Toxicité neurologique centrale des traitements anti-cancéreux. Damien RICARD service de neurologie HIA du Val-de-Grâce (Paris)

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Martine Beaudoin
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1 Toxicité neurologique centrale des traitements anti-cancéreux Damien RICARD service de neurologie HIA du Val-de-Grâce (Paris) Journées internationales de la SFN 6-7 octobre 2011

2 Situations cliniques Agent toxique 1 Rayons X, γ, Protons Complications Tbles cognitifs transitoires Radionécrose focale Leucopathie Prises de contraste 2 Rayons X + Polychimiothérapie Leucopathie Radionécroses précoces SMART 3 Chimiothérapies Encéphalopathie réversible postérieure Chemobrain?

3 Syndrome de somnolence trouble cognitif transitoire 1 De 1 à 3 mois après RT, 36% Gy Somnolence > 20h/j Réversible en qq semaines ± corticoïdes Formes mineures chez l adulte: Defect de l attention Déficit mnésique antérograde transitoire Empêche la reprise d une vie normale Créange et al., Rev Neurol, 1994 Faithful et al., Clin Oncol 1998

4 1 Radionécrose focale Début : 1-3 ans (80% cas) Incidence : 5-15% Asymptomatique le plus souvent +/- +/- Hypersignal SB Prise de contraste Nécrose Kyste

5 1 Radionécrose focale Chirurgie Corticoïdes Anticoagulants Oxygénothérapie hyperbare Autres Bevacizumab?

6 Cas no 1 Cas no 2 Avant Après 4 cycles Avant Après 4 cycles Benoit et al, J Neurooncol 2011 Levin, et al., IROBP 2010

7 1 Leucopathie post-radique Les facteurs de risque Protocole d irradiation : Doses Volume Facteurs aggravants : Age > 50 ans et grand âge +++ ; Facteurs de risque vasculaire : HTA, diabète Troubles cognitifs modérés : Irréversibles sans démence, tardifs au-delà des 6 premiers mois après RTh ; Essentiellement des troubles de la mémoire récente et de l attention. Démence radique

8 Leucopathie post-radique 1

9 1 Leucopathie post-radique L anisotropie décroit de 0.52 avant RTh (A) à 0.37 à 10 semaines du début de la RTh et à 1 mois de la fin de celle-ci (B). L IRM en tenseur de diffusion est un biomarqueur potentiel des lésions radio-induites de la SB. Nagesh V et al., IJROBP., 2008

1 Leucopathie post-radique Traitement essentiellement préventif : Optimisation des procédures d irradiation Correction des facteurs de risque vasculaire Essais thérapeutiques : Le méthylphenidate

10 1 Leucopathie post-radique Traitement essentiellement préventif : Optimisation des procédures d irradiation Correction des facteurs de risque vasculaire Essais thérapeutiques : Le méthylphenidate (Ritaline ) Meyers et al., J Clin Oncol 1998 Le donepezil (Aricept ) améliore à 2 ans les scores d attention et de mémoire, des QOL et l humeur. Shaw et al., J Clin Oncol 2006 La dérivation ventriculo-péritonéale : une amélioration incomplète et transitoire Thiessen et al., Arch Neurol 1998

11 1 Prises de contraste per ictales Ducray et al., Neurooncol, 2011

12 Situations cliniques Agent toxique 1 Rayons X, γ, Protons Complications Tbles cognitifs transitoires Radionécrose focale Leucopathie Prises de contraste per ictales 2 Rayons X + Polychimiothérapie Leucopathie Radionécroses précoces SMART 3 Chimiothérapies Encéphalopathie réversible postérieure Chemobrain?

