2010 RappoRt d activité

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1 2010 Rapport d activité

2 Sommaire 4 Le mot du Directeur général 6 Temps forts Cellectis en bref 12 Notre métier 16 CellectiS en Notre science 22 Business development 24 Corporate development 27 Ressources Humaines - Communication 30 Filiales 31 Cellectis bioresearch 34 Cellectis plant sciences 36 Ectycell 38 Cellectis therapeutics 41 ElEments financiers 47 ANNEXES

3 Le mot du Directeur général 2010 une année de construction Nous vivons une époque où l essence même de la biotechnologie se redéfinit. Le dogme central de la biotechnologie repose sur l utilisation du vivant pour transformer des produits de façon industrielle. Cette notion a connu une révolution à la fin des années 1970 avec la découverte de l ADN recombinant et la production de protéines à visées thérapeutiques. Cette révolution est basée sur la capacité de l homme à modifier des fragments d ADN dans des tubes à essais et à réintroduire le produit de cette ingénierie dans des cellules dont le programme génétique sera ainsi changé. Aujourd hui nous entamons une nouvelle étape de cette révolution biotechnologique. Modifier le programme génétique des cellules ne se fait plus au hasard mais de façon rationnelle. De manipulations génétiques résultant d un «bricolage» du vivant, nous sommes passés à une science d ingénierie. La programmation de l ADN résulte désormais d une connaissance parfaite de l ensemble de la séquence du génome dans le but d obtenir un résultat prédictible, fiable et précis. Une révolution silencieuse Les projections dans le monde des biotechnologies sont souvent optimistes. Mais la vitesse à laquelle l homme a déchiffré l ADN du génome humain, ainsi que l ADN de toute espèce, surpasse chaque fois toutes les prévisions. Nous sommes à la veille d une nouvelle ère où l information génétique sera accessible à tous. On estime que d ici 2013, le déchiffrage d un génome humain coûtera moins de euros par personne et sera réalisé en moins de quatre semaines. D ici quelques années, des millions de personnes auront leur génome déchiffré et disponible pour une médecine personnalisée. En aval de cette vague se trouve l ingénierie des génomes. C est grâce aux technologies développées par Cellectis que les défauts du génome, innés ou acquis, pourront être soignés. L ingénierie des génomes génèrera de nombreux produits novateurs et prendra le relais des ressources fossiles et chimiques. Cette ressource, issue du vivant, est le gisement de croissance et de développement durable pour les prochaines décennies. Chef de file en ingénierie des génomes Cellectis détient une position forte dans ce secteur industriel en émergence. Nous développons de nouvelles classes de produits thérapeutiques qui auront le potentiel de transformer la façon dont les maladies sont traitées et de guérir des maladies aujourd hui incurables. Nous mettons aussi au point des produits pour la recherche, la production de biopharmaceutiques, l agriculture biotechnologique, les cellules souches induites et plus récemment dans le domaine des carburants alternatifs. Notre approche de la biotechnologie est en passe de changer la donne de cette industrie et d apporter un relais d innovation et de croissance inépuisable pour notre société. Croissance et développement En 2010, nous avons fait de nombreuses acquisitions qui nous apportent la promesse de nouveautés technologiques et qui viennent ainsi enrichir notre portefeuille de propriété intellectuelle. Par exemple, nous avons acheté en septembre les actifs de la société CytoPulse, spécialisée dans les systèmes d électroporation, une technique qui va nous permettre de faire pénétrer les méganucléases, ou d autres molécules, dans de nombreux types de cellules. Nous avons également pris la décision de continuer les partenariats débutés par CytoPulse et bénéficions ainsi de l octroi des licences d exploitation de la technologie d électroporation. En effet, une partie de notre stratégie de développement repose sur l acquisition de technologies complémentaires de nos technologies d ingénierie des génomes, et qui peuvent être utilisées dans tous les domaines d application, de la recherche au thérapeutique. Dans cette dynamique nous avons aussi acquis des droits de licence non exclusifs qui nous donnent accès à la technologie des cellules souches pluripotentes induites (ips) découlant des travaux du Professeur Shinya Yamanaka, de l Université de Kyoto. Cellectis est la première société au monde à bénéficier de licences pour des applications thérapeutiques ou prophylactiques humaines sur ce portefeuille et mettra ces technologies au service de sa filiale Ectycell, afin d en faire un acteur mondial du domaine. Innovation et performance Cette année, nous avons fait des progrès considérables dans des secteurs clés de notre activité, aussi bien concernant la science et l avancement de nos produits, que la propriété intellectuelle ou notre activité commerciale. Bien sûr il reste encore beaucoup à faire et tous nos objectifs n ont pas encore été atteints. Toutefois, nous sommes convaincus, plus que jamais, que nous sommes au centre d un modèle économique efficace et de technologies maîtresses de rupture radicale. Notre réussite repose particulièrement sur les personnes qui constituent notre groupe, nos ressources, notre culture de l excellence et notre vision de l industrie des biotechnologies pour construire un groupe de taille mondiale. Dr. André Choulika, Directeur général 4 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 5

4 TEMPS FORTS 2010 janvier Cellectis et l Institut National de la Recherche Agronomique (INRA) signent un accord de coopération. Cellectis et l INRA souhaitent collaborer dans les domaines de la biologie cellulaire et des biotechnologies végétales et animales. Ils souhaitent favoriser à la fois la synergie entre leurs compétences, lorsque cela est possible, l acquisition de connaissances scientifiques nouvelles, la production d innovations technologiques ainsi que la diffusion de ces résultats et connaissances et leur transfert technologique vers les entreprises, notamment les PME-PMI des secteurs de l agroalimentaire, de l agriculture et de l environnement. janvier Cellectis reçoit le trophée national de l Innovation 2009 de l INPI. Cellectis a reçu un trophée national de l Innovation décerné par l Institut National de la Propriété Industrielle (INPI). Thierry Morin, Président du Conseil d administration de l INPI a remis ce prix à Michèle Paquier, responsable de la Propriété Intellectuelle de Cellectis. Ces trophées, remis chaque année par l INPI depuis 1991, récompensent les PME-PMI qui se développent grâce à leur politique en matière d innovation et qui utilisent la propriété industrielle comme levier de croissance. «Cellectis représente un équilibre remarquable entre des activités de recherche et une gestion saine» a déclaré Thierry Morin. mars Cellectis crée Cellectis plant sciences, une filiale dédiée aux applications de l ingénierie des génomes dans les plantes. Cette filiale a pour principales missions de généraliser et accélérer l exploitation des technologies de Cellectis en agrobiologie, d élargir les compétences de la société afin de provoquer de nouvelles opportunités, d octroyer des licences plus étendues et d amorcer le développement de traits propriétaires pour des applications choisies. Cellectis plant sciences est implantée à Minneapolis (Minnesota), aux Etats-Unis, dans des laboratoires à proximité de l Université du Minnesota et de ses serres. Son Directeur scientifique, le Professeur Daniel Voytas, actuellement Directeur du Centre d ingénierie des génomes de l Université du Minnesota, est un scientifique de renommée internationale et un expert reconnu en ingénierie des génomes de plantes. avril Une nouvelle publication détaille l activité in vivo de méganucléases Cellectis dans des fibres musculaires. Les chercheurs du Centre hospitalouniversitaire de Laval, au Québec, ont utilisé des méganucléases ingénierées par Cellectis pour restaurer l expression de la microdystrophine in vitro, dans des myoblastes humains, et in vivo, dans des fibres musculaires. Ils ont ainsi démontré le potentiel des méganucléases dans le traitement de la myopathie de Duchenne, une maladie héréditaire qui se caractérise par une dégénérescence rapide du tissu musculaire conduisant à terme à une perte de mobilité et à la mort. Les résultats de cette étude ont été publiés dans la revue scientifique Gene Therapy. juin Cellectis bioresearch et Lonza concluent un accord de développement et de commercialisation de lignées cellulaires. Cellectis bioresearch et Lonza, un leader mondial de la production biotechnologique, ont signé un contrat portant sur le développement et la commercialisation de lignées cellulaires bio-ingénierées. Cellectis bioresearch utilisera ses méganucléases pour inactiver la glutamine synthétase (GS) dans la lignée CHOK1SV, lignée hôte dont Lonza est propriétaire. John Birch, CSO de Lonza Biopharmaceuticals, a déclaré «nous sommes ravis de travailler avec Cellectis bioresearch. Cette collaboration est logique et va booster GS, notre technologie majeure, qui rencontre déjà un fort succès». juillet L intégration ciblée induite par les méganucléases via le kit cgps CHO-K1 de Cellectis bioresearch confirme ses avantages pour la mise au point de médicaments. Une étude scientifique portant sur une méthode originale de génération de lignées cellulaires stables utilisables pour le criblage à haut débit (HTS) a été publiée dans la revue Journal of Biomolecular Screening. Cette étude montre que la technologie mise au point par Cellectis bioresearch, basée sur l intégration ciblée à l aide de méganucléases, s avère un moyen plus rapide, plus pratique et plus efficace que les méthodes classiques pour mettre au point des tests cellulaires pour les études de HTS. Représentation stylisée d une méganucléase. 6 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 7

