Angiogenèse et remodelage tissulaire en pathologie hépatique

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1 Angiogenèse et remodelage tissulaire en pathologie hépatique Géraldine GOUYSSE, Mimoun NEJJARI, Cyril BONAVENTURE, Jean-Yves SCOAZEC Service Central d Anatomie et Cytologie Pathologiques et INSERM U45, Hôpital Edouard Herriot, Lyon Points clés L'angiogenèse est étroitement associée au processus de régénération hépatique. Les cellules endothéliales pourraient jouer un rôle d'inducteurs de différenciation dans le parenchyme hépatique. L'angiogenèse est une composante indispensable du processus de réparation tissulaire, qui accompagne et souvent précède la fibrogenèse. La persistance de l'angiogenèse post-inflammatoire est un facteur de chronicisation de l'inflammation. D'importantes modifications quantitatives et qualitatives de la microcirculation hépatique sont associées au processus de fibrogenèse hépatique et pourraient participer à son induction. La place de stratégies thérapeutiques anti-angiogéniques est à explorer. L'angiogenèse est une composante indispensable des processus de réparation tissulaire. Son rôle dans la fibrogenèse, très étudié dans certains organes, reste comparativement moins bien connu en pathologie hépatique. Angiogenèse : mécanismes généraux L angiogenèse est un processus dynamique aboutissant à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants, le plus souvent capillaires et veinules (1-3). Etapes du processus angiogénique Quatre étapes successives peuvent être individualisées : le bourgeonnement, la migration, l organisation et le remodelage. - Le bourgeonnement correspond à l apparition de petites masses de cellules endothéliales sur la face externe de vaisseaux préexistants, capillaires et veinules. Les bourgeons sont d abord pleins, puis se creusent rapidement d une lumière.

2 - La migration correspond à la croissance des bourgeons formés à la surface des vaisseaux. Ces bourgeons s allongent rapidement et migrent vers la source du stimulus angiogénique. - L organisation correspond à la reconstitution d un réseau capillaire. Les capillaires néoformés s anastomosent les uns aux autres et acquièrent leur architecture fonctionnelle. - Le remodelage correspond à l adaptation permanente du réseau vasculaire aux besoins des organes nouvellement formés dans le cas de l embryogenèse ou des tissus en cours de réparation à l état adulte. L acteur essentiel du processus angiogénique est la cellule endothéliale capillaire. Elle doit acquérir, de manière séquentielle et coordonnée, un ensemble de nouvelles propriétés et de nouvelles fonctions indispensables pour effectuer les différentes étapes du processus angiogénique (1-4) : - acquisition de capacités de prolifération cellulaire (les cellules endothéliales sont habituellement quiescentes et ont une durée de vie longue), - synthèse et sécrétion d enzymes permettant la dégradation de la matrice extracellulaire, indispensables à la migration endothéliale, incluant plusieurs métalloprotéases, - synthèse et sécrétion de nouvelles protéines de la matrice extracellulaire, favorables à la migration cellulaire, comme les fibronectines et la vitronectine, - expression de nouveaux récepteurs de surface pour les protéines extracellulaires dégradées ou nouvellement synthétisées, comme les intégrines alphav, absentes des cellules endothéliales quiescentes mais exprimées par les cellules endothéliales activées. Facteurs pro-angiogéniques Le VEGF (Vascular Endothelial Cell Growth Factor) est considéré aujourd hui comme le régulateur essentiel des processus angiogéniques, qu ils soient physiologiques ou pathologiques (5). Les expériences de recombinaison homologue chez la souris ont montré que le VEGF est l inducteur essentiel de l angiogenèse embryonnaire. En effet, l inactivation du gène du VEGF ou celle de ses récepteurs par recombinaison homologue entraîne des altérations majeures de la formation de l appareil cardiovasculaire, souvent léthales. Le VEGF possède de nombreux effets