Leucopathie post-radique Evolution d un patient traité pour LCP 2 Août 2007 Tb rappel mnésique libre Empans : direct : 4 indirect : 3 Grober et Buschke : RI: 14/16 SRL: 17/48 SRT : 41/48 0

Démence sous-cortico-frontale Syndrome dysexécutif Batterie d efficience frontale Dubois - Pillon : 13/18 Attention : ATA 1/16 - PASAT 4 s non réalisable Fluences verbales catégorielle (12) et

13 Leucopathie post-radique Evolution d un patient traité pour LCP 2 Août 2007 Tb rappel mnésique libre Empans : direct : 4 indirect : 3 Grober et Buschke : RI: 14/16 SRL: 17/48 SRT : 41/48 0 intrusions Reconnaissance: 16/16 0 Fausses reco. Démence sous-cortico-frontale Syndrome dysexécutif Batterie d efficience frontale Dubois - Pillon : 13/18 Attention : ATA 1/16 - PASAT 4 s non réalisable Fluences verbales catégorielle (12) et phonétique (7) Vitesse cognitive, inhibition, flexibilité et stratégie : Stroop test Wisconsin A : 47 (N>100) N critères (N>6) : 3 en 48 R B : 35 (N>76) Persévérations (N<2) : 6 C : 16 (N>39) Abandons (N<1) : 4 Erreurs (N<3) : 4 R fausses (P+A+E < 5) : 14 TMT A : 67 s (N<38 s) B : échec Raisonnement et jugement altérés Fonctions instrumentales préservées

14 Leucopathie post-radique 2 Perry et al., Acta Neuropathol 2006

15 Leucopathie post-radique 2

16 Leucopathie retardée au méthotrexate 2 Tableaux radiologiques effrayants Souvent peu de retentissement cognitif

17 Stoke-Like Migrain Attack after RT Shuper et al., Neurology 1995 Pruitt et al., Neurology 2006

18 Situations cliniques Agent toxique 1 Rayons X, γ, Protons Complications Tbles cognitifs transitoires Radionécrose focale Leucopathie Prises de contraste per ictales 2 Rayons X + Polychimiothérapie Leucopathie Radionécroses précoces SMART 3 Chimiothérapies Encéphalopathie réversible postérieure Chemobrain?

19 Encéphalopathie Postérieure Réversible Œdème vasogénique: S. blanche>>s. grise 3 Œdème vasogénique: Posterieur >> Antérieur Lee et al. Arch Neurol 2008 Rajasekhar, A. et al. Oncologist 2007

20 3 Encéphalopathie Postérieure Réversible - Chimiothérapies classiques (cisplatine, cytarabine, gemcytabine) - Thérapies ciblées (bévacizumab, rituximab, sorafénib) - le plus souvent polychimiothérapies Traitement Arrêt de la chimiothérapie Contrôle HTA Traitement des crises Œdème vasogénique: Réversible + + +

21 Chemobrain? Chemotherapy-Related Cognitive Impairment (CRCI), ou Chemotherapy-Induced Cognitive Impairment (CICI) ou Chemobrain ou Chemofog : Déclin cognitif après chimiothérapie (CT) : déficit mnésique, d apprentissage, concentration raisonnement, fonctions exécutives et visuoconstructives Transitoire mais parfois chronique Soulève de nombreuses questions : Existence réelle, durée, étiologies, mécanismes, traitements Wieneke, Psychooncology, 1995 Van Dam, J Natl Cancer Inst, 1998 Ahles, Cancer Invest, 2001 Ahles, J Clin Oncol, 2002 Castellon, J Clin Exp Neuropsychol, 2004

22 Chemobrain?

23 Chemobrain? Atteinte prédominante sur la mémoire et le rappel sur matériel verbal Les plus fortes atteintes cognitives se retrouvent chez les patientes les plus «stressées» et inversement

24 Conclusion - Complications redoutables (retardée et irréversible) - facteurs de risque individuels - schémas d irradiations actuels moins toxiques - mais association avec chimiothérapies et/ou radiochirurgie - nombreuses questions dans la physiopathologie - apport de l imagerie - pas de traitement ciblé (préventifs, corticoïdes)

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