5 septembre Cellectis acquiert tous les actifs de CytoPulse Sciences Inc. CytoPulse est spécialisée dans le développement, la fabrication et la commercialisation de technologies et d instruments d électroporation. L électroporation est une technique particulièrement efficace d introduction de molécules, telles que des méganucléases, dans n importe quel type de cellules. Elle présente de multiples applications, de la recherche au thérapeutique, en passant par la bioproduction et l agriculture. «Les actifs de CytoPulse représentent un acquis stratégique pour Cellectis», a déclaré André Choulika, Directeur général de Cellectis. «Comme nous l avions annoncé en 2009, une partie de notre stratégie de développement repose sur l acquisition de technologies complémentaires de notre plateforme de méganucléases, et qui peuvent être utilisées dans tous les domaines d application. CytoPulse représente une telle opportunité et nous allons rapidement valoriser cette acquisition.» septembre Les produits Cellectis bioresearch sont accessibles en ligne. Une nouvelle plateforme ouvre l accès à la technologie des méganucléases à tous les utilisateurs. Cellectis bioresearch lance son e-store, proposant à la vente en ligne, via un nouveau site web performant et intuitif, une centaine de produits prêts à l emploi et répondant aux besoins des chercheurs académiques ou industriels. «Le lancement d un site web offrant la possibilité d acheter en ligne était une étape nécessaire pour favoriser l accès à la technologie des méganucléases,» a déclaré Luc Selig, Directeur Ventes et Marketing de Cellectis bioresearch. «Notre offre de produits s est élargie rapidement, nous commercialisons aujourd hui plus de cent produits différents, sur nos trois marchés cibles.» septembre Cellectis lance son nouveau site internet - Partage de l information, interactivité et création d un espace presse. Ce nouveau site web garantira à ses visiteurs une utilisation et un partage de contenus améliorés, avec un accès plus simple et plus pratique aux informations sur la technologie et les produits de Cellectis. Ce nouveau site internet de Cellectis s organise autour de trois thèmes principaux : recherche et technologie, business development, relations investisseurs. octobre Cellectis bioresearch annonce l ouverture d une filiale aux Etats-Unis. Située au sein du Cambridge Innovation Center à Cambridge (Massachussetts, Etats-Unis), Cellectis bioresearch Inc. sera responsable de la promotion des produits et services de Cellectis bioresearch sur le territoire américain. octobre Cellectis obtient des licences pour l utilisation des technologies de cellules souches pluripotentes induites d ips Academia Japan. Premières licences délivrées à une société dans le domaine thérapeutique. La signature de deux accords de licence non exclusifs donnera à Cellectis, pour le monde entier, un accès au portefeuille de brevets sur les cellules souches pluripotentes induites (ips ) découlant des travaux du Professeur Shinya Yamanaka, du Centre de recherche et d application des ips (CiRA) de l Université de Kyoto. Cellectis est la première société au monde à bénéficier de licences pour des applications thérapeutiques ou prophylactiques humaines sur ce portefeuille d ips Academia Japan. Dans le domaine des outils de recherche, cet accord est le premier avec une société française, suivant des accords avec des sociétés américaines et allemandes. décembre Cellectis accorde à Harvard Bioscience une licence sur les instruments d électroporation de CytoPulse. Cellectis et Harvard Apparatus, une division de Harvard Bioscience Inc. qui développe, manufacture et commercialise au niveau mondial une large gamme d outils pour la recherche en sciences de la vie et en médecine régénérative, ont signé un accord de licence qui octroie à Harvard Apparatus un droit exclusif mondial de fabrication et de commercialisation, à des fins de recherche, des instruments d électroporation que Cellectis a acquis de CytoPulse en septembre Cellectis conservera néanmoins tous les droits d utilisation de ces derniers dans le cadre de ses programmes de R&D, ainsi que pour les essais cliniques et procédures prophylactiques ou thérapeutiques, à application humaine et animale. 8 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 9

6 CELLECTIS EN BREF CELLECTIS EN BREF Cellectis améliore la vie des hommes en appliquant son expertise en ingénierie des génomes à un large spectre d applications incluant la santé humaine, la recherche biologique et l agriculture. L entreprise conçoit et commercialise des outils innovants, des nucléases ou «ciseaux à ADN» tels que les méganucléases, permettant d intervenir de façon maîtrisée sur le génome, ainsi que des produits résultant de cette ingénierie. Cellectis a pour but d exploiter tout le potentiel de cette technologie en médecine et dans d autres secteurs de la recherche scientifique ou industrielle. Fondée en 2000 par André Choulika et David Sourdive, docteurs en sciences, Cellectis a acquis dès sa création des droits exclusifs sur un portefeuille de brevets de l Institut Pasteur. Le professeur Rodney Rothstein (Columbia University) préside son conseil scientifique, composé de scientifiques de renommée internationale. A ce jour, Cellectis a conclu plus de 50 contrats avec des laboratoires pharmaceutiques, des semenciers et des entreprises de biotechnologies du monde entier, et signé plus de 20 partenariats en recherche académique. Cellectis est cotée depuis 2007 sur le marché Alternext de NYSE-Euronext à Paris et a levé plus de 70 millions d euros de capitaux depuis sa création. Tout en maintenant des objectifs de croissance ambitieux, la société bénéficie d une trésorerie très solide grâce à l augmentation des revenus provenant des ventes de produits, de la production de méganucléases, des partenariats et des accords de licences. Travaillant depuis plus de 10 ans sur les méganucléases, Cellectis a acquis une expérience inégalée dans le domaine de l ingénierie des génomes. Les équipes de R&D et de la plateforme de méganucléases ont toutes les qualités et compétences requises pour intégrer de nouvelles technologies complémentaires qui permettraient d enrichir l offre de Cellectis. Pionnier de l ingénierie des génomes Fondée en 1999, cotée sur le marché Alternext de NYSE-Euronext à Paris depuis 2007 (ALCLS) Chiffre d affaires 2010 : 15,8 M Personnel : 129 personnes dont 51 PhD 4 filiales : Cellectis bioresearch, Cellectis therapeutics, Cellectis plant sciences, Ectycell Applications : recherche et bioproduction, santé humaine, agriculture biotechnologique, cellules souches Technologies principales : ingénierie des génomes, ingénierie des protéines (notamment les nucléases ou ciseaux à ADN) Propriété intellectuelle : 83 brevets attribués et plus de 260 demandes de brevets en cours Localisations : Paris (France) ; Saint Paul, Minnesota (Etats-Unis) ; Cambridge, Massachusetts (Etats-Unis) au 31 déc l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 11