physiologiques sur les cellules endothéliales : stimulation de la prolifération et de la migration cellulaires, augmentation de la perméabilité cellulaire, induction de la formation de pores intracellulaires. Le terme de VEGF recouvre une famille de peptides étroitement apparentés, associant le VEGF proprement dit, le PIGF, et les VEGF B, C, D, et E. Le VEGF proprement dit existe sous 4 formes, résultant d un épissage alternatif. Certaines de ces formes sont préférentiellement stockées dans la matrice extracellulaire et doivent être en libérées pour être actives. Les récepteurs spécifiques du VEGF sont au nombre de 2 : VEGF R1 (Flt-1) et VEGF R2 (KDR, Flk-1) (3). Il existe également des récepteurs non spécifiques, comme les neuropilines. D autres médiateurs spécifiques du processus angiogénique ont été identifiés. Il s agit notamment des angiopoïétines, famille de molécules dont les plus étudiées sont les angiopoïétines 1 et 2, qui partagent le même récepteur, tie-2. L angiopoïétine 2 est un puissant facteur pro-angiogénique, agissant en coordination avec le VEGF. L angiopoïétine 1 a des fonctions complexes in vivo. Elle déstabilise les interactions entre

3 cellules endothéliales et joue donc un rôle essentiel dans l induction de l angiogenèse, en association avec le VEGF. Toutefois, seule, en l absence de VEGF, l action de l angiopoïétine 1 se traduit par l induction de l apoptose des cellules endothéliales, et pourrait donc contribuer à la dégradation des vaisseaux néoformés lors de l étape finale de remodelage. D autres médiateurs sont réputés être pro-angiogéniques, tout en étant impliqués dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques, comme le TNF alpha, l IL8 ou le PDGF. Le FGF-2 a été particulièrement étudié (2). Ce membre de la famille des FGF basiques (ou basic fibroblast growth factor) possède en effet des effets angiogéniques apparemment proches de ceux du VEGF. In vivo, il peut induire un processus complet d angiogenèse, bien que la morphologie du réseau vasculaire obtenu soit différente de celle du réseau vasculaire en présence de VEGF. In vitro, il stimule la prolifération et la migration des cellules endothéliales, en stimulant notamment l expression des intégrines av, nécessaires à la migration cellulaire. Cependant, contrairement au VEGF, les expériences de recombinaison homologue qui permettent d obtenir des souris FGF -/-, n entraînent pas d altérations de l appareil vasculaire, ce qui laisse penser que l action du FGF est dépendante de celle du VEGF. Facteurs anti-angiogéniques A l état normal, les effets des facteurs pro-angiogéniques sont contre-balancés par ceux des facteurs antiangiogéniques endogènes, comme la thrombospondine, protéine de la matrice extracellulaire qui contribue à la stabilisation des vaisseaux néoformés, en bloquant leur migration et en facilitant la réorganisation de la lame basale vasculaire normale. Plusieurs facteurs anti-angiogéniques sont des fragments libérés par clivage à partir de molécules extracellulaires. Les deux premiers exemples connus ont été l angiostatine, dérivée du plasminogène, et l endostatine, fragment du collagène XVIII (6). Ces deux molécules sont dotées de propriétés inhibitrices très puissantes sur l angiogenèse tumorale. Elles bloquent la prolifération des cellules endothéliales, en induisant leur mort par apoptose, et en inhibant leur migration. Toutefois, l inactivation des gènes du plasminogène ou du collagène XVIII par recombinaison homologue, n entraîne pas d effet sur la morphogenèse vasculaire, ce qui suggère que ces molécules n interviennent pas dans le contrôle de l angiogenèse normale. Depuis, plusieurs autres fragments anti-angiogéniques «cryptiques», libérés par protéolyse ciblée à partir de protéines matricielles, et notamment à partir de différents types de collagènes, ont été identifiés. Citons la tuftsine, la canstatine et la restine. Leur existence témoigne de l existence de mécanismes fins d homéostasie dans l environnement périvasculaire. Les particularités de la microcirculation hépatique La microcirculation hépatique est constituée par deux compartiments distincts : le compartiment portal et le compartiment lobulaire (7). Le compartiment portal est formé par l ensemble des capillaires sanguins localisés dans les espaces portes. Ces capillaires forment plusieurs réseaux intriqués dont les fonctions sont différentes : (a) le plexus capillaire péribiliaire assure la vascularisation de l arbre biliaire intra-hépatique, (b) les vasa vasorum associés aux

