DEVELOPPEMENT DU MEDICAMENT

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1 DEVELOPPEMENT DU MEDICAMENT - AMM Ly-Hor HENG heng.l@chu-nice.fr Tel : Fax : Hôpital Pasteur Service de Pharmacie

2 PLAN I. Définitions I.1. Définition de la pharmacologie I.2. Définition du médicament I.3. Définition de la galénique II. Naissance et développement d un médicament II.1. Drogue et substance active II.2. Développement du médicament II Les essais précliniques II Les essais cliniques III. Protection des personnes se prêtant à des recherches cliniques IV. AMM

3 I. Définition I.1. Pharmacologie - Pharmacie Générale --> Pharmacodynamie : effets des médicaments sur les êtres vivants effets thérapeutiques + effets II aires --> Pharmacocinétique : devenir des médicaments dans l organisme dans le temps - absorption, distribution, transformation et élimination Spécialités I.2. Médicament Art L CSP «toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. Le médicament = principe actif (action) + excipient (support)

4 Produit de consommation particulier - Vocation santé publique Nécessaire à la santé risques Mode financement spécifique Bien industriel Brevet 20 ans (8-12) Plusieurs appellations Chimique : (1α,2β,4β,7β)-7-[(hydroxidi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3- oxa-9-azoniatricyclo[ ,4]nonane --> écriture exacte Dénomination Commune Internationale DCI : Tiotropium Commerciale : Spiriva Plusieurs catégories I.2.1. Spécialités pharmaceutiques 6500 spécialités 1700 PA «tout médicament préparé à l'avance, présenté sous un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination spéciale» Fait l objet d une législation particulière et d une demande d autorisation de mise sur le marché (AMM)

5 Génériques S t r i c t e c o p i e d ' u n médicament original dont le brevet est tombé dans le domaine public Composition équivalente - efficacité et effets inchangés Mêmes normes et contrôles de fabrication, mêmes critères de qualité, de sécurité et d'efficacité. Différence d é n o m i n a t i o n d u médicament présentation excipients Moins chers mais tout aussi e f f i c a c e s = s o u r c e d économie (1999 : 4 milliards francs) Ipratropium Aguettant Corbionax G Anxyrex G

6 I.2.2. Autres catégories Médicaments magistraux ou préparations magistrales préparés extemporanément / pharmacien ou préparateur - contrôle effectif d un pharmacien une formule - un médecin - un malade nette régression Médicaments officinaux composition définie - Pharmacopée Française ou au Formulaire National préparés / Pharmacien dans son officine ou par l Industrie Pharmaceutique (POD) Préparations hospitalières préparés sur prescription médicale hospitalière à l avance - dispensées sur prescription médicale à un ou plusieurs patients. pas de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée Médicaments sous ATU Médicaments autorisés par l Afssaps à titre exceptionnel - pas d AMM (autorisation de mise sur le marché) en France - un cadre réglementaire strict Collyre Vancomycine 5% N Ord : /6250 Per : 20/03/06

7 Conditionnement façon définitive sous laquelle le médicament est vendu, c est une opération complémentaire à la mise en forme du médicament Objectifs essentiels : être inerte vis-à-vis du médicament permettre son identification et information - assurer sa sécurité de l emploi le protéger des chocs, de tous les facteurs possibles d altération : lumière, vapeur d eau, environnement. différentes item obligatoires - au minimum : nom commercial ou DCI dosage n de lot et date de péremption

8 I.3. Galénique «science et l art de préparer, conserver et présenter les médicaments» Trouver, pour chaque principe actif, la présentation médicamenteuse la mieux adaptée au traitement d une maladie déterminée. Collyres, pommades ophtalmiques Injectables.

9 PLAN I. Définitions I.1. Définition de la pharmacologie I.2. Définition du médicament I.3. Définition de la galénique II. Naissance et développement d un médicament II.1. Drogue et substance active II.2. Développement du médicament II Les essais précliniques II Les essais cliniques III. Protection des personnes se prêtant à des recherches cliniques IV. AMM

10 II. Naissance et développement d un médicament Essais pré-cliniques Essais cliniques

11 II.I. Drogue et substance active PA : «la substance active douée de propriété pharmacologique et à la base de l effet thérapeutique du médicament». II.I.1. Origine a.naturelle Végétale : Source principale des remèdes traditionnels - composants chimiques des médicaments modernes Entière ou produits d extraction Minérale : Suppléments - PA - excipient Ca, Cl, Mg --> physiologie Mercure --> Mercurochrome Hypochlorite de soude --> Eau de Javel Zinc --> collyre, pommade Animale : traditionnelle - extraction Huile de foie de morue --> Vit A et D Pancréas porc --> Insuline