7 Notre métier : l ingénierie des génomes Le principe de l ingénierie des génomes est simple : intervenir sur le patrimoine génétique d un individu ou d une espèce pour comprendre son fonctionnement, produire une protéine utile ou soigner une maladie. La génétique a mis en évidence le lien entre les caractères physiques d espèces et leurs gènes et a ainsi démontré l implication de gènes donnés dans certaines maladies ou caractères. L ingénierie des génomes permet de modifier les gènes des espèces dans le but de modifier les différents caractères, de corriger une erreur ou d apporter un trait d intérêt économique ou physiologique. Cette démarche n est pas nouvelle. Le croisement de différentes plantes ou la sélection des meilleures bêtes pour la reproduction tient de ce principe : on améliore une espèce afin qu elle ait les meilleures caractéristiques possibles comme des plantes plus tolérantes à la sécheresse ou résistantes aux maladies par exemple. L approche ciblée de l ingénierie des génomes est prédictible, plus fiable et plus efficace que les techniques précédemment utilisées, et peut être appliquée à l homme. Aujourd hui les génomes de plus de organismes ont été déchiffrés. Nous connaissons donc de mieux en mieux la séquence ainsi que la localisation des gènes des êtres vivants, même si leur fonctionnement recèle encore bien des mystères. Cet ensemble de connaissances permet d agir directement sur les gènes. Trois stratégies différentes sont possibles : L insertion permet l ajout dans le génome d un nouveau caractère, par exemple pour produire un médicament biologique ou pallier un défaut génétique comme l hémophilie. La correction permet de remplacer une séquence défectueuse existante (qui impacte la fonction du gène) par une séquence fonctionnelle. Par exemple pour guérir une maladie génétique grave comme la myopathie de Duchenne. L inactivation permet d empêcher l expression d un gène. Cette approche peut être utilisée pour guérir des infections virales persistantes telles que le SIDA ou l herpès. de fixation par une suite d acides nucléiques (les composants de l ADN) de 12 à plus de 30 paires de bases, ce site étant statistiquement unique dans un génome. Une fois la cassure de l ADN réalisée, la cellule active son système de maintenance et de réparation (par exemple, la recombinaison homologue). Ce système corrige la molécule d ADN en se servant comme modèle, par exemple, de sa copie jumelle (correction d un gène) ou d un fragment spécifiquement introduit dans la cellule (insertion ou «knock-in»). C est l équivalent du «copier-coller» d un logiciel de traitement de texte. Lorsqu il s agit seulement d inactiver un gène, et non de le remplacer, l ADN cassé est ligaturé et perd de l information, le gène visé étant ainsi inactivé (principe du «knock-out»). Cellectis crée des méganucléases qui coupent de nouvelles séquences, c est à dire des méganucléases «à façon» pour des gènes d intérêt. Cette ingénierie des méganucléases permet de produire toute une panoplie d outils spécifiques pour modifier les gènes ciblés. C est sur ce pari technologique qu a été créée Cellectis il y a 11 ans. Ce pari a été gagné lorsque l équipe de la plateforme fut capable de produire des méganucléases sur mesure spécifiques de n importe quel gène d intérêt, tout en gardant les mêmes caractéristiques que les méganucléases sauvages (efficacité, spécificité, ). Cette maitrise de la production d outils d ingénierie des génomes permet aujourd hui à Cellectis d évoluer dans la chaine des valeurs pour fournir des produits finis à forte valeur ajoutée. Couper Méganuclease Chromosome Notre outil : Les méganucléases Le pouvoir effectif de l ingénierie des génomes par rapport aux technologies précédemment employées réside dans la capacité d insérer le gène d intérêt à un endroit choisi. Pendant longtemps, les chercheurs ont «joué aux fléchettes les yeux bandés» en étudiant l effet de séquences insérées de façon aléatoire. Pourtant, les conséquences d une mauvaise insertion peuvent être délétères. Un gène peut s insérer au milieu d un autre et le désactiver, ou au contraire activer des mécanismes cancéreux. C est l avantage concurrentiel de Cellectis. Grâce à sa maîtrise des méganucléases, Cellectis est capable de cibler parfaitement un point précis du génome. Cellectis permet aux scientifiques d obtenir la précision qui leur manquait. Les méganucléases sont des protéines naturelles présentes dans de nombreux organismes monocellulaires. Ce sont des «ciseaux à ADN» très spécifiques. Elles reconnaissent leur site Insertion d un gène KNOCK IN Matrice d insertion Recombinaison homologue CORRECTION D UN GENE Matrice de réparation Coller Recombinaison homologue Inactivation d un gène KNOCK OUT Perte de quelques paires de bases Ligature non homologue (NHEJ) 12 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 13

8 Notre métier : APPLICATIONS L universalité de l ADN fait que notre technologie est applicable à toute espèce (humaine, animale, végétale, bactérienne ou virale) et à tout gène d intérêt. Les technologies conçues et maîtrisées par Cellectis permettent de libérer ou de restaurer le potentiel de l ADN avec un très large spectre d applications. En santé humaine L ingénierie des génomes est à la base de la thérapie génique. Souvent appelée «chirurgie du génome», ce type de thérapie pourrait guérir une grande partie des maladies génétiques, comme par exemple l anémie falciforme (ou drépanocytose). Des recherches sont effectuées dans ce sens en collaboration avec Cellectis au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New York, Etats-Unis. L Inserm, le CNRS et l AFM (Association française contre les myopathies) participent aussi de près aux avancées de Cellectis dans le domaine thérapeutique. Mais l ingénierie des génomes peut également servir à lutter contre des virus comme l herpès. Ces pathogènes insèrent leur ADN dans celui des cellules infectées, ce qui explique l incapacité du système immunitaire à s en débarrasser de façon définitive. La capacité de Cellectis à cibler des zones très précises du génome des virus pour les désactiver pourrait permettre de débarrasser les cellules infectées du matériel génétique viral présent et représente donc un espoir dans la lutte contre ces maladies. En agriculture biotechnologique Les méganucléases peuvent être ingénieriées pour devenir spécifiques de tout gène de toute espèce de plante. Cellectis utilise ses technologies et son expertise pour fournir aux semenciers des méganucléases permettant de faire des modifications ciblées dans les génomes de plantes et de développer la prochaine génération de plantes de culture de qualité. Aujourd hui Cellectis développe des accords de partenariat avec les grands acteurs du domaine de l agriculture biotechnologique pour que ses approches d ingénierie des génomes soient adoptées et largement appliquées dans ce domaine. En 2010, Cellectis a créé Cellectis plant sciences, une filiale dédiée aux applications de l ingénierie des génomes dans les plantes. Cette filiale a pour but de généraliser et d accélérer l exploitation de la technologie Cellectis en agrobiologie et de produire ses propres traits pour des applications choisies. Les équipes de recherche En recherche et bioproduction L ingénierie des génomes est à la base de l approche moderne de la recherche fondamentale en biologie. La séquence de l ensemble du génome humain est connue, ainsi que celle de plus de mille autres espèces. Toutefois, les biologistes ignorent une grande partie du rôle des gènes identifiés. Pour le découvrir, il est possible, grâce à des interventions ciblées sur l ADN, d empêcher ou de réguler l expression d une séquence d ADN précise. Les chercheurs comprennent ainsi le rôle d un gène en étudiant les effets de son absence, des variations de son expression ou de sa structure. En bioproduction, les méganucléases présentent des avantages compétitifs uniques dans les processus de production de protéines thérapeutiques et de réduction des temps de cycle, mais aussi dans l amélioration de la qualité des protéines obtenues. Des kits sont commercialisés par Cellectis bioresearch permettant l intégration ciblée d un gène dans diverses lignées cellulaires grâce à l utilisation de méganucléases. Ils facilitent le travail des chercheurs pour modifier l ADN de l espèce qu ils étudient et permettent aux industriels de cribler et d évaluer l efficacité de leur produits. L équipe de la plateforme et ses robots Robot Q pix, test de méganucléases sur cible Test pour la sélection de mutants Robot FX, production d ADN en plaques 14 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 15

9 Organisation De 2008 à 2010, quatre filiales de Cellectis ont vu le jour. Leur mission est d étendre le spectre des applications de notre technologie dans le secteur industriel qui leur est attribué. La maison mère concentre la direction des finances du groupe, la propriété intellectuelle, la direction juridique et autres fonctions supports, ainsi que la recherche et le développement des technologies d ingénierie des génomes. En outre, la plateforme de production de nucléases restera le centre stratégique de la société dans son ensemble et conservera sa place de moteur de l activité du groupe. CELLECTIS EN 2010 Cellectis et ses filiales Cellectis Développement des technologies, plateforme de production de protéines, propriété intellectuelle, fonctions supports. Cellectis bioresearch Cellectis therapeutics Cellectis plant sciences Ectycell Fondée en 2008, Cellectis bioresearch développe et commercialise des kits de recherche et de production afin de rendre l ingénierie des génomes accessible aux entreprises et aux chercheurs en biologie à l échelle internationale. Cette filiale propose des solutions «clés en main» permettant aux biologistes de maîtriser la conception de leurs outils de travail quotidiens, mais aussi des offres de services à façon. Cellectis therapeutics, créée en 2008 sous le nom de Cellectis genome surgery, est dédiée au développement d approches thérapeutiques innovantes utilisant les méganucléases pour traiter des maladies génétiques, des cancers et des infections virales persistantes. Cette filiale s emploie à développer des traitements contre des affections sévères résistant aux traitements classiques. Sa thérapie prospective cible la séquence d ADN responsable de la maladie, qui peut être d origine innée (maladie génétique) ou acquise (infection virale, cancer). Cellectis plant sciences, créée en mars 2010, est une filiale dédiée aux applications des méganucléases dans les plantes. Cette filiale a pour principales missions de généraliser et accélérer l exploitation de la technologie Cellectis en agrobiologie, d élargir les compétences de la société afin de provoquer de nouvelles opportunités, d octroyer des licences plus étendues et d amorcer le développement de traits propriétaires pour des applications choisies. Ectycell a été inaugurée en septembre 2009, elle est dédiée à la recherche et à la commercialisation à un usage industriel, des cellules souches. Elle se consacre pour l instant au développement d outils de génération de cellules souches pluripotentes induites à partir de cellules adultes, d une différenciation reproductible fiable de cellules souches, et de banques de cellules pour le test de candidats médicaments. 16 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 17

