Item 31. Problèmes posés par une maladie génétique chromosomique : La trisomie 21. Dr Axelle Lascaux Dr F Picard, Pr D Lacombe CHU Bordeaux

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1 Item 31. Problèmes posés par une maladie génétique chromosomique : La trisomie 21 Dr Axelle Lascaux Dr F Picard, Pr D Lacombe CHU Bordeaux Objectifs : Diagnostiquer la trisomie 21, en connaître l évolution naturelle et les principales complications Expliquer les bases du conseil génétique et les possibilités de diagnostic anténatal Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l arrivée d un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille I Pour bien comprendre La trisomie 21 (T21), ou syndrome de Down, est une maladie génétique liée à une aneuploïdie (anomalie du nombre de chromosomes). Elle est due à la présence d un chromosome 21 surnuméraire (3 chromosomes au lieu de 2), et peut se traduire par un phénotype particulier, de multiples malformations anatomiques, une déficience mentale plus ou moins sévère. La prise en charge d un enfant trisomique 21 doit être multidisciplinaire, précoce et adaptée. Même si le diagnostic clinique est évident, il est indispensable de le confirmer par un caryotype. Ce dernier permet d identifier les différentes formes cytogénétiques : trisomie 21 libre (les 3 chromosomes 21 sont séparés) et homogène (toutes les cellules sont touchées) : 92% (forme la plus fréquente) ; trisomie 21 par translocation robertsonienne (translocation totale sur un chromosome acrocentrique) ou réciproque (translocation partielle sur un chromosome non acrocentrique) : 5% (chacune de ces formes pouvant être héritée d un des deux parents ou de novo) ; trisomie 21 en mosaïque (proportion variable de cellules normales et trisomiques 21) : 3% ; trisomie 21 associée à une autre aneuploïdie : rarissime La trisomie 21 est l anomalie chromosomique la plus fréquente, concernant 1 naissance sur 700. Le seul facteur de risque connu est l âge maternel, avec schématiquement un risque de 1/1500 à 20 ans, 1/250 à 38 ans et 1/100 à 40 ans.

2 II Diagnostiquer une trisomie 21, en connaître son évolution naturelle et ses principales complications 1. Diagnostiquer une trisomie 21 Que la suspicion diagnostique soit faite en période anténatale ou néonatale, seule la réalisation d un caryotype sanguin permet la confirmation diagnostique de T Diagnostic anténatal Arguments anténatals de suspicion diagnostique Seul le diagnostic prénatal, fondé sur l établissement du caryotype fœtal à partir du prélèvement de cellules fœtales, permet d identifier avec certitude les fœtus atteints de T21. Toutefois, en raison du risque de perte fœtale lié aux techniques de prélèvement de cellules fœtales, au nombre limité de laboratoires de cytogénétique, ainsi que du coût de ces examens, un «diagnostic» prénatal n est pas proposé de manière systématique à toutes les femmes enceintes, mais plutôt un «dépistage» prénatal. Le dépistage prénatal vise à fournir aux femmes (et au couple) qui le souhaitent les éléments d information les plus objectifs sur le niveau de risque de T21 fœtale pour la grossesse en cours. Il permet ainsi de distinguer les grossesses à risque (à qui un geste à visée diagnostique sera proposé) des grossesses à bas risque. Les différents tests de dépistage anténatals permettent de dépister 80% des T21. La surveillance systématique de toute grossesse comprend, de manière recommandée mais non obligatoire : le dosage des marqueurs sériques maternels (HCG et α-foetoprotéine) au 2 ème trimestre de grossesse (entre SA) : Il doit être systématiquement proposé à toute femme enceinte, quel que soit son âge. Il doit être accompagné d une information sur son objectif et ses limites (près de 40% de faux négatifs). Le résultat se présente sous la forme d un risque, dont la barre d alerte a été fixée à 1/250, chiffre correspondant au risque pour une femme de 38 ans d avoir un enfant atteint de T21. la réalisation de 3 échographies à 12, 22 et 32 SA : les échographies peuvent mettre en évidence des malformations et/ou des anomalies de développement laissant suspecter une T21. Les points d appel sont évocateurs, mais non spécifiques.

