Nouveautés et essais cliniques. Julien Mazières, Unité d Oncologie Cervico-Thoracique Service de Pneumologie, Hôpital Larrey, CHU Toulouse

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1 Nouveautés et essais cliniques Julien Mazières, Unité d Oncologie Cervico-Thoracique Service de Pneumologie, Hôpital Larrey, CHU Toulouse

2 Thérapies ciblées en 2015 Target Biology % Drugs (1L) RR (%) PFS (m) OS (m) EGFR Mutation 10% Gefitnib Erlotinib Afatinib ALK Translocat ion BRaf Mutation 2% Vemurafenib, dabrafenib ROS1 Translocat ion HER2 Mutation 1% Trastuzumab, HER2-TKI KRas Mutation 25% Trametinib, selumetinib 55-70% % Crizotinib 50-65% %-53% 68% (bith.) % Crizotinib NR 40-50% (+ trast + chm) 16% (+DCT) 5.1 PI3K Mutation 2% BKM120 0 NR 5 24 MET RET Amplif. mutation Translocat ion 2-5% Crizotinib 39% 5 2% Cabozantinib 20% 5

3 Thérapies ciblées en 2015 Target Biology % Drugs (1L) Drugs (2L) EGFR Mutation 10% Gefitnib Erlotinib Afatinib LADIE IFCT AZD9291, Rociletinib ALK Translocation 4% Crizotinib Alectinib, ceritinib, lorlatinib BRaf Mutation 2% Vemurafenib, dabrafenib Dabrafenid + trametinib ROS1 Translocation 1% Crizotinib Ceritinib, Lorlatinib HER2 Mutation 1% Trastuzumab Afatinib, Lapatinib, Neratinib KRas Mutation 25% Trametinib, selumetinib Abemiciclib PI3K Mutation 2% BKM120 Dual inhibitors MET Amplif. mutation 2-5% Crizotinib INC280 RET Translocation 2% Cabozantinib Sorafenib, vandetanib, ponatinib

4 Mutation EGFR : rôle des hormones LADIE (IFCT-1003) : Intérêt de l association d un antiœstrogène à un EGFR-TKI chez les femmes porteuses d un CBNPC. Femmes Stades avancés EGFR Mut Chimio 0 ou 1L R Gefitinib Gefitinib + Fulvestrant Ménopausée Adénocarcinome Tissu disponible EGFR WT Chimio 1L/2L R Erlotinib Erlotinib + Fulvestrant Ouvert : Larrey, Cahors, Pasteur, Cédres

5 Thérapies ciblées en 2015 Target Biology % Drugs (1L) Drugs (2L) EGFR Mutation 10% Gefitnib Erlotinib Afatinib LADIE IFCT AZD9291, Rociletinib ALK Translocation 4% Crizotinib Alectinib, ceritinib, lorlatinib BRaf Mutation 2% Vemurafenib, dabrafenib RO29750 Alectinib Dabrafenid + trametinib ROS1 Translocation 1% Crizotinib Ceritinib, Lorlatinib HER2 Mutation 1% Trastuzumab Afatinib, Lapatinib, Neratinib KRas Mutation 25% Trametinib, selumetinib Abemiciclib PI3K Mutation 2% BKM120 Dual inhibitors MET Amplif. mutation 2-5% Crizotinib INC280 RET Translocation 2% Cabozantinib Sorafenib, vandetanib, ponatinib

6 Thérapies ciblées en 2015 Target Biology % Drugs (1L) Drugs (2L) EGFR Mutation 10% Gefitnib Erlotinib Afatinib LADIE IFCT AZD9291, Rociletinib ALK Translocation 4% Crizotinib Alectinib, ceritinib, lorlatinib GSK Dabra + trame BRaf Mutation 2% Vemurafenib, dabrafenib RO29750 Alectinib Lorlatinib (phase 1) Dabrafenid AcSé + trametinib vemurafenib ROS1 Translocation 1% Crizotinib Ceritinib, Lorlatinib HER2 Mutation 1% Trastuzumab Afatinib, Lapatinib, Neratinib KRas Mutation 25% Trametinib, selumetinib Abemiciclib PI3K Mutation 2% BKM120 Dual inhibitors MET Amplif. mutation 2-5% Crizotinib INC280 RET Translocation 2% Cabozantinib Sorafenib, vandetanib, ponatinib

7 Traitement Vemurafenib. Essai VE-BASKET. n = 20 CBNPC. Taux de réponse 42% (TCM 84%) PFS: 7.3 mois Médiane de survie : non atteinte Hyman, NEJM 2015