10 Notre Science Recherche & Développement Dr. Frédéric Pâques, Directeur scientifique L année 2010 a été une année particulièrement féconde en résultats et enseignements dans notre cœur de métier. Une des premières avancées majeures a certainement été la consolidation de notre plateforme de production, dans le but de fabriquer un nombre record de méganucléases (271 en 2010). Cette performance est avant tout la conséquence de l industrialisation de nos procédés. Elle témoigne de l évolution globale de la société, de sa maturité et de son efficacité à adapter ses structures à ses ambitions. Cette capacité de production améliorée nous donne aujourd hui la possibilité de positionner Cellectis en fournisseur d outils pour une très vaste gamme d applications et de produits. Cependant, ces progrès dans les procédés de fabrication ne doivent pas occulter les avancées obtenues dans l utilisation de nos produits. Parmi les principales, je citerai l implémentation de la chirurgie des génomes à une échelle que nous n avions pas encore connue. Plus de 15 collaborations avec des laboratoires de recherche académiques à travers le monde (HSR-TIGET à Milan, VIB à Louvain, Children Hospital à Boston, ) produisent à la fois des données in vitro et in vivo. Cette montée en puissance a deux dimensions : il s agit d une part du nombre de méganucléases utilisées, et d autre part de la variété des modes d application, et en particulier des types cellulaires visés avec succès. Les deux aspects sont en fait directement liés à l accroissement de notre capacité de production : au-delà de la performance, celle-ci est capable de répondre à toute demande, de nos clients, de nos collaborateurs, et de nos activités internes de recherche et développement. L utilisation en 2010 de dizaines de méganucléases dans des cellules immortalisées, des plantes, des modèles animaux et des cellules souches, est une des étapes cruciales vers la réalisation du potentiel de la technologie de Cellectis. L accumulation de données par des équipes différentes, internes ou externes, est l un des indicateurs de la robustesse de cette technologie. Nombre de ces données seront publiées tout au long de Enfin, ces travaux nous ont permis de prendre la mesure des défis qui nous attendent, notamment en 2011, et c est dans le domaine thérapeutique que se situent aujourd hui certains des plus importants. Parmi eux, la capacité d apporter nos molécules en quantité suffisante dans les cellules cibles reste un des axes majeurs. Un autre facteur clé est bien sûr l innocuité de l approche, qui est directement liée à la spécificité de nos méganucléases. C est en effet dans les applications thérapeutiques que les critères de spécificité seront les plus stringents, et que l innocuité sera examinée de la façon la plus rigoureuse. Innocuité et vectorisation (c est à dire le moyen utilisé pour faire entrer la méganucléase dans la cellule cible) seront donc deux mots clés pour l année 2011, une année que nous voulons résolument axée sur les applications de l ingénierie des génomes, que ce soit dans le domaine des outils, de l agriculture ou de la médecine. Dr. Frédéric Pâques La compétence majeure de l équipe de R&D de Cellectis est l ingénierie de méganucléases spécifiques d une cible ADN visée, c est à dire la capacité de créer des méganucléases sur mesure pour chaque gène d intérêt. Les équipes de Cellectis savent identifier les parties responsables de l activité de coupure de l ADN dans les méganucléases, ainsi que les parties correspondant à la reconnaissance de sites spécifiques de l ADN. Elles sont donc capables de modifier ces dernières afin de générer de nouveaux variants qui adresseront de nouvelles cibles dans un génome. Grâce à ce travail de recherche, Cellectis possède aujourd hui une large banque de protéines comprenant plus de motifs combinables pour obtenir des protéines composites capables de se lier à des séquences d ADN extrêmement diversifiées. Dans les laboratoires de Cellectis, la recherche amont se répartit sur deux axes majeurs. Une première équipe de chercheurs travaille sur l ingénierie des protéines et plus particulièrement des méganucléases afin d améliorer leur activité et leur spécificité, et d élargir l espace des séquences atteignables par ces méganucléases «à façon». Une seconde équipe s intéresse à l activité des méganucléases dans une cellule et tend en permanence à augmenter l efficacité du ciblage de gènes et de la recombinaison. Elle travaille également sur les futures applications des méganucléases. En 2010, le groupe de R&D a fait d important progrès, notamment sur l identification de nouvelles structures de protéines pouvant être ingénierées plus rapidement et offrant de nouvelles propriétés. En ont alors découlé de nouvelles méganucléases avec des utilisations optimisées. Une revue très complète décrivant les différents outils d ingénierie des génomes et comparant leurs propriétés a été publiée dans Current Gene Therapy par l équipe de recherche de Cellectis en fin d année Meganucleases and other Tools for Targeted Genome Engineering: Perspectives and Challenges for Gene Therapy Silva G, Poirot L, Galetto R, Smith J, Montoya G, Duchateau P, Pâques F. Curr Gene Ther. 2010, Dec l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 19

11 La plateforme de production Biologie computationnelle Lorsqu un projet nécessite d intervenir sur un nouveau site du génome pour le modifier, les équipes de Cellectis créent une nouvelle méganucléase à partir de l Omégabase, une collection de méganucléases à spécificités modifiées, propriété de Cellectis. Les scientifiques identifient les modules protéiques dont les cibles ADN correspondent à des fragments de la cible génomique visée et les combinent afin de créer une nouvelle méganucléase possédant la spécificité de reconnaissance de la cible génomique finale. L activité de chacune des méganucléases nouvellement créées est ensuite testée dans le cadre d une série d essais fonctionnels développés par Cellectis. Tout ce travail de création et d analyse est effectué par la Plateforme de production qui fabrique toutes les enzymes utilisées et vendues par Cellectis. L équipe de la Plateforme va créer des méganucléases de qualité tout en respectant un cahier des charges spécifiques à chaque partenaire ou client, interne ou externe. La Plateforme permet d assurer les commandes en offrant à chaque client la solution qui lui est la mieux adaptée. Grâce à son parc robotique, l équipe de la Plateforme peut mesurer l activité d un très grand nombre de méganucléases. En effet, elle a la capacité de faire jusqu à un million de tests par semaine. Ces données sont ensuite traitées, analysées et utilisées pour fabriquer les méganucléases pour chaque projet. L équipe de la Plateforme apporte aux départements de recherche la possibilité d évaluer leurs hypothèses dans les conditions de production standard en suivant des procédures strictes qui garantissent qualité et traçabilité totale des échantillons. L activité de la Plateforme est soutenue par une équipe de bioinformatique qui apporte des données essentielles aux équipes de recherche, permettant de prédire les bonnes structures pour fabriquer des méganucléases efficaces le plus rapidement possible. Par son travail de recherche, l équipe de la Plateforme enrichit la banque de données, et donc le savoir et les compétences scientifiques de Cellectis. L année 2010 aura été marquée pour la Plateforme par la réduction et stabilisation du temps de production, ce qui a permis une forte augmentation du débit de production avec 271 méganucléases produites en 2010, comparativement à 99 en Un article décrivant le travail de Cellectis sur les méganucléases et les techniques utilisées pour créer et produire de nouvelles protéines capables de couper de nouvelles cibles a été publié en novembre dans la revue Protein Engineering Design and Selection. Cet article décrit également le large spectre d applications des méganucléases, du développement de lignées cellulaires permettant l expression de protéines, aux plantes et animaux modifiés ainsi que les applications thérapeutiques comme la thérapie génique ou la création d une nouvelle classe d antiviraux. The I-CreI meganuclease and its engineered derivatives: applications from cell modification to gene therapy Arnould S, Delenda C, Grizot S, Desseaux C, Pâques F, Silva GH, Smith J. Protein Eng Des Sel. 2010, Nov 3 Print: 2011 Jan. 24(1-2) pp27-31 Au sein de Cellectis, la mission de l équipe de biologie computationnelle est de produire des méganucléases ingénierées par une approche rationnelle. Aujourd hui, les nouvelles méganucléases sont essentiellement produites par une approche dite semi-rationnelle : des banques de variants de méganucléases sont produites en faisant varier certaines régions de la protéine, et ces banques sont triées sur la Plateforme, afin d identifier les quelques variants ayant les propriétés attendues. Tendre vers une approche rationnelle, c est déterminer de façon plus précise quels variants ont le plus de chances d être fonctionnels, afin de générer et tester un plus petit nombre de ces variants. Le programme de biologie computationnelle de Cellectis a pour but d améliorer les performances de la Plateforme en termes de temps de production (de la conception à la réalisation), de coût, de capacité, d espace de séquences atteignables et de qualité des produits. Des avancées ont régulièrement été observées ces dernières années, mais le but même de la biologie computationnelle est d améliorer de façon significative ces performances en utilisant de nouvelles techniques innovantes, récemment mises en place chez Cellectis. Le design computationnel implique l utilisation de logiciels basés sur le calcul de niveaux d énergie, et dépend énormément de la disponibilité de données structurales (c est-à-dire de structures tridimensionnelles de méganucléases liées à leur cible ADN). Cellectis a mis en place en un groupe dédié à la biologie computationnelle, et a initié un programme extrêmement conséquent de biologie structurale. Ce programme est réalisé au CNIO (Madrid) en collaboration avec le Dr. Guillermo Montoya. L accès exclusif à un grand nombre de données structurales est une des clés qui permettra au groupe de biologie computationnelle d acquérir une meilleure connaissance des mécanismes gouvernant les interactions méganucléase/adn, mais aussi d optimiser le processus de modélisation moléculaire et de le substituer peu à peu à la méthode expérimentale par criblage à haut débit. Dr. George Silva, chef du département de biologie computationnelle Un article a été publié dans le revue scientifique Nucleic Acids Research, résultat d une collaboration entre Cellectis et le laboratoire du Dr. Guillermo Montoya, au CNIO de Madrid, et décrivant la structure d une méganucléase liée à sa cible ADN. Molecular basis of engineered meganuclease targeting of the endogenous human RAG1 locus. Muñoz IG, Prieto J, Subramanian S, Coloma J, Redondo P, Villate M, Merino N, Marenchino M, D Abramo M, Gervasio FL, Grizot S, Daboussi F, Smith J, Chion-Sotinel I, Pâques F, Duchateau P, Alibés A, Stricher F, Serrano L, Blanco FJ, Montoya G. Nucleic Acids Res. 2011, Sept 16 Print: 2011; 39: l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 21

