Imagerie de l angiogenèse tumorale TEP aux peptides RGD radio-marqués. Applications dans les cancers du poumon. Dr Jessica Ohnona

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1 Imagerie de l angiogenèse tumorale TEP aux peptides RGD radio-marqués Applications dans les cancers du poumon Dr Jessica Ohnona

2 Physiopathologie Angiogenèse Formation de néo-vaisseaux à partir d un réseau vasculaire pré-existant 1971 Judah Folkman

3 Physiopathologie: Intégrines récepteurs membranaires SU α et β αvβ3 rôle démontré dans l angiogenèse tumorale Desgrosellier Nature Reviews Cancer 10, 9-22 Jan 2010

4 Physiopathologie: RGD le motif peptidique RGD (-Arg-Gly-Asp-) est un ligand de l intégrine αvβ3 Akeila Bellahcène Nature Reviews Cancer

5 Intérêts en cancérologie Imagerie TEP aux peptides RGD radio-marqués Caractériser l angiogenèse tumorale de façon non invasive Diagnostic positif? Intérêt pronostique? Prédire et évaluer l efficacité des traitements anti-angiogéniques?

6 Types de radio-traceurs RGD linéaire ou cyclique/ monomère ou polymère 18 F ou 68 Ga [ 18 F]Galacto-RGD [ 18 F]AH ou fluciclatide GE [ 18 F]RGD-K5 Siemens [ 18 F] alfatide [ 68 Ga]-NOTA-RGD c(rgdyk) [ 68 Ga]-NODAGA-RGD [ 68 Ga]NOTA-PRGD2 68Ga-NODAGA-THERANOST Peptidomimétique Richard Baum

7 RGD et néoplasie pulmonaire

8 RGD et néoplasie pulmonaire 91 patients lésions pulmonaires suspectes de néoplasie TEP 18 F- FDG et 68 Ga-NOTA PRGD2 Anatomopathologie et IHC (Ac anti αvβ3) Zheng JNM 2015

9 RGD et néoplasie pulmonaire: T primitive RGD (SUV max seuil de 2) Se et Sp: 81% et 83% FDG (SUV mean seuil de 2) Se et Sp: 87% et 70% Zheng JNM 2015

10 RGD et néoplasie pulmonaire: T primitive Adénocarcinome et carcinome épidermoïde SUV max p=0.49 Différenciation de la tumeur Pas de corrélation significative entre le SUV et le grade Zheng JNM 2015

11 RGD et néoplasie pulmonaire: T primitive Femme de 37 ans Adénocarcinome très bien différencié 18 F-FDG négatif 68Ga-NOTA-PRGD2 positif 2.3 IHC αvβ3 positive Zheng JNM 2015

12 RGD et néoplasie pulmonaire: T primitive Femme de 61 ans Adénocarcinome bien différencié 18 F-FDG SUV max Ga-NOTA-PRGD2 négatif IHC αvβ3 négative Zheng JNM 2015

13 RGD et néoplasie pulmonaire: ADP Adénopathies 38 patients 159 cibles >0.5cm 35 Métastatiques/124 bénignes VPP VPN du RGD: 90% et 94% VPP VPN du FDG: 30% et 90% Zheng JNM 2015

14 RGD et néoplasie pulmonaire: ADP Adénopathies 38 patients 159 cibles >0.5cm 35 Métastatiques/124 normaux VPP VPN du RGD: 90% et 94% VPP VPN du FDG: 30% et 90% Zheng JNM 2015

15 RGD et néoplasie pulmonaire: ADP Femme de 44 ans Adénocarcinome très bien différencié 18 F-FDG - 68Ga-NOTA-PRGD2 + Anapath + IHC + Zheng JNM 2015

16 RGD et néoplasie pulmonaire: ADP (68)Ga-Alfatide II SUVmax NSCLC and TB (P = ) Kang JNM 2016

17 Anti-angiogeniques et cancer du poumon Bevacizumab (Avastin) Ac monoclonal vs VEGF AMM Sorafenib (Nexavar) et le Sunitinib (Sutent) inhibent les récepteurs du VEGF

18 Anti-angiogéniques et cancer du poumon Coûteux Effets indésirables Effets sur la survie limités Sélectionner les patients?