8 Traitement Vemurafenib. Sérié européenne EURAF. N = 35 Taux de réponse si traité par vemurafenib 53% (TCM 85%) PFS: 5 mois Médiane de survie : 25.3 mois (pour les V600E) Gautschi, Mazieres, JTO 2015

9 Maximum Percent Reduction from Baseline Measurement Traitement Dabrafenib. Essai BRF (cohorte A) n = 76, TR = 32%, TCM 56%, PFS 5.5 mois Maximum Reduction of Sum of Lesion Diameters By Best Confirmed Response in 2nd Line (N = 78) Best Confirmed Response PR SD PD NE Planchard D, ESMO 2014

10 Maximum Percent Reduction at Time of Best Disease Assessment Traitement Dabrafenib + trametinib. Essai BRF (cohorte B) n = 33, TR = 63%, TCM 88% Best Confirmed Response a 1 patient discontinued at day 23 and did not have any post-baseline scans for efficacy. PR SD PD The median duration of response was not reached Johnson BE, ASCO 2015

11 Thérapies ciblées en 2015 Target Biology % Drugs (1L) Drugs (2L) EGFR Mutation 10% Gefitnib Erlotinib Afatinib LADIE IFCT AZD9291, Rociletinib ALK Translocation 4% Crizotinib Alectinib, ceritinib, lorlatinib GSK Dabra + trame BRaf Mutation 2% Vemurafenib, dabrafenib Dabrafenid AcSé + trametinib ROS1 Translocation 1% Crizotinib Ceritinib, Lorlatinib HER2 Mutation 1% Trastuzumab Afatinib, Lapatinib, Neratinib KRas Mutation 25% Trametinib, selumetinib RO29750 Alectinib Lorlatinib (phase 1) vemurafenib Lorlatinib (phase 1) Abemiciclib PI3K Mutation 2% BKM120 Dual inhibitors MET Amplif. mutation 2-5% Crizotinib INC280 RET Translocation 2% Cabozantinib Sorafenib, vandetanib, ponatinib

12 New targets : ROS1 European series N = 31 patients ROS1+ (FISH) Treated with crizotinib TR = 80%, PFS = 9.1 m Expansion of a phase 1 trial N = 50 ROS1+ (FISH) Treated with crizotinib TR = 72%, PFS = 19.2 m Mazieres J, JCO 2015 Shaw A, NEJM 2014

13 Thérapies ciblées en 2015 Target Biology % Drugs (1L) Drugs (2L) EGFR Mutation 10% Gefitnib Erlotinib Afatinib LADIE IFCT AZD9291, Rociletinib ALK Translocation 4% Crizotinib Alectinib, ceritinib, lorlatinib GSK Dabra + trame BRaf Mutation 2% Vemurafenib, dabrafenib Dabrafenid AcSé + trametinib ROS1 Translocation 1% Crizotinib Ceritinib, Lorlatinib HER2 Mutation 1% Trastuzumab Afatinib, Lapatinib, Neratinib KRas Mutation 25% Trametinib, selumetinib RO29750 Alectinib Lorlatinib (phase 1) vemurafenib Lorlatinib (phase 1) IFCT R2D2 (2016) Abemiciclib PI3K Mutation 2% BKM120 Dual inhibitors MET Amplif. mutation 2-5% Crizotinib INC280 RET Translocation 2% Cabozantinib Sorafenib, vandetanib, ponatinib

14 Les facteurs de croissance : HER2 Une anomalie génétique (insertion exon 20 HER2) Oncogène moteur sur modèle murin Arcila ME, CCR 2012

15 Les facteurs de croissance : HER2 Mazieres J, Annals of Oncology 2015

16 Thérapies ciblées en 2015 Target Biology % Drugs (1L) Drugs (2L) EGFR Mutation 10% Gefitnib Erlotinib Afatinib LADIE IFCT AZD9291, Rociletinib ALK Translocation 4% Crizotinib Alectinib, ceritinib, lorlatinib GSK Dabra + trame BRaf Mutation 2% Vemurafenib, dabrafenib Dabrafenid AcSé + trametinib ROS1 Translocation 1% Crizotinib Ceritinib, Lorlatinib HER2 Mutation 1% Trastuzumab Afatinib, Lapatinib, Neratinib KRas Mutation 25% Trametinib, selumetinib Select 1 (selumatenib) RO29750 Alectinib Lorlatinib (phase 1) vemurafenib Lorlatinib (phase 1) IFCT R2D2 (2016) Abemiciclib JPBK (abemiciclib) PI3K Mutation 2% BKM120 Dual inhibitors MET Amplif. mutation 2-5% Crizotinib INC280 RET Translocation 2% Cabozantinib Sorafenib, vandetanib, ponatinib