12 Business Development Dr. Dirk Pollet, Directeur commercial La mission de l équipe du Business Development est de commercialiser la propriété intellectuelle de Cellectis, d acquérir celle de tiers permettant de soutenir le développement de nouvelles technologies ou de produits et de constuire les partenariats commerciaux. La propriété intellectuelle innovante de Cellectis a de très larges applications qui vont de la santé à l agriculture en passant par la recherche sur les cellules souches et les énergies alternatives. L équipe du Business Development est également en charge des contrats commerciaux avec nos partenaires. La stratégie du Business Development se résume en cinq points essentiels, qui amèneront Cellectis à devenir une référence en matière d ingénierie des génomes : La priorité mise sur les méganucléases thérapeutiques pour soigner les maladies génétiques orphelines, traiter des infections virales, développer de nouveaux produits contre les cancers et pour la greffe allogénique (greffe entre deux personnes génétiquement différentes). La diffusion active de sa technologie comme outil de recherche auprès des plus grands laboratoires académiques et industriels. La signature d accords commerciaux dans ses quatre domaines d application principaux : santé, biotechnologie, agriculture biotechnologique et cellules souches. Le renforcement de partenariats privilégiés en agriculture biotechnologique mis en place avec les grands acteurs du domaine. Et enfin la pérennisation de la position concurrentielle de Cellectis en continuant d enrichir son portefeuille de brevets et en augmentant son avance technologique et son savoir faire pour valoriser ce portefeuille. Sur le plan de l évolution de l activité, 2010 a marqué le début d une transition, puisque nous passons de l octroi de licences de propriété intellectuelle à la génération de revenus issus de produits développés précisément par le biais de cette propriété intellectuelle. Bien que les licences sur des brevets de recombinaison homologue demeurent notre principale source de profits, la création et l intégration de Cellectis plant sciences, l expansion des activités d Ectycell liées aux cellules souches grâce aux licences sur les ips de Shinya Yamanaka et l acquisition de la technologie d électroporation de CytoPulse formeront les pierres angulaires des produits basés sur les technologies d ingénierie des génomes de Cellectis mises au point au cours des dernières années. Cette tendance se poursuivra en 2011, année durant laquelle Cellectis compte tirer des bénéfices significatifs des licences accordées sur son portefeuille de propriété intellectuelle et conclure un nombre croissant de partenariats visant le développement de solutions novatrices dans de nombreux domaines. Dr. Dirk Pollet, Directeur commercial En 2010, Cellectis a octroyé un accord de licence à la société Boehringer Ingelheim pour l obtention, l élevage et l utilisation de certains modèles animaux en recherche pharmaceutique, en Europe, et a signé un accord avec Bayer Health- Care pour l utilisation de ses brevets impliquant la recombinaison homologue. BASF plant sciences a, de son côté, élargi sa collaboration avec Cellectis pour utiliser des méganucléases à façon. Acquisition des actifs de la société CytoPulse Inc. L électroporation est une technique particulièrement efficace d introduction de molécules, telles que des méganucléases, dans n importe quel type de cellules. Elle présente de multiples applications, de la recherche au thérapeutique en passant par la bioproduction et l agriculture. L achat des actifs de CytoPulse a permis l acquisition de trois autres technologies basées sur l électroporation développées par CytoPulse : Dermavax permet de faire de la vaccination ADN transdermique, Oncovet a des applications de vaccination vétérinaire et Hybrimmune permet de fabriquer des hybridomes pour la production d anticorps monoclonaux. La transaction a été conclue le 2 septembre 2010 pour un montant de $2,2M (1,6M ). Accord de licence à Harvard Apparatus Cet accord octroie à Harvard Apparatus un droit exclusif mondial de fabrication et de commercialisation, à des fins de recherche, de la ligne complète d instruments d électroporation que Cellectis a acquis de CytoPulse. Cellectis conserve tous les droits d utilisation de ces derniers dans le cadre de ses programmes de R&D, ainsi que pour les essais cliniques et procédures prophylactiques ou thérapeutiques, à application humaine et animale. Suite à cet accord, Harvard Apparatus a versé $1,3M (960K ) à Cellectis. Cellectis continuera en outre à percevoir, via sa filiale Cellectis bioresearch, les droits de licence annuels de certains clients. Licence pour l utilisation des protéines fluorescentes d Evrogen L accord non exclusif avec Evrogen (Moscou, Russie) a permis à Cellectis bioresearch d intégrer ces protéines à ses propres produits et d élargir sa gamme d outils d ingénierie des génomes. La matrice d intégration est l un des composants clés des kits de Cellectis bioresearch. C est elle qui permet à l utilisateur d exprimer son gène d intérêt. En élargissant le choix de promoteurs et marqueurs disponibles dans ses matrices, Cellectis bioresearch offre à ses clients une gamme complète de méthodes pour effectuer leurs constructions en une seule étape, leur faisant ainsi gagner un temps précieux sur leurs expériences. Accord sur la modification d une lignée cellulaire de production avec Lonza Cellectis bioresearch utilise ses méganucléases pour inactiver («knock-out») la glutamine synthétase (GS) dans la lignée CHOK1SV, lignée hôte dont Lonza est propriétaire. La capacité de Lonza, leader mondial dans la production de protéines thérapeutiques, à maîtriser la production de lignées cellulaires de la meilleure qualité en fait le partenaire idéal pour l application de la technologie de Cellectis et des méganucléases. «Nous sommes ravis de travailler avec Cellectis bioresearch. Cette collaboration est logique et va booster GS, notre technologie majeure, qui rencontre déjà un fort succès». John Birch, Directeur scientifique de Lonza Biopharmaceuticals Accord de licence avec Midwest Oilseeds pour l utilisation d une technologie performante de transformation des plantes Cet accord permet à Cellectis plant sciences d utiliser la technologie Aerosol Beam Injector (ABI) de Midwest Oilseeds, pour la modification ciblée de génomes de plantes. Cette technologie permet de faire pénétrer directement des méganucléases fonctionnelles dans des cellules de plantes, éliminant ainsi le recours à des vecteurs ADN. Cette approche permettra à Cellectis plant sciences de modifier des génomes de plantes sans introduire d ADN dans la plante. 22 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 23

13 Corporate Development Dr. David Sourdive, Vice président exécutif Corporate Development La principale mission pour l équipe du Corporate Development en 2010 était de concrétiser les opportunités qui se présentaient dans le domaine des cellules souches à travers le lancement de projets de plateformes de cellules pour des études populationnelles visant deux applications : les outils de recherche et la thérapie cellulaire (greffons). L objectif est de constituer une collection de cellules représentatives de la physiologie, de la pathologie et de la diversité génétique humaine pour appréhender ces facteurs in vitro. Un premier volet consiste à utiliser les cellules souches pour mieux comprendre les maladies et leurs mécanismes. Si l on parvient à collecter des échantillons de cellules de donneurs, sains ou malades, il sera alors possible d en faire des cellules souches pluripotentes induites et d étudier la maladie sur des cellules qui en dériveront. Le projet d une plateforme CellMill a été mis en place dans le but premier de faire des ips un objet industriel, robuste et sûr aura permis de faire en sorte que tous ces projets soient structurés et voient le jour en leur donnant les ressources nécessaires pour démarrer et espérer grandir. Le projet CellMill a obtenu un engagement de financement de la part des collectivités territoriales, de la caisse des dépôts et consignations et d OSEO, une entreprise publique qui se donne pour mission de financer et soutenir l innovation et la croissance des entreprises. En outre, deux accords de licence non exclusifs donnent à Cellectis, pour le monde entier, un accès au portefeuille de brevets sur les cellules souches pluripotentes induites (ips) découlant des travaux du Professeur Shinya Yamanaka, du Centre de recherche et d application des ips (CiRA) de l Université de Kyoto. Cellectis est la première société au monde à bénéficier de licences pour des applications thérapeutiques ou prophylactiques humaines sur ce portefeuille d ips Academia Japan. De plus, Cellectis entre en collaboration avec le CiRA dans le but d associer les technologies d ingénierie des génomes de Cellectis à celles développées par le CiRA sur les cellules souches pluripotentes induites, afin d améliorer les caractéristiques naturelles de ces dernières pour les exploiter comme outils cellulaires. «Nous commençons 2011 avec toutes les clés en main. C est maintenant à nous d agir pour que nos projets dans le domaine des cellules souches pluripotentes induites dévoilent tout leur potentiel.» Dr. David Sourdive Grâce aux méganucléases, une nouvelle porte s ouvre pour le développement d une alternative au pétrole. Les microalgues sont en effet considérées comme une source très prometteuse de substituts aux dérivés pétroliers : carburants, molécules chimiques ou matériaux, et ce grâce, en partie, à leur forte capacité à produire des huiles et à leur rendement efficace. Zoom sur les substituts au pétrole La technologie des méganucléases conviendrait à l optimisation de ces traits permettant une industrialisation des procédés. On estime qu aujourd hui, seules les algues pourraient, en tant que composant naturel, être capables de répondre à la demande de carburant de façon efficace et sans faire concurrence à un autre besoin comme la nourriture ou l eau douce. Les algues utilisent le processus de photosynthèse. Elles ont de ce fait besoin de lumière mais aussi d eau de mer et de CO 2, ce qui en ferait donc un carburant «écologique». C est dans cet objectif que Cellectis a mis en place en 2010 une équipe de recherche spécialement dédiée à l étude des microalgues, plus particulièrement les diatomées, comme potentiel substitut au pétrole. Les diatomées ont déjà une importance écologique car un quart de l oxygène produit annuellement sur terre vient des seules diatomées. Ce sont des algues unicellulaires qui se trouvent dans la plupart des environnements humides, peuplent les océans et présentent une grande diversité, espèces étant déjà répertoriées. Un programme de faisabilité a été mis en place chez Cellectis afin d obtenir des preuves de principe le plus rapidement possible, notamment sur le potentiel d efficacité des méganucléases dans ces algues. Dr. Alberto Amato, chef de projet ingénierie génomique dans les micro-algues Différents types de diatomées 24 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 25

