans Angiotensine II AT1 (trophique, Vasoconstricteur) AT2 (anti-trophique, trophique, Vasodilatateur)

11 Antihypertenseurs Antoine Pariente Département de Pharmacologie Université Bordeaux 2

12 Plan I. Introduction II. III. IV. Les classes pharmacologiques Mécanisme d action Principaux médicaments existants V. Règles de prescription p VI. Contre indications VII. Conclusion Cours de Pharmacologie Spécialisée 12

13 I. Introduction Pathologie fréquente 5 à 7 millions d hypertendus en France HTA essentielle Grande majorité édes cas et/ou Définition Pression artérielle systolique 140 mm Hg Pression artérielle diastolique 90 mm Hg Cours de Pharmacologie Spécialisée 13

14 I. Introduction HTA = Facteur de risque cardiovasculaire 4 organes cibles Cœur Insuffisance cardiaque Reins Néphroangiosclérose Cerveau Accident vasculaire cérébral Vaisseaux Angor Artériopathie membres inférieurs Rétinopathie Cours de Pharmacologie Spécialisée 14

15 I. Introduction Classification des niveaux de pression artérielle Catégorie Systolique (mm Hg) Diastolique (mm Hg) Optimale < 120 < 80 Normale < 130 < 85 Normale haute Grade 1 (légère) Grade 2 (modérée) Grade 3 (sévère) Cours de Pharmacologie Spécialisée 15

16 II. Les classes pharmacologiques Alpha bloquants Bêta bloquants Diurétiques thiazidiques de l anse lanse épargneurs potassiques Antihypertenseurs d action centrale Médicaments du système rénine angiotensine i i (SRA) Inhibiteur de l enzyme de conversion Antagoniste récepteurs AT1 de l angiotensine II (sartans) Inhibiteur de la rénine Inhibiteurs des canaux calciques Cours de Pharmacologie Spécialisée 16

17 III. Mécanisme d action Pression = Débit x Résistance Débit Volume - Diurétiques - Médicaments du SRA Fréquence - Bêta-bloquants Résistance Médicaments du SRA Inhibiteurs calciques Autres vasodilatateurs Cours de Pharmacologie Spécialisée 17

18 III. Système rénine angiotesine i Cours de Pharmacologie Spécialisée 18

19 III. Mécanismes d action Cours de Pharmacologie Spécialisée 19

20 IV. Principaux médicaments existants Médicaments du système rénine-angiotensine Propriétés IEC : Inhibition métabolisme angiotensine I en angiotensine II Antagonistes de l angiotensine «sartan»: Antagonistes des récepteurs AT 1 de l angiotensine 2 inhibiteurs de la rénine DCI IEC : Captopril, enalapril, ramipril Sartans : Candésartan, eprosartan, losartan Inhibiteur rénine : Aliskirène Principaux effets indésirables IEC : Toux (par inhibition de la dégradation de la bradykinine) IEC et sartans : Hyperkaliémie, hypotension orthostatique Cours de Pharmacologie Spécialisée 20

21 Angiotensinogène Rénine IEC Angiotensine I Bradykinine Enzyme de conversion de l angiotensine (ECA) Peptides Inactifs Sartans Angiotensine II AT1 (trophique, Vasoconstricteur) AT2 (anti-trophique, trophique, Vasodilatateur)

22 Sartan/IEC : surveillance Paramètres desurveillance : Créatininémie >265 µmol/l ou clairance de la créatinine < 30 ml/min Kaliémie > 5 mmol/l Pression artérielle Surveillance biologique: Avant l instauration du traitement et une semaine après Avant et après chaque augmentation ou modification de traitement En traitement dentretien: d entretien: Contrôles tous les mois pendant les 3 premiers mois, Puis tous les 3 mois pendant la 1ère année, et ensuite tous les 6 mois ou lors de la survenue d un événement intercurrent Ne pas associer avec les diurétiques hyperkaliémiants (la spironolactone)

23 Choix du traitement antihypertenseur en cas de situations particulieres Indications spécifiques Sujet âgé, hypertension systolique Classes thérapeutiques préférentielles Diurétique thiazidique - Néphropathie diabétique IEC t (type 1) à partir du stade de microalbuminurie - Néphropathie diabétique (type 2) à partir du stade de microalbuminurie Inhibiteur calcique dihydropyridine de longue durée d action IEC ou sartans Diurétique thiazidique Diurétique de l anse (si IR sévère) sartans ou IEC Diurétique thiazidique Diurétique de l anse (si IR sévère) Néphropathie non diabétique IEC ou sartans Diurétique thiazidique Diurétique de l anse (si IR sévère)

24 Choix du traitement antihypertenseur en cas de situations particulieres Indications spécifiques Cardiopathie post IDM Maladie coronarienne Insuffisance cadiaque systolique Hypertrophie ventriculaire gauche Antécédents d Accident Vasculaire Cérébral IEC Classes thérapeutiques préférentielles Bêta-bloquant Bêta-bloquant Inhibiteur calcique de longue durée d action daction Diurétique thiazidique Diurétique de l anse IEC ou sartans (en cas d intolérance IEC) Bêta-bloquant Antialdostérone (aux stades III et IV de la NYHA) Sartans Diurétique thiazidique Diurétique thiazidique Diurétique thiazidique et IEC

25 Recommandations pour la prise en charge médicamenteuse de l insuffisance cardiaque IEC Sartans Diurétique Bêtabloquant Antagonistes de l'aldostérone Dysfonction VG asymptomatique Indiqué En cas d'intolérance aux IEC Non indiqué Si post infarctus IDM récent ICC symptomatique NYHA II Indiqué Indiqué avec ou sans IEC Indiqué si rétention Indiqué IDM récent Aggravation de l'icc (NYHA III IV) Indiqué Indiqué avec ou sans IEC Indiqué, association des diurétiques Indiqué (sous surveillance spécialiste) Indiqué ICC Terminale (NYHA IV) Indiqué Indiqué avec ou sans IEC Indiqué, association des diurétiques Indiqué (sous surveillance spécialiste) Indiqué

26 Recommandations pour la prise en charge médicamenteuse de l insuffisance cardiaque IEC Sartans Traitements Dose initiale Dose d entretien Captopril Enalapril Lisinoprili il Ramipril Trandolapril Candesartan Valsartan 6,25 mg 3 fois/j 2,5 mg/j 25 2,5 mg/j 1,25 2,5 mg/j 1 mg/j 4 mg 80 mg mg 3 fois/j 10 mg 2 fois/j 5-20 mg/j 2,5-5 mg 2 fois/j 4 mg/j 32 mg/j 320 mg/j

27 Contre indication absolues IEC : grossesse, œdème angioneurotonique, hyperkaliémie, sténose bilatérale des artères rénales Sartans : grossesse, hyperkaliémie, sténose bilatérale des artères rénales

28 IEC / Sartans et grossesse Toxicité de classe mécanisme d'action commun évoqué (hémo dynamique) Effets potentiels oligoamnios, oligoanurie, voire insuffisance rénale, quelques cas d'anomalies d'ossification des osducrâne. Contre indication au 2e et 3e trimestre, En cas de grossesse chez une femme traitée relais le plus tôt possible par un autre antihypertenseur (la diurèse fœtale commence vers la semaine de vie embryonnaire).

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