19 Protocole Mlapochi Imagerie moléculaire TEP/TDM de l'angiogenèse dans les cancers du poumon ou Orl avant et pendant chimiothérapie avec antiangiogénique Etude prospective multicentrique de l efficacité et de la tolérance, phase II

20 Protocole Mlapochi: objectifs Objectif principal Evaluer la valeur prédictive de la TEP/TDM avec le RGD, ligand de l intégrine αvβ3, sur la réponse finale au traitement lorsqu un agent chimiothérapique antiangiogénique est envisagé. L examen TEP sera pratiqué avant traitement et après 2 cycles de chimiothérapie et sera comparé à la TEP/TDM avec le FDG

21 Protocole Mlapochi: inclusion Population étudiée: Patients atteints d un cancer du poumon non à petites cellules (CBPNPC) avancé ou d un cancer ORL avancé, pour lesquels un traitement comportant un agent chimiothérapique antiangiogénique est envisagé L analyse est prévue sur 62 patients évaluables La durée maximale de participation d un patient donné est de 16 semaines ± 2 (selon la durée totale de la chimiothérapie) Critères d inclusion Homme ou femme âgé(e) de plus de 18 ans avec CBPNPC ou ORL remplissant les critères suivants: CBPNPC ou ORL prouvé par histologie ou cytologie, de stade élevé, traitement envisagé comportant un agent antioangiogénique Lésions mesurables avec au moins une de petit axe > 1 cm Ont été pratiqués pour confirmer la stadification et sont disponibles sur support permettant la lecture en insu : Une TDM diagnostique du thorax et du haut abdomen Une TEP/TDM au FDG du corps entier

22 MLAPOCHI Diagramme de participation d un patient («flow chart») Population étudiée : patients pour lesquels une chimiothérapie avec agent antiangiogénique est envisagée Cancer du poumon non à petites cellules ou cancer ORL localement avancé ou métastatique Examens préthérapeutiques: TDM de qualité diagnostique, ou IRM pour les cancers ORL, sans et avec produit de contraste TEP/TDM au FDG Eventuellement, autres examens d imagerie selon métastases (TEP/TDM fluorure (18F), IRM, ) Examens réalisés moins de 4 semaines avant le début de la chimiothérapie Visite 1 (V1) TEP/TDM préthérapeutique au RGD (1 à 7 jours avant le début de la chimiothérapie), Tolérance (sur 24 h après injection) Début de la chimiothérapie Visite 2 (V2) TEP/TDM au RGD après 2 cycles de traitement tolérance (sur 24 h après injection) 2 e TEP/TDM au FDG facultative Fin de chimiothérapie Visite 3 (V3) Examens de fin de traitement TDM de fin de chimiothérapie Eventuellement autres examens d imagerie selon métastases (réalisés à la fin de la chimiothérapie prévue ou en cas de modification de prise en charge) - TEP/TDM au FDG facultative Suivi ultérieur du patient

23 Exemple: M. B A patient 1 Mlapochi FDG 20/01/2015 Homme 60 ans Lésion laryngée Caractérisation métabolique Stadification

24 Exemple: M. B A patient 1 Mlapochi FDG 20/01/2015 Tumeur laryngée

25 Exemple: M. B A patient 1 Mlapochi GG aire V gauche FDG 20/01/2015 Tumeur laryngée

26 Exemple: M. B A patient 1 Mlapochi 2 nodules pulmonaires GG aire V gauche FDG 20/01/2015 Tumeur laryngée

27 Exemple: M. B A patient 1 Mlapochi FDG 20/01/2015 RGD 12/03/2015 expression des intégrines αvβ3 de l ensemble des lésions

28 Exemple: M. B A patient 1 Mlapochi FDG RGD

29 Exemple: M. B A patient 1 Mlapochi FDG RGD

30 Thérapie vectorisée- RGD 177 Lu/ 90 Y

31 Merci de votre attention

32 Biodistribution et dosimétrie L injection du produit et acquisition des images Le traceur RGD radiomarqué par 18 F ou 68 Ga sera administré par voie intraveineuse Activité comprise entre 2 et 4 MBq/kg de masse corporelle, sans excéder 400 MBq ± 10% à chaque examen La TEP/TDM au RGD sera pratiquée 2 fois chez chaque patient, en préthérapeutique et après deux cycles de chimiothérapie Acquisition: 60 min après injection, CE, tête et cou, poumonsynchronisée La TEP/TDM au FDG sera effectuée dans le cadre des soins du patient, avant traitement et de façon facultative après 2 cycles de traitement, dans les jours proches de la 2e TEP/TDM au RGD

33 Biodistribution et dosimétrie FIGURE 4. Decay-corrected anterior maximum-intensity projections of PET at 14, 75, 100, 125, and 145 min after injection of 18FRGD-K5 in female volunteer. There was rapid clearance of activity in kidneys, liver, and bladder. Gallbladder activity peaked at 75 min and then decreased with time.