12 b.chimique ou synthétique : Procédés industriels complexes Nombreux sous produits - Pollution Synthèse chimique totale > Corps simples (H2O,C, N) - performances - EI : AT-BK, Tranquillisants.. Semi-synthèse Molécules naturelle modifiées - performances - EI : Corticoïdes,... c.génétique Produire des traitements impossibles ou trop coûteux par synthèse chimique vivantes - les micro-organismes - de molécules complexes sans sous produit - substances non synthétisées en temps normal Identifier la molécule ayant l E thérapeutique Isoler - Modifier le capital génétique - Culture Sérums, Vaccins, AB Insuline, EPO, INF

13 II.I.2. Voies de découverte a.observation : Melilot et AVK (Coumadine Warfarine - Bishydroxycoumarine) Hémorragie Bishydroxycoumarine AVK Warfarine - Coumadine b. Observation clinique : Jenner et la vaccine Immunisation Absence de maladie c. Criblage systématique de substance et Criblage à haut débit : AB et AEP 1G

14 d. Conception orientée : IEC e.génie génétique Vasoconstrictrice Vasodilatatrice

15 II.2. Développement du médicament II.2.1. Les essais pré cliniques Pharmacologie expérimentale sur cellules et/ou animaux Pharmacocinétique Important si nouvelle forme galénique d un produit connu. A corréler avec le schéma thérapeutique : posologie et rythme d administration. Dose unique / plusieurs espèces / plusieurs voies Toxicologie Important si nouveau P.A. d une classe connue prétendant à une meilleure tolérance. Etudes obligatoires dans le dossier : toxicologie aiguë court terme moyen et long terme. Toxicité aiguë = toxicité par administration unique 2 espèces (1 non rongeur) / 2 sexes / 2 voies d administration (dont une au moins correspondant à celle utilisée chez l homme) / 10 animaux de chaque espèce But = déterminer la DL 50 Observation des animaux sur au moins 1 semaine : - DL 50 à heures = toxicité immédiate - DL 50 à 2 semaines = toxicité retardée Permet l inscription sur une liste, l évaluation de l Index Thérapeutique, effets secondaires et contre-indications.

16 Toxicité à court terme (2 à 4 semaines) Moyen ou long terme (3 à 6 mois ou plus suivant le produit) Dans les 2 cas, modalités = 2 espèces (1 non rongeur) / 10 à 20 animaux par lot (généralement non précisé sur le document) / 2 sexes / 2 voies d administration (dont une au moins correspondant à celle utilisée chez l homme) Rechercher si accumulation du produit, inducteur ou inhibiteur enzymatique, stimulation d autres voies de bio-transformation, effets sur organes cibles, dose-dépendante ou non, réversible ou non... La durée de l étude de toxicité est fonction de la durée prévue d administration chez l homme (maximum 6 mois). Reproduction : 3 segments = fertilité / tératogène / péri et postnatal Fertilité - au moins 1 espèce (rat en général) - 3 niveaux de dose - 24 animaux / sexe Pouvoir tératogène : embryotoxicité, foetotoxicité - 2 espèces (dont 1 non rongeur) - 3 niveaux de dose chez femelle en cours de gestation - lot de 20 animaux si rongeurs, 12 pour les autres espèces - nombre de portées de l ordre de 16 à 20 Recherche des morts in utero (embryotoxicité) et malformations (teratogénicité) - Extrapolation difficile à l homme

17 Péri et post-natalité - au moins 1 espèce - 3 niveaux de dose - lot de 12 femelles gravides - traitement de la fin de l organogenèse et jusqu au sevrage des petits. Mesure de l impact sur la parturition, allaitement, comportement maternel, développement du nouveau-né. Mutagenèse Ex : test d Ames, Test du micro noyau Carcinogénicité = test de mutagenèse + 2 autres tests Toxicité locale Pouvoir allergisant Toxicité en cas d association Toxicité particulière Etudes analytiques et galéniques

18 II.2.2. Les essais cliniques Phase I : Tolérance - innocuité 1ère utilisation chez l homme Volontaires sains sauf quand substance testée ne peut être administré chez sujet sain (Sida et Cancer) N = quelques dizaines - Administrations uniques (doses croissantes) et répétées Détermination dose maximale tolérée - profil et paramètres pharmacocinétiques Identification de métabolites, polymorphisme des biotransformations Biodisponibilité, linéarité, voie(s) d administration(s) Phase II : Activité Malades - N = qqs 10 à qq 100 Détermination de la dose optimale, paramètres pharmacocinétiques chez les patients Phase III : Efficacité Malades = population cible + études de tolérance en terme de toxicité chez les sujets à risques : âgés, IR... N = qqs 100 à qq 1000 : à grand échelle!!! Etudes d interactions médicamenteuses potentielles (médicaments associés, ou autres type AVK...) Confirmation de l efficacité thérapeutique/tolérance - sécurité d emploi - conditions futures d utilisation Phase pivot --> AMM

19 Phase IV : Utilité et Pharmacovigilance Médicament dans conditions réelles d utilisation - recherche d autres indications / Meilleures connaissance du médicaments - MEE des EI rares A tout moment, possibilité modification conditions d utilisation, retrait