4 artères hépatiques et aux branches intra-hépatiques des veines portes assurent la vascularisation des principaux troncs vasculaires afférents, (c) le réseau capillaire interstitiel se distribue dans l ensemble de la matrice extracellulaire portale et assure la vascularisation de ces constituants cellulaires (fibroblastes, lymphocytes, histiocytes). L ensemble de ces réseaux capillaires dépend de la vascularisation artérielle afférente du foie. Du point de vue structural, les capillaires du compartiment porte sont des capillaires non spécialisés, de type continu, bordés par une assise continue de cellules endothéliales reposant sur une lame basale complète. Les capillaires du compatiment portal sont facilement identifiables dans les sections tissulaires grâce à leur expression des marqueurs endothéliaux comme le CD3, le CD34 et le facteur von Willebrand. Le compartiment lobulaire est formé par les vaisseaux sinusoïdes, capillaires hautement spécialisés situés entre les travées hépatocytaires, prenant leur origine à la périphérie du lobule hépatique et se terminant dans les veines centro-lobulaires. La paroi des sinusoïdes hépatiques est bordé par une assise discontinue de cellules endothéliales fenêtrées, dépourvues de lame basale identifiable et séparées des hépatocytes adjacents par l espace périsinusoïdal ou espace de Disse, caractérisé par la présence d une matrice extracellulaire ellemême très spécialisée (absence de laminines classiques, richesse en ténascine et en collagène XVIII notamment). Les cellules endothéliales sinusoïdales sont caractérisées par un phénotype très particulier (expression faible ou absente de la plupart des marqueurs endothéliaux continus, expression de marqueurs spécifiques comme CD4). Enfin, elles sont associées à plusieurs populations de cellules résidentes de la paroi sinusoïdale, comme les cellules de Kupffer, les cellules étoilées et des lymphocytes spécifiques. Expression des facteurs régulateurs de l angiogenèse et de leurs récepteurs dans le foie normal Dans le foie humain normal adulte, le niveau d expression du VEGF est très faible : indétectable pour certains auteurs, restreinte aux hépatocytes péricentrolobulaires pour d autres. Au cours de l organogenèse, le niveau d expression du VEGF est beaucoup plus élevé, notamment entre 5 et 25 semaines de vie intrautérine, lors de la phase active du développement de la vascularisation intra-hépatique (8). Il diminue ensuite pour atteindre ses niveaux adultes. Les récepteurs spécifiques du VEGF, VEGF-R1 et VEGF-R2, sont détectables sur les cellules endothéliales, notamment sinusoïdales ; le VEGF-R1 est également détectable au niveau des cellules de Kupffer. Angiogenèse et régénération hépatique Tout processus de régénération hépatique implique l existence d un processus d angiogenèse, permettant d assurer le maintien d une vascularisation correcte des cellules parenchymateuses, proportionnelle à l augmentation de la masse du tissu hépatique, et de reconstituer les interactions structurales et fonctionnelles normales entre vaisseaux et cellules parenchymateuses. L angiogenèse associée à la régénération hépatique peut être considérée comme un simple processus d accompagnement, secondaire à la croissance de la masse hépatique, touchant à la fois le compartiment portal et le compartiment lobulaire. Pour le compatiment portal, il s agit de la reprise de la croissance des bourgeons artériels et de la formation de nouveaux vaisseaux capillaires à partir des capillaires préexistants.