17 SELECT-1 (Astra-Zeneca) Les essais ciblant KRas Cancer bronchique KRas muté (centralisé) Evolutif après une ligne de chimio R Docetaxel + Selumetinib Docetaxel + Placebo JUNIPER (JBPK, Lilly) Cancer bronchique KRas muté (centralisé) Evolutif après deux lignes de chimio R LY , Abemaciclib Erlotinib

18 Thérapies ciblées en 2015 Target Biology % Drugs (1L) Drugs (2L) EGFR Mutation 10% Gefitnib Erlotinib Afatinib LADIE IFCT AZD9291, Rociletinib ALK Translocation 4% Crizotinib Alectinib, ceritinib, lorlatinib GSK Dabra + trame BRaf Mutation 2% Vemurafenib, dabrafenib Dabrafenid AcSé + trametinib ROS1 Translocation 1% Crizotinib Ceritinib, Lorlatinib HER2 Mutation 1% Trastuzumab Afatinib, Lapatinib, Neratinib KRas Mutation 25% Trametinib, selumetinib Select 1 (selumatenib) RO29750 Alectinib Lorlatinib (phase 1) vemurafenib Lorlatinib (phase 1) IFCT R2D2 (2016) Abemiciclib JPBK (abemiciclib) PI3K Mutation 2% BKM120 Dual inhibitors MET Amplif. mutation AcSé crizotinib 2-5% Crizotinib INC280 RET Translocation 2% Cabozantinib Sorafenib, vandetanib, ponatinib

19 Nouvelles cibles : cmet Amplification de cmet (> 6 copies, ratio MET/Centromére > 2,2). Réponse sous crizotinib (hors essai clinique) Audrey Rabeau, JM. Vantelon

20 Nouvelles cibles : cmet MET amplification 09/09/2015 Inclusion trial INC-280 (MET inh.) 19/11/2015

21 Overview of targeted therapy in 2015 Target Biology % Drugs (1L) Drugs (2L) EGFR Mutation 10% Gefitnib Erlotinib Afatinib AZD9291, Rociletinib ALK Translocation 4% Crizotinib Alectinib, ceritinib, lorlatinib BRaf Mutation 2% Vemurafenib, dabrafenib Dabrafenid + trametinib ROS1 Translocation 1% Crizotinib Ceritinib, Lorlatinib HER2 Mutation 1% Trastuzumab Afatinib, Lapatinib, Neratinib KRas Mutation 25% Trametinib, selumetinib Abemiciclib PI3K Mutation 2% BKM120 Dual inhibitors MET Amplif. mutation 2-5% Crizotinib INC280 RET Translocation 2% Cabozantinib Sorafenib, vandetanib, ponatinib

22 SAPHIR-IFCT LUNG

23 Intégration de plusieurs cibles SAFIR-IFCT 02 lung High Speed Genomics as a tool in therapeutic decision-making in patients with metastatic NSCLC.

24 INCLUSIONS 10/12/

25 DECISIONS THERAPEUTIQUES 306 inclusions échec biopsie; 31 analyses disponibles; 192 échec cellularité; analyses des profils revus en MTB analyses en cours; 22 10/12/

26 Introduction

27 Immunothérapie : principales molécules Type Nom Laboratoire Essais Anti-CTLA4 Ipilimumab BMS Phase 3 Tremelimumab MedImmune, Astra-Zeneca Phase 2 Anti-PD1 Nivolumab (Opdivo) BMS ATU, AMM Anti-PDL1 Pembrolizumab MSD Phase 3 (Keytruda) Avelumab MEDI-4736 (durvalumab) Merck KGaA, Pfizer MedImmune, Astra-Zeneca Phase 3 Phase 3 BMS BMS Phase 1 MPDL-3280A (Atezolizumab) Genentech- Roche Phase 2 et 3

28 Immunothérapie : les phases 2 POPLAR. Atezolizumab vs taxotére. Minimum follow up = 13 months HR a = 0.73 (0.53, 0.99) P value = Median 9.7 mo (8.6, 12.0) Median 12.6 mo (9.7, 16.4) + Atezolizumab Docetaxel Censored Event/patient ratio: 60% (54% for atezolizumab, 66% for docetaxel) Vansteenkiste, ESMO 2015

29 Immunothérapie : les phases 3 CHECKMATE 017. Nivolumab vs taxotére. Cancers épidermoides pré-traités Brahmer J, NEJM 2015