3 L échographie de 12 SA (dite de datation) permet la mesure de la clarté nucale, dont une valeur 3 mm est considérée comme suspecte. L échographie de 22 SA (dite de morphologie) permet de dépister notamment un canal atrioventriculaire, une atrésie duodénale, un fémur court, une anomalie rénale, une hypoplasie des os propres du nez Réalisation d un caryotype fœtal Les indications de réalisation d un caryotype fœtal dépendent du terrain maternel et familial, ainsi qu aux arguments de suspicion diagnostique anténatals : Age maternel 38 ans Remaniement chromosomique parental ou antécédents d un fœtus ou d un enfant porteur d une anomalie chromosomique Marqueurs sériques maternels évaluant le risque 1/250 Signes d appel échographiques Trois méthodes de prélèvements sont possibles : le prélèvement de trophoblaste (= villosités choriales), à partir de 12 SA ; l amniocentèse, à partir de 16 SA ; la ponction de sang fœtal, à partir de 18 SA. Le recueil du consentement éclairé écrit de la mère est indispensable. Il faut informer la patiente de l objectif de l examen (dépistage de certaines anomalies chromosomiques, dont la T21), de ses conditions de réalisation, de ses risques (perte fœtale dans environ 1% des cas). Le choix de l une de ces méthodes dépend du terme de grossesse, de l estimation de l importance du risque (un risque élevé implique un diagnostic très précoce, en vue d une éventuelle interruption de grossesse à un terme le plus bas possible), et du rapport bénéfices/risques de l examen. Il est important de ne pas négliger l anxiété générée, ainsi que la souffrance morale et le questionnement éthique de ce dépistage chez la femme enceinte en cas de résultat d amniocentèse positif, avec la difficile décision de poursuite ou d interruption de grossesse Diagnostic néonatal Le diagnostic clinique associe, à des degrés divers, les éléments de la triade habituelle de toute aberration chromosomique, à savoir : dysmorphie, malformations et retard psychomoteur. Aucun signe clinique n est spécifique, seule l hypotonie musculaire marquée est quasi constante. La confirmation diagnostique repose sur la réalisation d un caryotype (même si celui-ci a déjà été fait en prénatal) Dysmorphie

4 La dysmorphie craniofaciale associe : une microcéphalie, un occiput plat, une nuque courte large et plate avec excès de peau ; Un faciès lunaire (visage rond et aplati) ; Des petites oreilles rondes mal ourlées et implantées bas ; Une obliquité des fentes palpébrales en haut et en dehors (aspect mongoloïde), avec épicanthus (repli de peau au niveau de l angle interne de l œil) et tâches de Brushfield au niveau de l iris ; Une hypoplasie des os propres du nez (nez court) avec une racine plate ; Une petite bouche souvent ouverte, des lèvres épaisses et une macroglossie (avec protrusion de la langue) Au niveau du reste du corps, il peut être constaté : des mains larges et trapues, des doigts courts et hyperlaxes avec clinodactylie (déviation latérale) du 5 ème doigt, et pli palmaire transverse unique (signe ni constant, ni spécifique) ; des pieds larges et petits, avec espacement exagéré des deux premiers doigts ; une peau sèche et marbrée Malformations Les malformations associées sont potentiellement sévères et peuvent conditionner le pronostic vital. Certaines, particulièrement les cardiopathies congénitales, sont dépistables en anténatal. On peut citer notamment : les malformations cardiaques (40 à 50% des enfants trisomiques 21) : canal atrioventriculaire (CAV), tétralogie de Fallot, communication interventriculaire (CIV), communication interauriculaire (CIA), persistance du canal artériel ; les malformations digestives : atrésie duodénale, imperforation anale ; les malformations oculaires : cataracte congénitale, strabisme ; les malformations osteo-articulaires : anomalies du bassin, pied-bot, scoliose ; les malformations urinaires : hydronéphrose Retard psychomoteur Il implique le pronostic social de la maladie. A l hypotonie néonatale succède un retard des acquisitions psychomotrices. Si la sociabilité et l affectivité sont globalement conservées, la plupart des fonctions intellectuelles sont atteintes. 2. Evolution et complications 2.1. Evolution