5 Pour le compartiment lobulaire, deux étapes successives sont vraisemblablement nécessaires : (a) une étape de prolifération et de néoformation vasculaire, (b) une étape de différenciation, permettant aux cellules endothéliales des vaisseaux néo-formés d acquérir leurs caractéristiques structurales et phénotypiques définitives. Les traces de ces deux étapes peuvent être discernées dans les lésions régénératives observées en pathologie humaine, comme l hyperplasie nodulaire régénérative. L angiogenèse associée à la régénération hépatique ne se résume cependant pas à un simple phénomène d accompagnement. Des travaux récents suggèrent en effet que les cellules endothéliales jouent un rôle beaucoup plus actif qu il ne l était imaginé auparavant dans la stimulation et la régulation du processus de régénération hépatique. Les données tirées de l étude des phases précoces de l organogenèse hépatique montrent que les cellules endothéliales jouent un rôle essentiel dans l induction de la différenciation hépatocytaire : il est vraisemblable que ce rôle puisse encore intervenir lors de la régénération hépatique (9, 10). De plus, les cellules endothéliales sinusoïdales sont capables de synthétiser et de sécréter des facteurs stimulant la régénération hépatique, comme l HGF. Il existe des arguments suggérant un couplage entre angiogenèse et régénération : le VEGF est capable de stimuler, via son récepteur VEGF-R1, la libération d HGF par les cellules endohéliales sinusoïdales (11). Enfin, l'utilisation d'agents anti-angiogéniques inhibe la régénération hépatique (9, 10). Angiogenèse, fibrogenèse et réparation tissulaire dans le foie Relations entre angiogenèse et fibrogenèse au cours de la réparation tissulaire : mécanismes généraux La fibrogenèse est un processus aboutissant au dépôt excessif de constituants de la matrice extracellulaire par des fibroblastes activés, présentant les caractéristiques des myofibroblastes. Au cours de la réaction inflammatoire, la fibrogenèse est un processus de réparation tissulaire, destiné à permettre la reconstitution de l'intégrité tissulaire après l'agression initiale. Dans la plupart des organes, la fibrogenèse proprement dite est précédée par une phase préalable permettant la mise en place de tous les éléments nécessaires à la synthèse accrue des constituants de la matrice extracellulaire (12). Un des éléments caractéristiques de cette phase initiale est la néo-angiogenèse. Au cours de la réaction inflammatoire aiguë, le processus d'angiogenèse débute après la détersion du foyer inflammatoire par les cellules phagocytaires. Les vaisseaux capillaires préexistants situés autour du foyer inflammatoire donnent naissance à des bourgeons endothéliaux qui prolifèrent rapidement et migrent à travers le tissu conjonctif avant de s'organiser en un réseau capillaire dense entourant le foyer inflammatoire. Le processus de néo-angiogenèse post-inflammatoire se traduit donc par une augmentation de la densité vasculaire autour du foyer inflammatoire. Cette augmentation de la densité vasculaire a pour objectif principal de permettre une augmentation locale du flux sanguin intra-tissulaire, nécessaire pour faire face aux besoins accrus des fibroblastes activés en oxygène et en nutriments. Ce n'est qu'après l'initiation du processus de néo-angiogenèse que les fibroblastes situés autour du foyer inflammatoire migrent en direction de celui-ci, prolifèrent et se transforment en myofibroblastes capables de synthétiser rapidement et en grande

6 quantité les constituants nécessaires à l'édification d'une nouvelle matrice extracellulaire assurant la cicatrisation du foyer inflammatoire. L'angiogenèse peut donc être considérée à la fois comme une étape préalable et comme une condition nécessaire à la fibrogenèse ultérieure. La régulation de l'angiogenèse tissulaire post-inflammatoire est identique dans ses grandes lignes à celle des autres processus d'angiogenèse, physiologiques ou pathologiques (1-3, 12). Le facteur inducteur et régulateur principal est le VEGF (vascular endothelial growth factor), dont les cellules endothéliales expriment plusieurs récepteurs spécifiques, VEGF-R1 et VEGF-R2. Dans le contexte particulier de l'angiogenèse postinflammatoire, la source principale de VEGF est vraisembablement constituée par les cellules inflammatoires, et en particulier les macrophages, dont les capacités de synthèse et de sécrétion du VEGF sont bien documentées. L articulation entre angiogenèse et inflammation implique plusieurs examples de cytokines proinflammatoires également dotées de propriétés