Indications et modalités des traitements adjuvants du cancer colique

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1 Indications et modalités des traitements adjuvants du cancer colique Jean-Louis LEGOUX Service d Hépato-Gastroentérologie et Oncologie Digestive Centre Hospitalier Régional d Orléans jean-louis.legoux@chr-orleans.fr SAHGEED

2 Incidence en France Incidence estimée en France # cas en 2010 Données INVS 2010

3 Monsieur C. 63 ans. HTA traitée. Tabagisme 20 paquets-années arrêté il y a 10 ans. 30 g d alcool par semaine Hospitalisation pour malaise lipothymique Découverte d une anémie à 6,5 g Hb/dl FOGD normale Coloscopie sous AG : Tumeur circonférencielle de l angle droit. Biopsies : adénocarcinome bien différencié TDM thoraco-abdomino-pelvien : absence de métastases en particulier hépatiques et pulmonaires ACE = 3 (N < 5)

4 Monsieur C. Colectomie droite Examen anatomo-pathologique : Graisse sous séreuse envahie, sans atteinte ni franchissement de la séreuse 3 ganglions envahis sur 22 examinés Discussion en RCP : indication de chimiothérapie adjuvante?

5 Classification TNM (2002) Tis T1 T2 T3 T4 Sous muqueuse Musculeuse Séreuse N0 : pas de métastase ganglionnaire N1 : 1-3 métastases ganglionnaires N2 : >3 métastases ganglionnaires Stade I : T1-T2, N0, M0 Stade II : T3-4, N0, M0 Stade III : tout T, N1-2, M0 Stade IV : tous T, tous N, M1

6 Précisions : TNM 7 ème édition (2009) Principes identiques mais subdivision des classes T4a : pénétration du péritoine viscéral T4b : Envahissement d un organe de voisinage Car pronostic différent

7 Précisions : TNM 7 ème édition (2009) Principes identiques mais subdivision des classes N1a : 1 ganglion envahi N1b : 2-3 ganglions envahis N2a : 4-6 ganglions envahis N2b : > 7 ganglions envahis Car pronostic différent

8 Précisions : TNM 7 ème édition (2009) Principes identiques mais subdivision des classes M1a : métastases confinées à un organe M1b : métastases atteignant plusieurs organes ou le péritoine Car pronostic différent

9 Précisions : TNM 7 ème édition (2009) Nouvelle notion N1c : dépôts tumoraux «satellites» dans la sous-séreuse, ou dans le tissu péricolique en l absence d envahissement ganglionnaire

10 Cancer colorectal : pronostic Tis T1 T2 T3 T4 Extension à un organe adjacent Survie à 5 ans Stade I Stade II 90% 80% Stade III Stade IV 40% <5%

11 Importance du curage ganglionnaire? Etude sur 3557 patients de stade II ou III inclus dans l essai INT-0089 Survie globale en fonction du nombre de ganglions examinés N1 N2 N0 Le Voyer TE JCO 2003: 2912

12 Survie à 5 ans des stades III selon T et N Etude sur base de données : n = % 42% 27% 11% 60% 29% Greene et al Ann Surg 2002 Valeur pronostique du nombre de ganglion envahis et du T

13 1990 La chimiothérapie prolonge la survie 5FU-levamisole vs chirurgie seule, stade III : Moertel, NEJM 1990 Réduction du risque de récidive : 41% (p<0,0001) de mortalité : 33% (p>0,006) Survie sans récidive Survie globale

14 La chimiothérapie prolonge la survie Confirmation 1995 FUFOL vs chirurgie, stade II + III : IMPACT, Lancet 1995 Réduction du risque de récidive : 35% (p<0,0001) de mortalité : 22% (p=0,029) Survie sans récidive Survie globale

15 2004 : étude MOSAIC FOLFOX vs 5FU n=2246, stade II (40%), stade III (60%) Andre T et al NEJM, 2004 Survie sans récidive à 3 ans André, NEJM 2004 Réduction du risque de récidive à 3 ans (stade II et III) absolue de 5,3% (78,2 vs 72,9), relative 23%

16 FOLFOX 4 améliore les résultats de la survie globale T André et al., JCO 2009 Résultat significatif pour les stades III Stade II Stade III

17 Majoration de la toxicité grade 3-4 Neutropénie Diarrhée vomissements neuropathie DC * * * * LV5FU2 0,2 6,6 1,4 0,2 0,5 FOLFOX ,8 5,8 12,4 0,5 Régression de la neuropathie habituellement sans séquelle mais persistance > 1 an chez # 1% des patients Arrêt de l oxaliplatine dès l apparition de symptômes neurologiques persistants

18 capécitabine + oxaliplatine (XELOX) vs 5FU n=1886 Stade III (100%) Survie sans récidive D Haller et al, ECCO,2009 XELOX alternative possible au FOLFOX

19 Progrès dans les stades III 5FU-levamisole vs chir, Moertel 1990 Gain de survie sans récidive Réduction du risque de récidive Gain de survie globale Réduction du risque de décès 16% 41% 10% 33% FUFOL vs chir IMPACT % 45% 12% 29% FOLFOX vs LV5FU2 André 2009 XELOX vs FUFOL Haller ,5% 22% 4,2% 20% 6,3% 20% 3,4% 13%