5 Les malformations viscérales conditionnent le pronostic vital, le niveau du handicap mental conditionne quant à lui le pronostic social. Avec l âge, la dysmorphie faciale se modifie et le retard psychomoteur s accentue. Le retard statural est constant. L homme trisomique 21 est stérile. Le vieillissement, précoce et rapide, fait apparaître d autres manifestations, en particulier neurologiques, voire psychiatriques. La surcharge pondérale est presque constante et doit être prise en charge précocément par l éducation (hygiène alimentaire, exercice physique régulier), la prise en charge de la sphère bucco-faciale (orthophonie, kinésithérapie, orthodontie) et la surveillance hormonale Complications La susceptibilité aux infections, notamment ORL, est accrue. Une incidence élevée de troubles thyroidiens à tous les âges, est observée. L hypothyroidie néonatale par athyréose ou ectopie est fréquente. Des valeurs sanguines augmentées de l hormone thyréostimuline (TSH) par anomalie de neurorégulation de la TSH est assez spécifique de la trisomie 21. Le hyperthyroidies sont également plus fréquentes chez les enfant et les adultes. Il existe un risque majoré de leucémie aiguë. Enfin, il ne faut pas oublier que tout enfant handicapé est à risque de maltraitance. 3. Bases du conseil génétique Le conseil génétique s adresse à un couple ayant (eu) un fœtus ou un enfant atteint de T21. Il a pour but d évaluer le risque de récurrence pour un futur enfant de ce couple. Le risque dépend, en toute logique, de la forme cytogénétique de l enfant T21. Dans le cas d un T21 libre, la survenue d une T21 est due à une non-disjonction méiotique accidentelle, mais le risque de récurrence est tout de même estimé à 1%. Dans le cas d une T21 par translocation, le caryotype des parents est indispensable. S ils sont tous deux normaux, la translocation est dite de novo et le risque de récurrence non augmenté. Si l un est pathologique et montre la translocation, celle-ci est dite héritée et le risque de récurrence augmenté (d autant plus que c est la mère qui porte la translocation). Pour les familles qui souhaiteraient une nouvelle grossesse après ce conseil génétique, on propose un diagnostic anténatal précoce (caryotype fœtal), pris en charge à 100% par la sécurité sociale. III Prise en charge d un enfant trisomique 1. Problèmes liés à la maladie et retentissement familial L annonce d un diagnostic de T21 en anténatal conduit à la difficile question de l interruption thérapeutique de grossesse, reliée à l histoire de chaque famille, à ses convictions, ses croyances. Une annonce diagnostique en néonatal est tout aussi difficile.

6 Toute annonce d une pathologie grave doit se faire dans un endroit calme, pour une écoute et une disponibilité optimale. Une information adaptée et loyale doit être délivrée aux parents sur la maladie, son évolution et ses complications. Dans tous les cas, elle est source d un bouleversement au sein de la famille concernée. Elle peut conduire à un rejet affectif de l enfant atteint de T21 (voire à un abandon), à une surprotection (au détriment de l accompagnement affectif de la fratrie), à des tensions parentales (dépression, divorce), a un déni du handicap à venir. 2. Principes de prise en charge de l enfant handicapé T Prise en charge médicale Lors du diagnostic de T21, un bilan complet des malformations et complications potentiellement associées doit être systématiquement réalisé. Il comprend notamment un bilan hématologique (NFS), un bilan thyroïdien (TSH, T3, T4), ainsi qu une échographie cardiaque et rénale. Une surveillance clinique, biologique et morphologique des complications doit être poursuivie toute la vie. Un dépistage et un traitement précoce de celles-ci améliorent le pronostic vital Prise en charge psychosociale L OMS a défini récemment le handicap comme «le terme générique qui désigne les déficiences, les limitations d activité et les restrictions de participation». Pour la T21, on considère donc : les déficiences : dysmorphie, malformations, retard psychomoteur ; les limitations d activité : troubles des apprentissages, difficultés de communication ; les restrictions de participation : difficultés d insertion et d autonomie Organismes administratifs La MDPH (Maison départementale des personnes handicapées) est l organisme départemental permettant un accès unique aux droits de prestations prévues pour les personne hanicapées. Elle exerce une mission d accueil, d information, d accompagnement et de conseil des personnes handicapées et de leur famille, ainsi que de sensibilisation de tous les citoyens au handicap. Elle met en place l équipe pluridisciplinaire chargée de proposer un plan personnalisé de compensation du handicap.