pro-angiogéniques, au moins in vivo, comme le TNFa et l IL8. L articulation entre angiogenèse et fibrogenèse est assurée par plusieurs facteurs de croissance. Le PDGF et les FGF (notamment le FGF2), qui jouent parallèlement un rôle essentiel dans le recrutement et l activation des cellules fibroblastiques, sont également susceptibles de contribuer à l'entretien et à l'amplification du processus d'angiogenèse inflammatoire. D'autres cytokines pro-fibrogéniques, comme le TGF-beta, jouent un rôle complexe, à la fois pro- et anti-angiogénique, en favorisant l'organisation définitive des capillaires néoformés et en déterminant ainsi indirectement l'arrêt de leur croissance. Les réseaux capillaires néoformés lors du processus inflammatoire ont habituellement une existence transitoire. A la fin du processus de réparation tissulaire, la plupart des vaisseaux néoformés disparaissent par apoptose. Seuls persistent quelques capillaires destinés à assurer la nutrition du tissu conjonctif néoformé. La persistance d un processus d angiogenèse, secondaire à la persistance de ses facteurs inducteurs, est un des facteurs responsables de la chronicisation de l inflammation. Réparation et fibrogenèse hépatiques : conséquences sur le compartiment vasculaire portal Des études déjà anciennes, notamment celles de Rappaport, ont mis en évidence que, par certains de ses mécanismes, la fibrose hépatique pouvait être assimilée au produit d un processus de cicatrisation. Dans ce contexte, l existence d une prolifération vasculaire associée la cirrhose a été soulignée depuis longtemps, de même que les modifications structurales et hémodynamiques qui accompagnent les bouleversements de l architecture de la microcirculation hépatique. Des études plus récentes, utilisant des techniques immunohistochimiques pour faciliter la mise en évidence des vaisseaux capillaires, ont réactualisé ces concepts et ont permis de réévaluer le rôle des processus angiogéniques au cours de la fibrogenèse hépatique, notamment au cours de ses stades les plus précoces. Plusieurs études ont ainsi démontré l existence d une augmentation de la densité vasculaire et une expansion du compartiment vasculaire portal dès les stades initiaux de la fibrogenèse hépatique. Des résultats concordants ont été obtenus dans la plupart des exemples d hépatopathies chroniques (hépatites virales chroniques C et B, hépatites auto-immunes, pathologies biliaires chroniques, hépatopathies alcooliques chroniques) (13-16), et dans plusieurs modèles expérimentaux (ligature du cholédoque, cirrhoses chimio-

7 induites) (17-19). Il a été vérifié dans certaines études que les néovaisseaux expriment des marqueurs endothéliaux témoignant d un processus angiogénique actif, comme les intégrines alphav, caractéristiques des cellules endothéliales activées (16). Ces observations renforcent l idée que l augmentation de densité vasculaire portale est effectivement le résultat d un processus angiogénique. Si la démonstration de l existence d un processus angiogénique aux stades précoces de la fibrogenèse hépatique peut être considérée comme acquise, il reste à apporter la démonstration de ses rapports effectifs avec l induction ou l entretien du processus d activation et de recrutement des cellules fibroblastiques intra-hépatiques. Il faut souligner en particulier que les néo-vaisseaux observés aux stades précoces de la fibrogenèse hépatique, tant en pathologie humaine que dans les modèles expérimentaux, sont préférentiellement situés dans les zones d interface entre les espaces portes et les lobules hépatiques ainsi que dans les foyers post-nécrotiques. Ceci peut inciter à réévaluer le rôle des fibroblastes portaux dans l induction du processus de fibrose hépatique, notamment post-inflammatoire et/ou post-nécrotique. Réparation et fibrogenèse hépatiques : conséquences sur le compartiment vasculaire sinusoïdal Les modifications quantitatives et qualitatives du compartiment vasculaire sinusoïdal en réponse au développement d une fibrose hépatique sont bien connues. La destruction progressive du parenchyme hépatique par une fibrose extensive se traduit par une réduction massive du lit sinusoïdal. Parallèlement, la paroi sinusoïdale connaît d importants remaniements structuraux et fonctionnels, définissant le processus de capillarisation sinusoïdale : réorganistion d un endothélium continu, perte des fenestrations cytoplasmiques des cellules endothéliales, organisation d une lame basale sous-endothéliale, modifications de la composition de la matrice extracellulaire périsinusoïdale, avec notamment