30 Immunothérapie : les phases 3 CHECKMATE 057. Nivolumab vs taxotére. Adénocarcinomes pré-traités Borghaei, NEJM 2015

31 Immunothérapie : 2015 Qq exemples Guibert N, Expert Opininion in Biological Therapy

32 Immunothérapie : 2015 Qq exemples Guibert N, Expert Opininion in Biological Therapy

33 Immunothérapie : les limites Un nouveau standard de prise en charge mais.. Courbe de PFS (CHECKMATE 057) il existe des progressions rapides (50% à 3 mois) «seulement» 15 à 20% de long survivants Borghaei, NEJM 2015

34 Immunothérapie : les limites Comment faire mieux? Sélectionner les patients Critères cliniques Critères anapath Critères biologiques Associer les molécules Immunothérapie + immunothérapie! Immunothérapie + chimiothérapie Immunothérapie + radiothérapie Immunothérapie + thérapies ciblées

35 Immunothérapie : les limites Sélectionner les patients Comment faire mieux? Facteur prédictif Traitements antérieurs Tabagisme Valeur Impact faible Intéressante mais insuffisante Commentaire Essai front-line attendus Seuil? Problème éthique Profil génétique Possible impact Possibles associations Type anapath. Non Etudes spécifiques en cours Biomarqueurs Oui? A améliorer

36 Immunothérapie : les biomarqueurs CHECKMATE 057. Nivolumab vs taxotére. Adénocarcinomes pré-traités. Courbes de survie selon le statut PDL1 Paz-Ares L, ASCO 2015

37 Atezolizumab Docetaxel + Censored Immunothérapie : les biomarqueurs POPLAR: OS by PD-L1 Expression HR a = 0.49 (0.22, 1.07) P value = n = 47 HR a = 0.54 (0.33, 0.89) P value = n = 105 Median 11.1 mo (6.7, 14.4) Median 15.5 mo (9.8, NE) Median 7.4 mo (6.0, 12.5) Median 15.1 mo (8.4, NE) HR a = 0.59 (0.40, 0.85) P value = n = 195 HR a = 1.04 (0.62, 1.75) P value = n = 92 Median 9.2 mo (7.3, 12.8) Median 15.5 mo (11.0, NE) Median 9.7 mo (8.6, 12.0) Median 9.7 mo (6.7, 12.0)

38 Immunothérapie : les biomarqueurs Tumor membrane expression Immune cells expression Strong + > 5% PDL1 + (> 1%) PDL PDL1 strong > 50% PDL1 weak+ > 1% PDL M2 > 50% M2 > 25% M1 > 1% M0 < 1% + - IHC3 > 10% IHC2 > 5% IHC1 > 1% IHC0 + - Guibert N, TARD 2015

39 Immunothérapie : les biomarqueurs 6 tubes EDTA : T0, 1 mois puis à chaque évaluation radio-clinique 50 CBNPC stade IV, anti-pd-l1/anti-pd1 Tissu primitif sanguin Prélèvement IHC/tissu PDL1 CTLA4 FoxP3 CD8 CD86/CMHII CD206/CD163 Tie2 FACS/PB MC mmdsc Lin- HLA DR- CD14+ gmdsc Lin- HLA DR- CD15+ TEMs CD14+ CD16+ Tie II + ICC/CTCs PDL1 PROTEINES SOLUBLES/plasm a VEGF-C, VEGF-D, VEGFR3s, Arginine, PDL-1s (EVOTEC)

40 Immunothérapie : les associations Immunothérapie + Immunothérapie Ganglion Microenvironnement tumoral Activation (sécrétion cytokines, prolifération, migration vers la tumeur) Cellule dendritique Anti-CTLA-4 Récepteur Lc T CD28 CTLA-4 Blocage de CTLA-4 (ipilimumab) Récepteur Lc T Lymphocyte T Lymphocyte T PD-1 PD-L1 PD-1 Anti-PD-1 Anti-PD-1 CMH PD-L1 Cellule tumorale Blocage de PD-1 (nivolumab/pembrolizumab)