20 Pharmacovigilance : recueillir et enregistrer toute notification d effet indésirable des médicaments EIM : Réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normales Notification : tout médecin, chirurgien dentiste ou sage femme ayant constaté un effet grave ou inattendu obligatoire susceptible d être dû à 1 médicament qu il ait ou non prescrit. doit faire la déclaration immédiate au CRPV. pharmacien --> médicament qu il a délivré obligatoire et immédiate pour les MDS - toute personne habilité à prescrire, dispenser ou administrer des médicaments constatant une EI susceptible d être dû à 1 MDS. Le CRPV informe le jour même l AFSSaPS EIG : hospitalisation ou la prolongeant, invalidité, incapacité importante ou durable, pronostic vital, malformation, décès. Effet inattendu : non mentionné dans le RCP, ou sévérité ne correspondant pas aux informations contenu dans le RCP

21 PLAN I. Définitions I.1. Définition de la pharmacologie I.2. Définition du médicament I.3. Définition de la galénique II. Naissance et développement d un médicament II.1. Drogue et substance active II.2. Développement du médicament II Les essais précliniques II Les essais cliniques III. Protection des personnes se prêtant à des recherches cliniques IV. AMM

22 II.3. Protection des personnes se prêtant à la recherche clinique La recherche biomédicale : «les essais et expérimentations, organisés et pratiqués sur l être humain en vue du développement des connaissances biologiques et médicales, qu ils soient ou non pratiqué sur l être humain» Qui entreprend? Le promoteur : personne physique ou morale qui prend l initiative de la recherche L investigateur : Docteur en médecine - dirige et surveille la réalisation de la recherche Pour qui? : Tout être humain vivant et déjà né Origine de la protection : Code de Nuremberg En France : Loi Huriet - Sérusclat du Loi du CCPPRB CPP Consentement libre, exprès et éclairé Avis consultatif Avis favorable obligatoire 2 catégories de recherche : Avec/sans Balance B/R bénéfice individuel direct Déclaration à l autorité administrative compétente Autorisation à l autorité administrative compétente Fichier national - Indemnisation

23 PLAN I. Définitions I.1. Définition de la pharmacologie I.2. Définition du médicament I.3. Définition de la galénique II. Naissance et développement d un médicament II.1. Drogue et substance active II.2. Développement du médicament II Les essais précliniques II Les essais cliniques III. Protection des personnes se prêtant à des recherches cliniques IV. AMM

24 Fin des essais cliniques Définition d un libellé d AMM Indication(s) Modalités administration PE, CI <--> RCP, Notice d emploi III. L AMM Dossier d AMM Expertise analytique Expertise pharmaco-toxicologique Expertise clinique AFSSaPS ou EMEA Commission de l AMM Commission de transparence - HAS (SMR et ASMR)

25 ---- nature de l'affection traitée, notamment son degré de gravité ---- niveau d'efficacité et du rapport bénéfices/risques du médicament ---- alternatives thérapeutiques ---- place du médicament dans la stratégie thérapeutique ---- intérêt pour la santé publique Cette commission ne délivre pas les AMM - rôle de la Commission de mise sur le marché 5 niveaux - sert à définir taux de remboursement --> détermination prix / Conseil Economique Majeur et important --> 65% Modéré et mineur --> 35% insuffisant --> 0% Commission de la transparence : SMR SMR 1 = progrès décisif : pas d autres médicaments, efficacité démontré, bonne tolérance SMR 2,3 ou 4 = en fonction des autres traitements disponibles : efficacité/ tolérance, comparaison effectuées au cours des essais, nature de la maladie, place dans la stratégie thérapeutique Réévaluation des médicaments : > apprécier pour chaque médicament le bien fondé de son maintien au remboursement Au 7 juin 2001, spécialités avaient été réévaluées : spécialités à SMR majeur ou important spécialités à SMR modéré ou faible spécialités à SMR insuffisant --> maintenir leur autorisation de mise sur le marché? Réorienter les médecins et les patients vers des produits plus efficaces et mieux tolérés

26 ASMR Evaluation du progrès thérapeutique d un médicament p/r un autre Permet fixation du prix en ville : niv V : pas prix > ref Niveau I. : Progrès thérapeutique majeur (cette note étant rarement accordée) Niveau II. : Amélioration importante en termes d'efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables Niveau III. : Amélioration modeste en termes d'efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables Niceau IV. : Amélioration mineure en termes d'efficacité thérapeutique et/ou d'utilité au plan clinique (acceptabilité, commodité d'emploi, obervance), complément de gamme justifié ou avantage potentiel lié aux propriétés pharmaceutiques ou au moindre risque d'interaction médicamenteuse Niveau V. : Pas d'amélioration avec avis favorable à l'inscription (cas des génériques) Niveau VI : Avis défavorable à l inscription collectivité ou Sécurité sociale ASMR 00 Amélioration difficile à préciser SMR et ASMR --> CEPS : discussion avec le laboratoire pour le prix de vente