apparition de dépôts de laminines. Le processus de capillarisation est particulièrement caractéristique des phases tardives du processus de fibrose hépatique mais ces prémisses peuvent être détectées dès les stades précoces de la fibrogenèse hépatique. C est ce qu ont suggéré, de façon indépendante mais concordante, des études ultrastructurales anciennes et des études immunohistochimiques plus récentes. Ces travaux montrent un rapport étroit entre l induction de la capillarisation sinusoïdale et l apparition d une fibrose périsinusoïdale, à laquelle les cellules endothéliales sinusoïdales pourraient elles-mêmes participer. La capillarisation sinusoïdale est-elle le résultat d une angiogenèse, aboutissant au remplacement des sinusoïdes préexistants par des capillaires continus néoformés, ou d une transdifférenciation des cellules sinusoïdales préexistantes? Les études pionnières de Popper étaient en faveur de la seconde hypothèse. Des études immunohistochimiques (20) vont dans le même sens : malgré les importants remaniements structuraux qu elles présentent, les cellules endothéliales bordant les sinusoïdes capillarisés continuent à exprimer leurs marqueurs de différenciation spécifiques et n expriment pas les marqueurs caractéristiques des endothéliums continus, comme CD34. Il n en reste pas moins qu une colonisation au moins partielle de la région périportale des lobules hépatiques, aux stades précoces de la fibrogenèse hépatique, ou de la périphérie des nodules cirrhotiques, aux stades tardifs, par des capillaires continus exprimant le CD34 est une donnée d observation courante. Les deux

8 mécanismes, angiogenèse et transdifférenciation, sont donc probablement intriqués, au moins dans certains territoires. Angiogenèse au cours de la réparation tissulaire et de la fibrogenèse hépatiques : mécanismes cellulaires et moléculaires Il faut distinguer des mécanismes non spécifiques et des mécanismes spécifiques, notamment liés à l étiologie de la maladie hépatique sous-jacente. Mécanismes non spécifiques de réparation tissulaire Il est vraisemblable que les mécanismes cellulaires et moléculaires identiques à ceux mis en jeu dans le même contexte au sein d autres tissus sont impliqués dans l induction et la régulation du processus d angiogenèse post-inflammatoire dans le foie. Les cytokines pro-inflammatoires, comme le TNFa et l IL8, dont on connaît l importance en physiopathologie hépatique, sont candidates pour assurer l articulation entre inflammation et angiogenèse, comme il l a été démontré dans d autres organes. De la même façon, des facteurs fibrogéniques bien connus en pathologie hépatique, comme le TGF-beta, le FGF2 et le PDGF, sont des candidats tout trouvés pour assurer l articulation entre angiogenèse et fibrogenèse, comme il l a été également démontré dans d autres organes. La contribution directe de facteurs spécifiques du processus angiogénique, comme le VEGF, a été démontrée dans plusieurs études. Il est en effet possible de démontrer une surexpression du VEGF, tant au niveau protéique (par immunohistochimie) qu au niveau transcriptionnel (par PCR quantitative ou semiquantitative) dès les stades précoces de la fibrogenèse hépatique, indépendamment de son étiologie (19, 21). Enfin, les conditions semblent remplies pour qu un dialogue direct entre cellules endothéliales et cellules fibroblastiques puisse s établir dans le foie. La possibilité d interactions fonctionnelles entre cellules endothéliales et cellules mésenchymateuses a en effet été démontrée dans diverses conditions expérimentales, in vitro et in vivo. Mécanismes non spécifiques : rôle de l hypoxie Plusieurs travaux contribuent à suggérer que l hypoxie, notamment hépatocytaire, secondaire aux importants remaniements vasculaires induits par le développement d une fibrose mutilante, indépendamment de son étiologie, pourrait contribuer à l induction et à l entretien d un processus angiogénique intra-hépatique (17, 18). Comme nous l avons signalé plus haut, l entretien du processus angiogénique pourrait elle-même être un facteur favorisant le passage à la chronicité du processus inflammatoire. La stimulation de l angiogenèse secondaire à l hypoxie tissulaire, aiguë ou chronique, est un processus adaptatif, étroitement régulé. Le point de départ du processus est constitué par des protéines sensibles à la concentration d oxygène, les protéines de la famille HIF. Ces protéines sont capables, en cas d hypoxie, de stimuler directement la transcription du gène codant pour le VEGF, entraînant ainsi l induction locale d un processus angiogénique.