14 Propriete intellectuelle Ressources Humaines et Communication L équipe de propriété intellectuelle Le patrimoine de Cellectis en termes de propriété intellectuelle constitue l un de ses actifs les plus précieux. L activité de notre entreprise s est tout d abord fondée sur les familles de brevets de l Institut Pasteur relatives à l utilisation de la recombinaison homologue et des endonucléases de type méganucléases pour induire une recombinaison de l ADN. Depuis, nous avons développé un portefeuille en propre particulièrement bien fourni. Les brevets Cellectis relèvent de trois grandes catégories : principes généraux, méganucléases et applications spécifiques, et fabrication de méganucléases modifiées. Notre stratégie consiste à élaborer un portefeuille de propriété intellectuelle protégeant nos produits, leurs applications et le corpus de connaissances technologiques associé. Nous avons également poursuivi l enrichissement de ce patrimoine au fil de nos acquisitions. Fin 2010, Cellectis disposait de 83 brevets effectifs répartis à travers le monde, dont 35 aux Etats-Unis et Canada. Cela correspond à 25 nouveaux brevets délivrés sur une année. Plus de 260 demandes de brevet sont également en cours d examen. En 2010, Cellectis a racheté tous les actifs de la société CytoPulse, spécialiste des systèmes d électroporation, et a par là même acquis 16 nouveaux brevets qui sont venus enrichir le portefeuille de propriété intellectuelle. Grâce à ces nouveaux brevets, Cellectis recevra un revenu régulier (supérieur à $600K (450K ) en 2009) tiré de l octroi des licences d exploitation de la technologie d électrofusion Hybrimune TM de CytoPulse. Cellectis accorde une importance toute particulière à la valorisation et au respect de la propriété intellectuelle qui lui a été confiée par l Institut Pasteur. Cellectis s attache également à promouvoir sa propre propriété intellectuelle en assurant la défense de ses droits, toujours dans le respect des droits d autrui. Evolution du portefeuille de propriété intellectuelle de Cellectis Nombre de brevets attribués à Cellectis par année et zone géographique USA/CA Europe Asie Australie En passant de 5 employés en 2000 à 129 fin 2010, le mot clé qui définit notre entreprise est «croissance». Une évolution qui se perçoit aussi bien au niveau de nos équipes et de leurs compétences, qu au niveau de notre technologie. La politique de Cellectis est de permettre l évolution de notre personnel au fur et à mesure du développement de l entreprise. Ainsi, toujours animés par la même volonté de voir Cellectis devenir un des grands acteurs de la biotechnologie, des chefs de projets sont maintenant à la tête de services et des techniciens supérieurs de laboratoire ont par exemple pris des fonctions d assistants ingénieurs. De plus, Cellectis accompagne ceux qui le souhaitent dans leur formation d ingénieurs. Cette dynamique nous a aidés à attirer de nouveaux talents et à maintenir une cohésion au sein du personnel, ainsi qu une véritable identité d entreprise, malgré l évolution constante. Cellectis se caractérise par un fort esprit d équipe et déploie des moyens importants pour l entretenir. La cohésion des équipes passe aussi par des séminaires et autres événements internes réguliers mis en place par le service communication. C est ce même service qui est chargé de faire connaître au public la technologie et le savoir faire de Cellectis. Un des principaux outils mis en place par le service communication en 2010 a été le nouveau site internet corporate créé sur plusieurs axes clés : le partage de l information, l interactivité et l espace presse. En effet, face à l accroissement de son activité, Cellectis a choisi de proposer une nouvelle vitrine plus claire et accessible à tous ses utilisateurs, pour présenter ses activités, produits et réalisations de la manière la plus abordable possible. Ce nouveau site web garantit à ses visiteurs une utilisation et un partage d information améliorés, avec un accès plus simple et plus pratique aux informations sur les technologies et les produits de Cellectis. Ce nouveau site internet s organise autour de trois principaux thèmes : Recherche, et technologie, Business development, Relations investisseurs. En plus de ces grands axes cibles, le site web fournit de nouvelles fonctionnalités ainsi que de nouveaux contenus : Des flux RSS différenciés permettant aux abonnés de suivre en temps réel les activités de la société qui les intéressent. Le partage d information via les réseaux sociaux (notamment Facebook et Twitter) Des documents téléchargeables expliquant la technologie de Cellectis. Des vidéos explicatives et des focus réguliers sur diverses technologies de Cellectis pour permettre au public de mieux comprendre les avancées faites en la matière. 26 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 27

15 Relations actionnaires L équipe Ectycell «En tant que technicienne informatique, j apprécie de travailler en collaboration avec tout le personnel de Cellectis, afin de les aider au mieux à avancer dans leur recherche.» Sandra Lapèze, technicienne systèmes et réseaux «J ai choisi Cellectis tout simplement parce que c est la biotech montante en France et de plus, elle travaille sur une technologie innovante et est le leader dans l ingénierie des génomes.» Julien Pontin, technicien supérieur de laboratoire (plateforme) «Cellectis représente pour moi une entreprise dynamique dans laquelle l esprit d équipe et la forte motivation sont les moteurs qui nous font avancer chaque jour sur des thématiques innovantes et passionnantes.» Christelle Rochon, chercheur en biologie cellulaire et moléculaire chez Ectycell «Cellectis est une entreprise à taille humaine où la communication entre équipes et entre départements est active et régulière. Travailler au sein d équipes aussi qualifiées qu ouvertes représente à mes yeux une expérience professionnelle et humaine très enrichissante.» Justin Eyquem, assistant ingénieur en thèse chez Cellectis therapeutics Personnel de Cellectis Répartition par catégorie 4% 25% Départements scientifique (DS) Business Development Administration 71% Répartition par filiale Total : 129 (dont 4 aux USA et 2 en Angleterre) Cellectis 71% DS Cellectis bioresearch 71% DS Cellectis therapeutics* 100% DS Cellectis plant sciences 100% DS Ectycell 100% DS Lettres aux actionnaires Il tient à cœur à Cellectis de se rapprocher de ses actionnaires, c est dans cet objectif qu a été mis en place en 2010 la Lettre aux actionnaires. Un courrier trimestriel entièrement dédié aux actionnaires de Cellectis reprenant et commentant l information du moment. Par ce biais, André Choulika, le directeur général, peut s adresser à ses actionnaires directement et de façon régulière pour ainsi entretenir une relation durable et de confiance. La lettre aux Actionnaires offre de plus un entretien en trois questions avec l un des acteurs principaux de Cellectis sur un sujet correspondant à l actualité de l entreprise. Un Focus est aussi présenté sur l une de nos activité, en constante évolution. Evénement : premier R&D Day Le 30 novembre 2010, Cellectis a organisé son premier Research & Development Day et a reçu pour l occasion des investisseurs, des analystes ainsi que des journalistes. Cette journée, première du genre, fut l occasion pour Cellectis de se rapprocher de ses investisseurs, de les connaitre et d échanger. Les invités ont pu découvrir plus en détail l activité de Cellectis et de ses filiales tout en visitant les locaux, notamment les laboratoires, et rencontrer les équipes qui font de Cellectis l entreprise qu elle est aujourd hui et qui représentent les valeurs qu elle défend. Après une visite de sa plateforme technique propriétaire, qui crée, produit et teste les méganucléases, des membres de l équipe de direction et des équipes scientifiques de Cellectis ont détaillé les activités dans chacun de ses principaux domaines d application : ingénierie des méganucléases, outils de recherche, ingénierie des génomes de plantes et programmes thérapeutiques. Le Dr. Serge Braun, de l Association Française contre les Myopathies (AFM), a quant à lui fait le point sur sa collaboration avec Cellectis dans le domaine thérapeutique. Enfin, les applications potentielles des cellules souches pluripotentes induites (ips), pour lesquelles Cellectis a récemment signé un accord de licence avec ips Academia Japan, furent également décrites. Les présentations sont disponibles sur Visite des laboratoires L équipe de Communication de Cellectis gère de plus, avec la direction financière, tout ce qui a trait à l annonce des résultats financiers, semestriels et annuels, et organise les Assemblées générales présidées par Christian Policard, président du conseil d administration, auxquelles sont conviés les actionnaires de la société. Toutes les informations concernant les assemblées générales sont disponibles sur le site internet dans la section Investisseurs. *ex genome surgery 28 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 29