20 Les traitements qui n ont pas démontré d efficacité en adjuvant

21 Echec de l irinotecan 3278 patients, stade II + III PETACC 3 Van Cutsem E, JCO 2009 FOLFIRI vs LV5FU2 Survie sans maladie à 5 ans stade III : 56,7% vs 54,3%, p=0,106 Survie globale à 5 ans stade III : 73,6% vs 71,3%, p=0,094 ACCORD 02 Ychou M, Ann Oncol patients, stade III N2 ou N1 + occlusion/perforation FOLFIRI vs LV5FU2 Survie sans maladie à 3 ans : 51% vs 60%, ns Survie globale à 5 ans : 61% vs 67%, ns

22 Echec du bévacizumab (NSABP-C-08 et DREAM) 2673 patients Stade II (25%) + stade III (75%) FOLFOXs : 6 mois, bevacizumab : 1 an N. Wolmark et al., ASCO 2009, LBA 4 Antiangiogénique Survie sans récidive à 3 ans

23 Echec du cétuximab : NO147 et PETACC patients, KRAS sauvage Stade III (100%) FOLFOX4 : 6 mois, cetuximab : 6 mois Alberts SR et al., ASCO 2010 A3507 Anti-EGFR SSR 3 ans FOLFOX + cetuximab : 72,3% FOLFOX : 75,8% HR : 1,2 (0,96-1,5), p=0,22

24 Délai de début de la chimiothérapie Début de la chimiothérapie si possible dans les 6 semaines après l intervention chirurgicale Augmentation de la mortalité si la chimiothérapie est débutée plus de 8 semaines après l intervention (Hershman D JCO 2006, 2581)

25 Faut-il traiter certains stades II?

26 Cas clinique de Mr B. 76 ans, HTA traitée, hypercholestérolémie et diabète non insulinodépendant Occlusion sur tumeur du côlon sigmoïde Résection en urgence Rétablissement de continuité avec colostomie de protection Examen anatomopathologique : Adénocarcinome peu différencié envahissant le péritoine viscéral, 5 ganglions examinés dont aucun envahi. Absence d engainements périnerveux, présence d emboles vasculaires

27 Mr B. : indication de chimiothérapie? 1) Chirurgie en urgence? 2) Stade II a? 3) Caractère peu différencié?

28 Etude QUASAR : faible gain dans les stades II Survie sans récidive 0 78 (95% CI ; p=0 004) 3239 patients 91% de stade II 29% de rectum Survie globale Survie bras chimiothérapie : 84,7% Survie bras observation : 81,9% The Lancet 2007

29 Facteurs de mauvais pronostic des stades II Tumeur peu différenciée Stade T4 Critères ASCO Perforation, +/- occlusion Moins de 12 ganglions examinés Présence d embole vasculaire ou d engainement périnerveux Critères NCCN Absence d instabilité microsatellite TNCD 2011

30 MOSAIC : résultats en fonction du stade Survie sans récidive Stade II Stade II, haut risque Stade III Survie globale Stade II Stade II, haut risque Stage III Faveur FOLFOX4 Faveur LV5FU Hazard Ratio André et al. J Clin Oncol. 2009

31 MOSAIC : stade II haut risque de récidive Survie sans récidive T4 et/ou occlusion et/ou perforation et/ou peu différencié et/ou embole veineux et/ou <10 ganglions examinés

32 Comparaison stade II et stade III 5FU-levamisol vs chir, Moertel 1990 Gain de survie sans récidive Stade III Gain de survie sans récidive Stade II Gain de survie globale Stade III Gain de survie globale Stade II 16% 7% 10% -6% FUFOL vs chir IMPACT % 3% 12% -2% FOLFOX vs LV5FU2 André ,5% 2,6% 4,2% 0,1% FLOX vs FUFOL Yothers ,6% 2,0% 2,7% 0,1%

33 Facteur pronostique moléculaire : instabilité microsatellite Recherche d une instabilité microsatellite Fragment tumoral fixé en formol Soit biochimie : anomalie de réplication de l ADN Soit immunohistochimie : perte d expression de MLH1 ou MSH2 Analyse poolée d essais prospectifs Ribic C et al., NEJM 2003 Meilleur pronostic spontané des tumeurs avec MSI Chirurgie seule

34 MSI = réaction immunitaire protectrice? Série de 82 tumeurs de stade II MSI N=11 MSS N=71 p Nb de ganglion examinés 23,6 13,7 0,001 Eveno C et al Arch Surg, 2010: 12-17

35 Effet délétère de la chimiothérapie pour les stades II MSI Analyse poolée de 457 tumeurs stades II et III (15% MSI) Survie sans récidive : stade II MSI Survie sans récidive : stade II MSS Réduction de la survie globale HR : 2,95 [IC 95%, 1,02 to 8,54] ; p=0,04 D. J. Sargent et al.jco 2010

36 Pas de conclusion pour les stades III Survie sans récidive Stade III MSI Stade III MSS

37 Mr B., 76 ans Après 6 semaines la cicatrice abdominale est saine, il est retourné à domicile la tumeur est MSS. Que lui proposez vous? 1) Une visite de contrôle dans 3 mois? 2) Une chimiothérapie par LV5FU2? 3) Une chimiothérapie par FOLFOX4?