9 Mécanismes spécifiques : rôle de l étiologie de la maladie hépatique sous-jacente La responsabilité de mécanismes spécifiques dans l induction, ou l entretien, du processus angiogénique a été évoquée dans certaines étiologies de maladies hépatiques chroniques. Il est prématuré d évaluer leur rôle effectif in vivo mais ils méritent d être cités : - - implication du stress oxydatif dans l infection virale chronique C et certains hépatopathies dysmétaboliques, à travers la mise en jeu du système inos Cox2 dont les propriétés angiogéniques ont été bien démontrées (22), - - rôle pro-angiogénique de la protéine HBx du VHB, à travers la stimulation de l expression d une des protéines du système HIF, HIF-1alpha (23, 24). Angiogenèse et fibrogenèse hépatique : des pistes thérapeutiques? Certains médicaments couramment utilisés par les hépatologues ont des propriétés anti-angiogéniques bien démontrées au moins in vitro. A tout seigneur, tout honneur : l interféron. L interféron gamma et l interféron alpha, bien connu des hépatologues, ont en effet des propriétés anti-angiogéniques, dont les mécanismes ont été bien explorés. L interféron gamma a d ailleurs été utilisé en pathologie humaine dans cette indication, pour le traitement des hémangiomes géants de l enfant. Les éventuelles propriétés antiangiogéniques de l interféron alpha n ont pas été démontrées lors de son usage thérapeutique pour d autres indications. Pour l instant, rien n autorise donc à affirmer que les (éventuels) effets anti-fibrosants de l interféron passent par ses (potentiels) effets anti-angiogéniques, mais cette piste pourrait être explorée. Un autre groupe de médicaments utilisés par les hépatologues est également doté d effets anti-angiogéniques puissants in vitro : la somatostatine et ses analogues. La somatostatine et ses analogues sont en effet dotés de propriétés anti-angiogéniques directes (inhibition de la prolifération endothéliale via le récepteur sst-2) et indirectes (inhibition de la sécrétion de VEGF par les cellules parenchymateuses via le récepteur sst-5). Rien n indique cependant que ses propriétés soient exploitables en thérapeutique humaine. Signalons enfin que des médicaments d emploi anecdotique ou marginal en hépatologie, comme la thalidomide ou les inhibiteurs de collagénases, sont également dotés de propriétés anti-angiogéniques. De nouvelles pistes thérapeutiques pourraient être ouvertes par des substances à la fois anti-fibrosantes et anti-angiogéniques (25), comme le montrera l intervention de JC Dussaule. Références 1. Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem 1992;267: Vandenbunder B, Fafeur V, Wernert N, Stehelein D. Analyse moléculaire de l angiogenèse tumorale. Med-Sci 1994 ; 10 : Scoazec JY. L angiogenèse tumorale. Ann Pathol 2000 ; 20 : Plouet J. Facteurs angiogéniques et croissance tumorale. Ann Pathol 1999 ; 19 : Risau W, Flamme I. Vasculogenesis. Annu Rev Cell Dev Biol 1995 ; 11 : O Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios G, Lane WS, Flynn E, Birkhead JR, Olsen BR, Folkman J. Endostatin : an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumour growth. Cell 1997 ; 88 :

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