Prise en charge des conductrices: diagnostic, prise en charge, consignes aux obstétriciens. Chantal Rothschild Hôpital Necker-Enfants Malades Paris

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1 Prise en charge des conductrices: diagnostic, prise en charge, consignes aux obstétriciens Chantal Rothschild Hôpital Necker-Enfants Malades Paris

2 Diagnostic de conductrice Deux contextes: Notion d hémophilie dans la famille Découverte d un déficit en FVIII/FIX

3 Notion d hémophilie dans la famille Question: conductrice obligatoire? conductrice potentielle? non conductrice? étape 1: arbre généalogique Gène du FVIII/FIX sur le chromosome X

4 Transmission hémophilie 1/ X/X mère conductrice X/Y XX XX 50% filles conductrices 50%garçons hémophiles XY XY 2/ X/X X/Y père hémophile XX XX XY filles obligatoirement conductrices aucun garçon hémophile XY

5 Hémophilie familiale Arbre généalogique Conductrice obligatoire Conductrice potentielle hémophile

6 Hémophilie familiale Non conductrice sur l arbre: on s arrête là Conductrice obligatoire ou potentielle: 2 ième étape: la recherche d une hémostase perturbée recherche de signes hémorragiques (règles abondantes, ecchymoses, épistaxis, chirurgies hémorragiques ) bilan d hémostase: TCA FVIII, VWF Ag (molécule porteuse du FVIII), groupe sanguin FIXc, FIXAg(le + souvent défaut qualitatif du FIX)

7 Bilan d hémostase perturbé Forte présomption de conductrice FVIII abaissé(en fonction du groupe sanguin) rapport FVIII/ VWF < 0,6 FIXc < 60% FIXc/ FIXAg < 0,70 Bilan perturbé chez 30 % des conductrices Phénomène de lyonisation

8 Phénomène de lyonisation Au niveau cellulaire, 2 X régulation des 2 X mis en place très tôt ( J 14 de la vie ε) Au niveau de l individu le + souvent équilibre: 50/50 ou 40/60 parfois déséquilibre: lyonisation extrême la conductrice peut alors avoir un déficit superposable à celui de l hémophile de la famille si le chromosome X atteint travaille à 100%

9 3 ième étape: Biologie moléculaire Diagnostic de certitude: anomalie moléculaire connue du cas index (hémophile) retrouvée chez la femme Même degré de sévèrité d hémophilie dans famille Le résultat de biologie moléculaire ne peut être donné qu à une personne ayant atteint sa majorité Conseil génétique fait par personne habilitée En cas d hémophilie sévère si grossesse Proposition de diagnostic prénatal Proposition aussi de diagnostic pré-implantatoire

10 Découverte d un taux FVIII/FIX bas et pas de notion familiale d hémophilie

11 Découverte d un taux de FVIII bas chez une femme sans notion d hémophilie A familiale Dans 45% des cas un hémophile nait sans notion familiale d hémophilie (forme de novo + non information) Faire un bilan d hémostase plus approfondi - éliminer une maladie de Willebrand de type 1 (taux de Willebrandactivité + PFA): taux normal de VWF de type 2N (étude de liaison du VWF au FVIII): liaison normale -dosage du FV (éliminer déficit en FV +FVIII) -si bilan Willebrand et taux de FV normaux= conductrice d hémophilie A,

12 Si conductrice d hémophilie A Prélèvement de biologie moléculaire : recherche d une anomalie sur l un des 2 chromosomes X Base de données internationales : répertoire des anomalies génétiques donnent le degré de sévérité de l hémophile A Consignes et conseils sur le risque hémorragique de la femme et en cas de grossesse pour la mère et l enfant

13 Découverte d un taux de FIX bas sans notion d hémophilie B familiale Idem que dans l hémophilie A: 45% de forme «sporadique» Dosage des autres Facteurs vitamine K dépendants VII, II, X (carence en Vit K) et dosage du FV (atteinte hépatique) Dosage du FIXAg (recherche d une molécule anormale fréquente dans l hémophilie B)

14 Découverte d un taux de FVIII/FIX bas Pas de notion d hémophilie familiale Etude de biologie moléculaire mise en évidenced une anomalie génétique et connaissance du degré de sévéritéde l hémophilie ( grâce aux bases de données de hémophilie et de registres nationaux ) Possibilité de DPN si hémophilie sévère

15 Prise en charge si la femme/fille a un taux bas de FVIII/FIX

16 Prise en charge quand déficit en FVIII/FIX chez la femme/fille(1) Doivent être considérés hémophiles Appréciation du risque hémorragique Si chirurgie, conduite à tenir? FVIII, test à la DDAVP (Minirin et Octim )/FVIII FIX, perfusion de FIX? Education: médicaments non permis ou à risque hémorragique (ASA, AINS), éviter les injections intramusculaires, connaitre les situations à risque hémorragique Méno-métrorragies: anti fibrinolytiques, hormonothérapie(oe/p) et si FVIII Octim Établissement d une carte de déficit hémorragique

