Effets anti-tumoraux des héparines. Guy Meyer Hopital Européen Georges Pompidou Université Paris Descartes INSERM UMR S 970

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1 Effets anti-tumoraux des héparines Guy Meyer Hopital Européen Georges Pompidou Université Paris Descartes INSERM UMR S 970

2 Facteur Tissulaire F VII Cellule tumorale FT-FVIIa FX FXa Cytokines Cancer Procoagulant Prothrombine Thrombine Activation de l endothelium Activation des plaquettes Fibrinogène Fibrine Thrombose

3 Facteur tissulaire et angiogénèse tumorale Facteur tissulaire Thrombine Mécanismes dépendants de la coagulation Fibrine Mécanismes indépendants de la coagulation Mécanismes indépendants de la coagulation PAR VEGF Angiogénèse Croissance tumorale et métastases

4 Interaction cellules tumorales-plaquettes et micro-thrombus tumoraux Liaison cellules tumorales circulantes-plaquettes Plaquettes activées (thrombine) Protection vis-à-vis des NK

5 Microthrombus tumoraux circulantes et PFS CPC, n = 84 Hou J-M et al. J Clin Oncol 2012; 30:

6 Interaction cellules tumorales-plaquettes et cellules endothéliales Liaison P-sélectine - protéoglycanes de surface Les protéoglycanes de surface des cellules tumorales portent des résidus fucosylés (sialyl Lewis A ou sialyl Lewis X). Leur expression est associée à un mauvais pronostic et à l existence de métastases. Sélectines P et E: ligands pour ces protéoglycanes, favorisent l adhésion des cellules tumorales aux plaquettes et à l endothélium.

7 Lyse de la matrice extra-cellulaire Synthèse d héparanase qui favorise la dégradation de la matrice extra-cellulaire. Synthèse de MMP-2 et MMP-9 qui dégradent la matrice extra-cellulaire.

8 Effets des héparines de bas poids moléculaire sur le développement tumoral Inhibition du facteur tissulaire (TFPI) Inhibition de la synthèse de thrombine et de fibrine (anti Xa et anti IIa) Inhibition de l adhésion tumorale aux plaquettes et à l endothélium Inhibition de la lyse de la matrice extra-cellulaire (liaison HBPM-héparanase tumorale) Inhibition de l angiogénèse tumorale Inhibition de la croissance tumorale Inhibition des métastases

9 Actions anti-tumorales des HBPM Prandoni P. et al. Lancet Oncol 2005;6:401 10

10 Tinzaparine et croissance tumorale Tumeurs implantées dans un modèle de membrane chorio-allantoique Poids de la tumeur mg (SEM) Tumeur Contrôle Tinzaparine Colon 72 (8) 22 (5)* Sarcome 325 (32) 85 (15)* Poumon 88 (12) 37 (7)* * P < 0.01 Mousa S. et al. Oncology reports 2004; 12:

11 HBPM et angiogénèse Mousa S. et al. Thromb Haemost 2004; 92:

12 Percent of control binding Liaison des héparines aux sélectines Fondaparinux UFH Enoxaparin Dalteparin Tinzaparin Anti-Xa IU/ml Stevenson JL et al. Clin Cancer Res 2005;11:

13 HBPM et métastases (modèles expérimentaux) Stevenson. et al. Clin cancer res 2005

14 HBPM et survie après TVP Meta analyse, 9 essais malades, MTEV; HNF ou HBPM (5 à 10 jours) puis AVK pour 3 mois. 629 malades (18%) avaient un cancer. Mortalité à 3 mois Patients Patients atteints sans de cancer cancer HBPM HNF Odds Ratio 39/ / ( ) 46/306 71/ ( ) Hettiarachchi et al. Thromb Haemost 1999; 82:

15 HBPM et survie des cancers localisés Post hoc analysis de l étude CLOT HR: 0.50 ( ; p = malades (cancer + MTE) Fragmine vs anticoagulants oraux pendant 6 mois comme traitement de la MTE Toute la population Dalteparine Warfarine Lee A. et al. J Clin Oncol 2005; 23:

16 HBPM comme traitement du cancer? Ensemble des malades Survivants > 17 mois Kakkar A. et al J Clin Oncol. 2004; 22:

17 HBPM et survie des cancers Ensemble de la population Espérance de vie > 6 mois Médiane: 7.7 mois vs 5.6 mois Médiane: 16.5 mois vs 7.4 mois Klerk et al. J. Clin. Oncol. 2005; 23:

18 HBPM et survie des cancers Akl EA et al. Cochrane Database 2011:CD006652

19 Limites de la littérature actuelle Traitement «du cancer» par HBPM Populations mixtes Stades variables souvent avancés Doses prophylactiques

20 TILT: Tinzaparin in Lung Tumours But. Evaluer l effet d un traitement adjuvant par tinzaparine sur la mortalité du cancer bronchique non à petite cellule localisé Plan expérimental. Etude randomisée, contrôlée, multicentrique, ouverte en groupes parallèles Critères d inclusion. Age > 18 ans Cancer bronchique non à petites cellules, stade I, II, ou IIIA T3N1, résection chirurgicale complète Consentement éclairé écrit

21 TILT: Tinzaparin in Lung Tumours Traitement à l étude. Tinzaparine 100 UI/kg/J sous-cutané pendant 12 semaines, débuté avec la chimiothérapie. Chimiothérapie La chimiothérapie sera celle en vigueur dans les centres participant à l essai: sel de platine; trois ou quatre cycles. Critère de jugement Mortalité globale à 3 ans Nombre de sujets Réduction de 10% de la mortalité à 3 ans en valeur absolue (60% vs 70%), 225 sujets par groupe

22 Inclusions TILT: Tinzaparin in Lung Tumours Incusions Date

23 Essais de Phase III en cours SYRINGES NSCLC (advanced) Enoxaparin (1mg/kg) 360 PFS Hepato cellular Nadroparin (4100 U) PROSPECT Pancreas Enoxaparin (1mg/kg) TTP FRAGMATIC Lung (all stages) Dalteparin 2200 OS Breast, Lung, prostate, Colorectal, (advanced) Dalteparin 556 OS GASTRANOX Gastroesophageal (inoperable) Enoxaparin 740 Survival + VTE