16 Cellectis bioresearch FILIALES Points clés fut pour Cellectis bioresearch une année de consolidation du point de vue de la recherche et du développement, qui nous amène aujourd hui à la commercialisation de plus de 150 produits. Nous sommes particulièrement satisfaits de cette évolution, sachant que nous avons lancé notre premier kit en décembre 2008, après avoir créé Cellectis bioresearch en juin de cette même année. Non seulement nous proposons un nombre conséquent de nouveaux produits mais ils représentent aussi une offre très variée répondant aux besoins des chercheurs. Nous avons également déployé une nouvelle politique de marketing dans le but d accroître notre visibilité. Cette approche s est effectuée à la fois de manière traditionnelle, via la publicité dans les journaux et sur le web ainsi que via notre présence à une vingtaine de salons professionnels; mais aussi de manière plus originale à travers la mise en place d une plateforme web interactive à destination de la communauté scientifique utilisant les nouvelles techniques liées à la génomique 1 et d un concours pour le financement d un stage post-doctoral autour d un projet incluant la personnalisation de génomes. Du point de vue commercial, les résultats sont très encourageants puisque nous avons plus que doublé le chiffre d affaires. Nous avons également intégré la part de marché de CytoPulse dont Cellectis a acquis tous les actifs. Ces derniers comprennent une gamme complète d instruments d électroporation, déjà commercialisés, ainsi que la propriété intellectuelle qui s y rattache. Le chiffre d affaires 2010 de Cellectis bioresearch correspond aux attentes et objectifs que nous nous étions fixés. Dans le contexte actuel, c est un point dont nous pouvons être fiers. Ce succès a été obtenu grâce à nos équipes qui comptent aujourd hui 20 collaborateurs dont deux tiers en R&D, et un tiers en commercial et marketing. Enjeux 2011 L année à venir se déroulera sur trois axes pour nous mener à notre but, qui est de proposer des milliers de produits. Le premier axe tournera autour de la technologie. Nous proposons aujourd hui essentiellement des outils d intégration ciblée, notre but étant de proposer des solutions pour l invalidation et la modification ciblée de gènes. Notre second axe vise à étendre nos gammes de produits à de nouvelles espèces, telles que les plantes avec Arabidopsis thaliana, une plante modèle très utilisée, ou d autres modèles animaux clés, comme le nématode C. elegans. Il est prévu également en 2011 de faire passer tous les modèles clés en test par NHEJ 2 par méganucléase ou par TALEN 3, une fois que cette nouvelle technologie sera entièrement intégrée dans notre plateforme. Notre troisième champ d action vise à agrandir notre champ d applications vers le test d ADMET 4 et la recherche contre les cancers en proposant une lignée cellulaire plus proche de la réalité physiologique du patient. De manière générale, nous avons comme objectif de maintenir notre progression et d obtenir une profitabilité à court terme tout en déployant une force commerciale sur le terrain à la fois en Europe et aux Etats-Unis. C est dans cet objectif que la filiale américaine Cellectis bioresearch Inc. a été créée en octobre Le but pour 2011 est de mettre en place des équipes aux Etats-Unis et en Europe, pour nous placer à la même échelle que nos concurrents. Les deux prochaines années seront déterminantes car elles définiront le type de profitabilité sur lequel nous nous plaçons. Marc Le Bozec Marc Le Bozec, Directeur financier de Cellectis et Directeur général de Cellectis bioresearch ligature non homologue 3 Transcription Activator Like Effector Nuclease 4 Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion et Toxicité 30 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 31

17 Cellectis bioresearch propose aux chercheurs en sciences du vivant des outils faciles d utilisation et prêts à l emploi pour générer des cellules et des organismes ayant les performances souhaitées. Cellectis bioresearch développe et commercialise des produits de personnalisation des génomes destinés à la génération de lignées cellulaires isogéniques stables, dont les caractéristiques et performances répondent aux besoins de trois marchés principaux : la mise au point de médicaments, l étude du fonctionnement des gènes et la production de protéines. cgps Custom cgps Intégration d un site de reconnaissance Ingénierie des méganucléases «L enjeu vise à remplacer les méthodes traditionnelles d ingénierie cellulaire fondées sur la modification aléatoire et d imposer la modification ciblée.» Marc Le Bozec Kits cgps et cgps Custom Les kits constituent un moyen simple et efficace d utiliser les technologies Cellectis basées sur les méganucléases. Ils permettent d intégrer un gène en un site extrêmement précis d un génome. A fin 2010, Cellectis bioresearch propose plus de 150 produits via sa boutique en ligne et son réseau de distribution international (Inde, Canada). La société Cellectis bioresearch Inc., récemment implantée à Cambridge (Massachusetts, États-Unis), assure la promotion des produits et services d ingénierie de lignées cellulaires sur le continent américain. Les kits de personnalisation du génome contiennent des réactifs et protocoles permettant des modifications précises et ciblées de séquences d ADN dans le génome d intérêt, qu il s agisse d une lignée cellulaire ou même d un organisme entier. L intégration ciblée correspond à un «copier coller» effectué grâce à une méganucléase, une matrice d intégration et au processus de recombinaison homologue. Les kits d intégration ciblée de Cellectis bioresearch sont simples d utilisation, prêts à l emploi et accompagnés d un protocole complet. Chaque kit contient tous les éléments nécessaires pour effectuer une intégration ciblée : une méganucléase de séquence sauvage ou ingénierée, une matrice d intégration et, dans le cas des kits cgps, une lignée cellulaire. L offre «kits de recherche» comprend désormais 5 types cellulaires nouveaux, et l offre produits inclut également un pim Store, collection d une centaine de matrices d intégration compatibles avec les différents kits. Cellectis bioresearch a ouvert en 2010 sa première offre de service à façon pour livrer à ses clients des clones stables par intégration ciblée aura également vu la mise en place d un partenariat majeur avec la société Lonza, leader mondial de la production biotechnologique, dans le but de modifier leur lignée cellulaire propriétaire CHO-K1SV utilisée pour la production de médicaments biotechnologiques. Méganucléase sauvage Matrice d intégration Méganucléase ingénierée Matrice d intégration Une étude démontre que la technologie mise au point par Cellectis bioresearch, basée sur l intégration ciblée à l aide de méganucléases, s avère un moyen plus rapide, plus fiable et plus efficace que les méthodes classiques, pour mettre au point des tests cellulaires pour les études en HTS (High Throughput Screening ou criblage à haut débit) qui permettent de cribler rapidement un nombre très important de nouvelles molécules. L intégration ciblée induite par les méganucléases via le kit cgps CHO-K1 de Cellectis bioresearch confirme ainsi ses avantages pour la mise au point de médicaments. Les résultats de cette étude scientifique portant sur une méthode originale de génération de lignées cellulaires stables utilisables pour le criblage à haut débit ont été publiés en ligne le 12 juillet par la revue Journal of Biomolecular Screening.* *Meganuclease-Driven Targeted Integration in CHO-K1 Cells for the Fast Generation of HTS-Compatible Cell-Based Assays Cabaniols J, Ouvry C, Lamamy V, Fery I, Craplet M.L, Moulharat N, Guenin S.P, Bedut S, Nosjean O, Ferry G, Devavry S, Jacqmarcq C, Lebuhotel C, Mathis L, Delenda C, Boutin J.A, Duchâteau P, Cogé F, and Pâques F J. Biomol. Screen. Sept vol 15 no 8 p l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 33

