THERAPIES CIBLEES. Mécanismes en jeu et classes thérapeutiques. Sophie Perrin Christine Fagnoni-Legat UPCO Pôle pharmaceutique

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1 THERAPIES CIBLEES Mécanismes en jeu et classes thérapeutiques Sophie Perrin Christine Fagnoni-Legat UPCO Pôle pharmaceutique

2 50 ans de traitement des cancers Traitements «conventionnels» Chirurgie, RT, HT, CT Traitements de support Sétrons, G-CSF, Epo Chimiothérapie «moderne» Taxanes, oxaliplatine, irinotécan, gemcitabine Thérapies ciblées

3 2 approches thérapeutiques Conventionnelle = éliminer les cellules cancéreuses Ciblée = s opposer au processus cancéreux Complémentaires +++

4 Thérapeutiques ciblées?

5

6 Signaux de prolifération Résistance aux signaux de mort Invasion et métastases Cellule cancéreus e Immortalisation Angiogenèse Résistance aux signaux antiprolifératifs Hallmarks of Cancer. Hanahan et Weinberg 2000

7 Thérapies ciblées Principe Cibler les particularités des cellules tumorales Rentrer dans l intimité de la cellule Cibler un processus impliqué dans la cancérogénèse pour l inhiber : Prolifération cellulaire Néoangiogénèse Spécificité Plus d efficacité Moins d effets indésirables

8 1. Prolifération cellulaire Cellule normale Cellule cancéreuse Signal Signaux de multiplication cellulaire Signaux de mort cellulaire Signaux de multiplication cellulaire Signaux de mort cellulaire

9 1. Prolifération cellulaire

10 2. Néo-angiogenèse Mécanisme incontournable au processus tumoral Formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux existants Production de signaux qui stimulent la prolifération de vaisseaux avoisinants

11 2. Approche antiangiogénique Avantages théoriques : Sélectivité (néo-vaisseaux) Activité potentielle dans tous les types tumoraux Risque limité de voir apparaître des mécanismes de résistance (stabilité génétique des cellules endothéliales) Accès direct des médicaments à leur cible Association possible avec d autres approches thérapeutiques (anti-proliférative ) Effet thérapeutique non cytotoxique

12 Stratégies pour inhiber l angiogenèse tumorale Ciblage des molécules impliquées dans la formation des néo-vaisseaux Facteurs angiogéniques de l hôte / tumeur (cg VEGF, FGF, PDGF) Stimulateurs des facteurs angiogéniques (cg COX-2, oncogènes, gènes suppresseurs de tumeurs ) Ciblage des facteurs de survie des cellules endothéliales VEGF VEGF-R Intégrines Ciblage des MMP (Matrix Metallo Protéases)

13 2 FAMILLES Anticorps monoclonaux «MAB» Poids moléculaire élevé Voie IV et SC ½ vie longue Cible extracellulaire Inhibiteurs de tyrosine kinase «NIB» Petite molécule Voie orale Métabolisme hépatique interactions médicamenteuses ++ Cible intracellulaire

14 Ligand (ex = bevacizumab) Facteur de croissance Recepteur portion EC (ex = trastuzumab) Site de fixation Membrane plasmique Recepteur portion IC (ex = erlotinib) Activité tyrosine kinase Cascade de signalisation (ex = temsirolimus) Cytoplasme Signal de transmission au noyau Noyau Activation du gène Division cellulaire

15 DCI nom commercial Cible Inhibition Indication Bevacizumab AVASTIN VEGF Néo-angiogénèse Sein, rein, ovaires, poumon, colo-rectal Brentuximab ADCETRIS CD30 Voie cellulaire Lymphome agressif Cetuximab ERBITUX EGFR Néo-angiogénèse Colon-rectal Ipilimumab YERVOY CTLA-4 Voie cellulaire Mélanome Ofatumumab ARZERRA CD20 Voie cellulaire LLC Panitumumab VECTIBIX EGFR Néo-angiogénèse Colo-rectal Pertuzumab PERJETA HER2 Voie cellulaire Sein Rituximab MABTHERA CD20 Voie cellulaire Lymphomes, LLC Trastuzumab HERCEPTIN HER2 Voie cellulaire Sein, estomac

16 Trastuzumab HERCEPTIN

17 The new england journal of medicine Trastuzumab in the Treatment of Breast Cancer Gabriel N. Hortobagyi, M.D. Clearly, the results reported in this issue of the Journal are not evolutionary but revolutionary. N Engl J Med, 2005 Oct 20

18 Cible : HER2 (20% des K du sein et estomac) Voies d administration : IV, SC Posologie: 2mg/kg/semaine Dose de charge Toxicité cardiaque Risque d insuffisance cardiaque Contrôle fonction cardiaque (FEVG ) Repérer les signes d IC : dyspnée, œdèmes, asthénie CI en association aux anthracyclines Coût (variable selon poids) : 2000 / mois

19 DCI nom commercial Cible Inhibition Indication Axitinib INLYTA VEGF Néo-angiogénèse Rein Crizotinib XALKORI ALK Voie cellulaire Poumon Lapatinib TYVERB HER1 et 2 Voie cellulaire Sein Sunitinib SUTENT VEGF Néo-angiogénèse Rein, GIST Erlotinib TARCEVA EGFR Voie cellulaire Poumon Géfitinib IRESSA EGFR Voie cellulaire Poumon Imatinib GLIVEC BCR-ABL Voie cellulaire LMC, GIST Dasatinib SPRYCEL BCR-ABL Voie cellulaire LMC Nilotinib TASIGNA BCR-ABL Voie cellulaire LMC Posatinib ICLUSIG BCR-ABL Voie cellulaire LMC Evérolimus AFINITOR m-tor Voie cellulaire Rein Sorafénib NEXAVAR VEGF Néo-angiogénèse Rein, CHC Vémurafénib ZELBORAF BRAF Voie cellulaire Mélanome Pazopanib VOTRIENT VEGF Néo-angiogénèse Rein, sarcome

20 Histoire de la LMC Chr Philadelphie 1985 BCR abl ARNm BCR abl Translocation Chromosome Gène Protéine Inhibiteurs Tyrosine kinase Cycle cellulaire Apoptose Adhésion et migration cellulaire

21 Imatinib GLIVEC Cible : protéine BCR-ABL Posologie : 400mg/j en phase chronique 600 mg/j en phase accélérée ou blastique Administration per os en continu Métabolisation par CYP450 Interactions médicamenteuses nombreuses Délivrance en ville Observance +++ Coût : 2300 / mois

22 Pour conclure Virage monumental Concept Pronostic Traitement «à la carte» Cible moléculaire