41 Immunothérapie : les associations Immunothérapie + Immunothérapie Étude de phase III CheckMate 067 évaluant l intérêt de l inhibition combinée de PD-1 et de CTLA-4 (mélanome) Survie sans progression 1,0 0,8 0,6 Nivolumab + ipilimumab (n = 314) Nivolumab (n = 316) Ipilimumab (n = 315) SSP médiane, mois (IC 95 ) 11,5 (8,9-16,7) 6,9 (4,3-9,5) 2,9 (2,8-3,4) HR (IC 99,5 ) versus ipilimumab 0,42 (0,31-0,57)* 0,57 (0,43-0,76) - HR (IC 95 ) versus nivolumab 0,74 (0,60-0,92)** - - * p < 0,00001 versus ipilimumab. ** Objectif exploratoire. 0,4 0,2 0 Nivolumab + ipilimumab Nivolumab Ipilimumab Mois Wolchok JD? ASCO 2015

42 Immunothérapie : les associations Immunothérapie + Immunothérapie Essai CHECKMATE 032 (CPC)

43 Survival Survival Immunothérapie : les associations Immunothérapie + thérapie ciblée Rationnel Thérapies ciblées vs. immunothérapie Thérapies ciblées + immunothérapie? Time Control Targeted therapies Immune checkpoint blockade Combinations/sequencing Time

44 Immunothérapie : les associations Immunothérapie + thérapie ciblée Rationnel (EGFR) Akbay, Cancer Disc 2014

45 Immunothérapie : les associations Immunothérapie + thérapie ciblée GEFTREM combo: Tolerability and Efficacy of Tremelimumab (Anti-CTLA-4) in Combination with Gefitinib in Stage IIIB/IV EGFR Mutation-Positive NSCLC NCT mg/kg q4w Sponsor: Gustave Roussy Collaborator: AstraZeneca Estimated Enrolment: 24 Study Start: Jan 2014 Estimated Completion: Jan 2018 Gefitinib 250 mg qd + 6 mg/kg q4w Tremelimumab 3 mg/kg q4w Inclusion > EGFR mutation-positive advanced NSCLC who have failed treatment with an EGFR TKI > WHO PS 1

46 Immunothérapie : les associations Immunothérapie + radiothérapie Rationnel Dovedi Can Res 2014

47 Follow-up Period Immunothérapie : les associations Immunothérapie + radiothérapie Day 1 Max 42 days after the end of chemoradiation Essai PACIFIC Re-treatment for patients who have experienced disease control at end of 12 months treatment but progressed during follow-up Patients with unresectable NSCLC ( Stage III) who have not progressed following definitive, platinum-based, concurrent chemoradiation N = : 1 Arm 1 MEDI mg/kg Q2W for up to 12 months (MAX 26 doses) Arm 2 Placebo (matching placebo for infusion Q2W iv for up to 12 months (MAX 26 doses) OS PFS using PI assessments according to RECIST 1.1* MEDI4736 will commence treatment on Day 1 and continue on a Q2W schedule for a maximum of 12 months (26 doses) or until PD IV administration

48 Immunothérapie : conclusion Ou en est-on? AMM nivolumab : épidermoïdes stade IV prétraités et bientôt adénocarcinome stade IV prétraités Les perspectives à court terme Les molécules : Pembrolizumab (toutes anapaths, basé sur un biomarqueur), Atezolizumab (idem avec biomarqueurs sur TC et IC), Durvalumab (idem + stades IIIB) Les indications : néo-adjuvant, adjuvant, stades IIIB, CPC, thymome et mésothéliome Les associations IO + IO, IO + CT, IO + CT, IO + TC.. Sélection sur biomarqueurs

49 Type Stade 1L 2L > 2L CBNPC Stades précoces Essai IFCT-NCI-C (début sept 05) Stades IIIB Essai PACIFIC (en cours, n = 5) OPDIVO OPDIVO Stades IV non mutés Essais (pembro 1L en cours, atezo + chimio début nov 15) OPDIVO ATLANTIC (MEDI4736) JAVELIN (avelumab) OPDIVO ATLANTIC (MEDI4736) Stade IV muté CPC Localisé Essai STIMULI ETOP- ICFT (en cours, n = 2) ATLANTIC cohorte muté GEFTREM ATLANTIC cohorte muté GEFTREM Etendu Essais BMS ipi (fini) Essai BMS maintenance Essais BMS (maintenance) et IFCT (associations) Mésothéliome pleural Tumeur épithéliales thymiques Essai IFCT à venir (2016) Essai EORTC à venir (2016)

50 Organisation S inscrire auprès des intergroupes : IFCT, GFPC. ARC CHU de «coordination» : Fabienne Sergent ( , sergent.f@chu-toulouse.fr) Assistant partagé CHU-IUC : Dr Sarah Zahi. zahi.s@chu-toulouse.fr RCP moléculaire et essais cliniques : LUNDI 14h00 (fiche ONCOMIP) Newsletter ONCOMIP et onco thoracique