38 Jusqu à quel âge proposer une chimiothérapie adjuvante?

39 Efficacité chez les patients âgés? 5FU vs observation 7 essais randomisés n = 3351 malades, stade II (47%) et III (57%) 15% > 70 ans, 0,7% > 80 ans Survie sans récidive Sargent D, NEJM 2001 Survie globale < 70 ans > 70 ans < 70 ans > 70 ans HR survie globale : 0,76 (0,68-0,85) Survie à 5 ans : 71 vs 64 % Pas d interaction entre âge et efficacité du traitement

40 Pas de chimiothérapie pour les stades II après 70 ans? Etude QUASAR chimiothérapie par 5FU stade II analyse en fonction de l âge Survie globale The Lancet 2007 Effet délétère de la chimiothérapie après 70 ans pour les stades II

41 Absence de bénéfice de l oxaliplatine après 70 ans? Base ACCENT, 6 études randomisées patients : pts < 70 ans, pts 70 ans HR : oxaliplatine + 5FU vs 5FU Age Survie sans récidive Survie globale < 70 ans > 70 ans 0,77 (0,68 ; 0,86) 1,04 (0,81 ; 1,35) 0,81 (0,71 ; 0,93) 1,18 (0,90 ; 1,57) N.A.J. McCleary et al., ASCO 2009, A 4010

42 Gain de survie sans récidive? Analyse des résultats de XELOX selon âge (DG. Haller, A 3521 ASCO 2010) SSR HR < 70 ans 0,79 [0,66-0,94] HR > 70 ans 0,87 [0,63-1,18] Analyse de sous-groupe de MOSAIC (C. Tournigand, A 3522, ASCO 2010) 315 patients > 70 ans SSR : HR 0,91 [0,62-1,34] SG : HR 1,1 [0,13-1,65] Survie globale >65 ans Andre, T. et al. J Clin Oncol; 27:

43 Score G8 : dépistage des patients à évaluer Score 14 : vulnérabilité ou fragilité à consulta<on spécialisée Dépistage insuffisant des troubles cogni<fs et des comorbidités Bellera CA et al. Ann Oncol 2012: Soubeyran P et al. PLoS One 2014 e Test de dépistage recommandé par l INCa et la SIOG Decoster L et al. Ann Oncol 2015

44 Recommandations TNCD Stade II En cas de statut MSI ou en l absence de facteur de mauvais pronostic : pas de chimiothérapie En présence de facteur de mauvais pronostic pour les tumeurs MSS : chimiothérapie à discuter au cas par cas en exposant la balance bénéfice/risque au patient Schémas LV5FU2 ou 5FU oral Alternative : FOLFOX4

45 Recommandations TNCD Stade III Chimiothérapie par FOLFOX 4 ou XELOX» 6 mois» Si neurotoxicité : arrêt de l oxaliplatine et poursuite du 5FU Chimiothérapie par Fluoropyrimidine seule si âge >70 ans

46 Essais thérapeutiques

47 IDEA International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy Colon Cancer Prospective FOLFOX 6 mois FOLFOX 3 mois Essai Intergroupe (T André, J Taieb) Inclusion de patients dans plusieurs essais parallèles Etude de non infériorité Début des inclusions en 2009 (> 400/2000 pts inclus en France)

48 PRODIGE 34 - ADAGE FFCD GERCOR UNICANCER - GERICO Adjuvant pa<ents >70 ans, stade III Pa<ent «harmonieux» Pa<ent vulnérable N=570 N=170 Objec'f survie sans récidive à 3 ans : Group 1 : +7% dans le bras oxalipla'ne Group 2 : +15% dans le bras chimiothérapie Ancillaire observa'onnel : Evalua'on gériatrique MMR, PI3K

49 PRODIGE 22 (FFCD1003) phase II randomisée, cancers coliques résécables localement avancés FOLFOX4 (+/- Cetuximab) péri-opératoire Chirurgie d emblée Début en 2012 Inclusions closes Coordination : M Karoui T3 haut risque/t4, et/ou N2 : ctt1n2, ctt2n2, ctt3faiblen2, ctt3fortn2, ctt4n2, ctt3fortn0, ctt4n0, ctt3fortn1, ctt4n1

50 Fin

51 Facteurs pronostiques des stades II Validation de ONCOTYPE DX sur tumeurs de l'essai QUASAR Variables HR p MSI (13%) 0,32 <0,001 T4 (15%) 1,83 0,005 Grade élevé (29%) 0,62 0,026 <12 ganglions examinés (62%) 1,47 0,040 Invasion vasculaire (13%) 1,40 0,175 Oncotype DX 1,61 0,008 Facteur indépendant du phénotype MMR et du stade T Ne permet pas de prédire la réponse à la chimiothérapie par 5FU D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000