17 Test au Minirin chez conductrice d hémophilie A Libère le VWF de la cellule endothéliale VWF molécule porteuse du FVIII Dose standard: 0,3 µg/kg, perfusion dans ml de serum physiologique, durée indispensable 30 min (diminution des effets secondaires) Test sur 4heures Analogue de l ADH: restriction hydrique Effet de tachyphylaxie («épuisement» physiologique) Résultats du test consignés sur la carte

18 Prise en charge d une conductrice en cas de grossesse 2 niveaux de prise en charge La mère L enfant Ce qu on sait Même type d hémophilie (A ou B), même degré de sévérité chez les hémophiles de la famille Si garçon probabilité de 50% d être hémophile Possibilité de DPN/DPI si déficit sévère La mère a un taux normal ou abaissé de FVIII/FIX

19 Prise en charge en cas de grossesse La femme doit prendre contact avec le centre d hémophilie dès connaissance de la grossesse Echographie: date de début de grossesse Si hémophilie sévère, possibilité de diagnostic de sexe sur sang maternel (9/10 SA) si garçon et notion d hémophilie sévère, possibilité de DPN (11-12 SA) Amniocentèse plus tardive (en vue de préparer l accouchement) si fille: échographie de contrôle + tard (confirmation du sexe)

20 Prise en charge et consignes à l obstétricien Prise en charge multidisciplinaire: centre d hémophilie, obstétricien, anesthésiste et néonatologiste Protocole écrit, personnalisé/adapté à la situation clinique et validé par les intervenants au cours du 3 ième trimestre Si hémophilie sévère/modérée et si garçon, maternité de niveau II/III

21 Pour la mère si taux bas de FVIII/FIX Faire un bilan d hémostase au cours du 3 ième trimestre En cas de déficit en FVIII: très souvent correction physiologique du taux de FVIII Sinon correction par FVIII recombinant/minirin(mais Minirin donné après sortie de l enfant) En cas de déficit en FIX Taux de FIX ne bouge pas en général FIX recombinant? Anesthésie péridurale en fonction du taux de FVIII/FIX

22 Prise en charge du bébé si fille: on connait le sexe soit par contrôle échographique et/ou diagnostic de sexe sur sang maternel. Pas de précaution particulière mais recommander de faire un bilan d hémostase assez tôt ( à la recherche de conductrice à taux bas donc à risque hémorragique). si garçon non hémophile: pas de précaution particulière mais contrôle de l hémostase à la naissance

23 Prise en charge du bébé à la naissance si garçon atteint: maternité de niveau II ou III accouchement par voie basse possible mais pas de traumatisme ( éviter les forceps, pas de ventouse), césarienne facile pas de geste traumatique (ou apport de FVIII/FIX) dosage du FVIII/FIX sur cordon ombilical et sang veineux si on ne sait pas (pas de DPN, les parents n ont pas voulu savoir) considérer garçon comme hémophile: accouchement non traumatique et le considérer comme hémophile jusqu au résultat du taux de FVIII/FIX possibilité de proposer une amniocentèse au 3ième trimestre pour permettre un accouchement adapté

24 Prise en charge du bébé hémophile Surveillance clinique plusieurs fois par jour (vigilance, succion, pâleur...). Hospitalisation 5/6jours Moindre doute pour une HIC, scanner et non échographie trans-fontanellaire (faux négatif) Tous les points de ponction intraveineuse: compression manuelle et pansement Tout geste invasif autre que prélèvement IV: substitution Test de Guthrie sur dos de la main plutôt que talon Pas de FVIII systématique injecté

25 Conclusions Une conductrice peut avoir un risque hémorragique d où nécessité d un bilan d hémostase dès le plus jeune âge chez des conductrices obligatoires et potentielles Si taux bas, informer des situations à risques, médicaments, liste des médicaments, test au Minirin si FVIII bas, établir une carte, comme pour un hémophile car elles sont hémophiles!

26 Conclusions Conseil génétique par personne habilitée Information à faire et à renouveler pour donner le statut exacte (retourner dans les dossiers d hémophiles sœurs, cousines..) Biologie moléculaire à la majorité (âge) En cas de grossesse, prise en compte de la mèreet de l enfant prise en charge pluridisciplinaireet adaptée en fonction de la situation protocole écrit, clair, compréhensible et adapté pour l équipe obstétricien/pédiatre à la naissance

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