7 La CDAPH (Commission des droits et de l autonomie des personnes handicapées) résulte de la fusion de la Cotorep (Commission technique d orientation et de reclassement professionnel) et de la CDES (Commission départementale d éducation spéciale), abandonnées depuis la nouvelle loi de C est l instance décisionnelle au sein de la MDPH. Sa mission est de prendre les décisions relatives à l ensemble des droits de la personne handicapée, notamment en termes de prestations et de structures d accueil, constituant le plan de compensation du handicap Prestations et droits Le handicap relié à la T21 entre dans le cadre des affections permettant de bénéficier de prise en charge à 100% des frais de santé, via l exonération du ticket modérateur. L AEEH (Allocation d éducation de l enfant handicapé) est une prestation familiale, versée par la sécurité sociale, destinée à compenser les frais d éducation et de soins apportés à un enfant handicapé. Elle remplace l AES (Allocation d éducation spéciale) depuis la nouvelle loi de Pour en bénéficier, l enfant doit présenter un taux d invalidité 80%, ou bien un taux compris entre 59 et 79% s il fréquente un établissement d enseignement adapté ou si son état exige le recours à un dispositif ou à des soins particuliers. Des compléments d allocation sont fonction du classement du handicap de l enfant dans l une des six catégories, par la CDAPH. Ces catégories sont fonction des dépenses entraînées par le handicap, du recours à une tierce personne, de la réduction voire renonciation de l activité professionnelle du ou des patients. D autres types d aides financières existent, comme l allocation journalière de présence parentale, le congé parental «enfant handicapé», ou encore le remboursement des frais de transport scolaire (en cas d impossibilité d utiliser les transports en commun). La carte d invalidité civile est délivrée sur demande à tout enfant avec un taux d incapacité permanente 80% ou bénéficiaire d une pension d invalidité classée en 3 ème catégorie par la sécurité sociale. Elle est gratuite et a pour but d attester que son détenteur est handicapé Structures d accueil et orientation scolaire La famille est bien évidemment la meilleure «structure d épanouissement» du petit enfant. Les associations de parents d enfants trisomiques 21 peuvent être d une grande aide pour conseiller et accompagner parents et fratrie au quotidien.

8 Le CAMSP (centre d action médicosociale précoce) a pour objectif de dépister, diagnostiquer, traiter et rééduquer les enfants handicapés âgés de moins de 6 ans. Il a pour but de fournir une aide, des conseils de personnels spécialisés aux familles, et de faciliter l intégration scolaire. Tout enfant handicapé, si cela est adapté, doit être scolarisé an milieu scolaire ordinaire en priorité. Un PAI (projet d accueil individuel) est alors élaboré pour aménager certaines mesures particulières du fait du handicap. L aide d une AVS (Auxiliaire de vie scolaire) peut s avérer intéressante. Toutefois, lorsque la scolarisation en milieu ordinaire s avère impossible du fait de la lourdeur du handicap, des dispositifs de scolarisation alternatifs sont proposés : les classes d intégration scolaire dans le primaire (les CLIS 1 intégrant les enfants atteints d un handicap mental), les SEGPA (Sections d enseignement général et professionnel adapté) ou les UPI (Unités pédagogiques d intégration) dans le secondaire. Un PPS (Projet personnalisé de scolarisation), après évaluation des compétences de l enfant, doit être proposé par l équipe pluridisciplinaire à la CDAPH.