18 Cellectis plant sciences D ici 2050, la population mondiale devrait passer de 6 milliards d individus environ actuellement à plus de 9 milliards. Cette croissance démographique, combinée au changement climatique et à la raréfaction grandissante des ressources nécessaires à l agriculture, compromettra sérieusement la capacité de notre planète à fournir la nourriture, les combustibles et les fibres indispensables à la préservation de l humanité. Dans ce scénario-catastrophe, une lueur d espoir pourrait émerger de l innovation technologique, et notamment de l ingénierie des génomes, qui donnera naissance à de nouvelles cultures dont les traits seront en mesure de répondre aux exigences agricoles futures. Fondée en mars 2010, Cellectis plant sciences est une filiale de Cellectis dédiée à l application de nucléases spécifiques de séquences dans les plantes dans le but de mettre au point de nouvelles espèces exprimant des traits à valeur ajoutée. Elle a pour principales missions de promouvoir et généraliser l utilisation de la technologie propriétaire de Cellectis dans le domaine de l agriculture biotechnologique, d étendre son expertise afin de créer des opportunités nouvelles et élargies d octroi de licences et d amorcer le développement de traits propriétaires. Cellectis plant sciences est dirigée par une équipe de scientifiques de renom. Ceux-ci ont été les premiers à transposer l ingénierie des génomes aux plantes, un domaine qui a fait la réputation mondiale de l un d entre eux, Daniel Voytas, Directeur scientifique de Cellectis plant sciences. Le Pr. Voytas est également professeur à l Université du Minnesota, où il gère le Centre d ingénierie des génomes. Le Dr Feng Zhang, Directeur de la recherche de la filiale, bénéficie quant à lui d une longue expérience de la modification des génomes de maïs, riz et Arabidopsis. Cellectis plant sciences compte, en outre, deux autres éminents scientifiques et deux associés de recherche. Au cours de sa première année d activité, Cellectis plant sciences a obtenu des résultats concluants en matière de modification de gènes de plantes grâce à des méganucléases ingénierées. Comme le souligne Luc Mathis, Directeur du Business Development de la filiale, quelques mois seulement après sa création en 2010, l équipe de Cellectis plant sciences a déjà réuni des preuves de concept. Ces données démontrent que les méganucléases présentent, dans les cellules de plantes, des capacités similaires à celles constatées dans les cellules humaines. Forte de ces connaissances, Cellectis plant sciences se concentre désormais sur ses objectifs commerciaux, à savoir proposer au secteur agricole des produits, des services, des licences, ainsi qu un portefeuille de traits dans son domaine d expertise la mutagenèse ciblée dans des espèces végétales choisies. À court terme, Cellectis plant sciences souhaite s écarter des plantes modèles (Arabidopsis et tabac) et appliquer sa technologie à des espèces commerciales. L équipe de Cellectis plant sciences dispose déjà d un savoir-faire en transformation de maïs, riz et soja, et ces compétences seront essentielles dans le déploiement de la prochaine phase de la société. De plus, le processus réglementaire nécessaire à l introduction de plantes génétiquement modifiées dans l environnement s avère extrêmement coûteux. Dans le cadre de la mise en œuvre de ses stratégies d ingénierie génomique, l équipe de scientifiques de Cellectis plant sciences s assure que seules des modifications mineures sont apportées au génome des plantes. Il est à espérer que les génomes de plantes modifiés avec cette précision recevront un meilleur accueil sur le marché. Le Professeur Daniel Voytas a rejoint Cellectis plant sciences dès sa création en tant que Directeur scientifique. Le Pr. Voytas est Professeur au département de génétique, biologie cellulaire et développement et Directeur du centre d ingénierie des génomes de l Université du Minnesota à Minneapolis. Expert en génétique et en biologie moléculaire, le Pr. Voytas concentre ses recherches sur la modification du génome des plantes par le biais de nucléases capables de reconnaître des séquences d ADN spécifiques. Le Pr. Voytas est membre élu de l Association américaine pour l avancée de la science (American Association for the Advancement of Science). Il est rédacteur en chef associé du journal Genetics et rédacteur en chef du journal Mobile DNA. Le Pr. Voytas est le cofondateur du Zing Finger Consortium, un regroupement de scientifiques dédié à la promotion des applications des protéines à doigts de zinc pour la modification du génome. Il est l auteur ou le co-auteur de dizaines d articles scientifiques dans le domaine de l ingénierie des génomes de plantes. Pr. Daniel Voytas, Directeur scientifique de Cellectis plant sciences «La biologie végétale connaît une période exaltante, et nos récentes découvertes en ingénierie des génomes marquent le début d une nouvelle ère. C est fascinant de faire partie d une entreprise capable d intervenir aussi directement sur la vie des Hommes et le bien-être de la planète.» Pr. Daniel Voytas 34 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 35

19 ECTYCELL «Ectycell est en charge du déploiement des technologies d ingénierie des génomes de Cellectis dans le domaine des cellules souches, pour contribuer à en faire de véritables outils industriels, robustes, reproductibles et utilisables pour des expériences à haut débit.» Dr. David Sourdive, Vice président Développement corporate et président d Ectycell Ectycell a été inaugurée en septembre 2009 pour appliquer les avantages de la technologie de Cellectis aux développements dans le domaine des cellules souches, et plus particulièrement des cellules souches pluripotentes induites (ips). Cette filiale va utiliser ces technologies pour transformer les cellules souches en de vrais outils de développement et de production, qui seront, robustes, reproductibles et utilisables dans des expériences à haut débit. Ectycell a démarré plusieurs programmes qui utilisent les avantages des méganucléases dans l ingénierie des génomes. Ces programmes concernent : Le développement d ips «propres» en générant des ips à partir de cellules adultes par intégration ciblée et excision de facteurs de reprogrammation. Ceci évitera l utilisation de méthodes d intégration virale aléatoire pour la production de cellules souches induites. Le développement de nouvelles méthodes reproductibles pour la différenciation cellulaire à partir d ips en utilisant des technologies d ingénierie des génomes ciblée. Le développement de méthodologies et processus fiables pour la production à grande échelle de cellules ips. La création de banques de cellules ips qui pourront être utilisées pour des applications de criblage à haut débit de candidats médicaments. En octobre Cellectis a obtenu des licences pour l utilisation des technologies de cellules souches pluripotentes induites d ips Academia Japan. La signature de deux accords de licence non exclusifs donnent à Cellectis un accès au portefeuille de brevets sur les cellules souches pluripotentes induites (ips ) découlant des travaux du Professeur Shinya Yamanaka, du Centre de recherche et d application des ips (CiRA) de l Université de Kyoto. Le Professeur Yamanaka et son équipe sont à l origine de ce travail innovant et Cellectis est la première société au monde à bénéficier de licences pour des applications thérapeutiques ou prophylactiques humaines sur ce portefeuille d ips Academia Japan. Ectycell a été créée sur la conviction que la mise au point de tests précoces de criblage à haut débit permettra de mieux envisager l effet d une molécule sur l organisme dans son ensemble ou sur une population génétiquement variée et pourra ainsi réduire de manière significative le taux élevé d attrition dans le développement des médicaments. Ectycell pourrait également ouvrir de nouvelles voies dans le domaine thérapeutique, notamment pour la médecine régénérative. Qu est-ce qu une cellule souche pluripotente induite? Une cellule souche pluripotente induite (ou ips) est une cellule adulte qui a été reprogrammée pour se comporter comme une cellule souche embryonnaire. Après fécondation d un ovule, l œuf se divise puis très vite apparaissent des cellules qui sont à l origine de tous les tissus du corps. C est ce qu on appelle une cellule souche embryonnaire, ces cellules sont dites pluripotentes et ont la capacité de générer tous les types cellulaires. Jusque récemment, il était admis qu il était impossible à une cellule de remonter la chaine de différenciation pour redevenir immature. En 2006, l équipe du Professeur Shinya Yamanaka, de l Université de Kyoto, montre que l on peut reprogrammer une cellule adulte, c est-à-dire mature, pour lui faire retrouver les caractéristiques d une cellule souche embryonnaire. Il suffit pour cela de lui faire exprimer 4 gènes (non exprimés normalement dans les cellules adultes) pour qu elle retrouve la capacité de se différencier dans tous les types cellulaires. On appelle cette cellule une cellule souche pluripotente induite ou ips (pour induced Pluripotent Stem cell). Comment faire une ips 4 gènes une cellule adulte cellules souches pluripotentes Types de cellules désirés tels que......cellule nerveuse...cellule sanguine...cellule cardiaque 36 l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 37

20 Cellectis therapeutics Cellectis therapeutics, créée en 2008 en tant que Cellectis genome surgery, est dédiée au développement de thérapies innovantes utilisant les méganucléases pour traiter des maladies génétiques (myopathies, hémophilies, ), des cancers et des infections virales persistantes (kératite herpétique, Sida) fut une année charnière pour Cellectis therapeutics qui a obtenu des résultats très encourageants, notamment au niveau de preuves de concept de l activité antivirale des méganucléases*. Cette année nous aura par ailleurs permis d avancer de manière conséquente sur nos projets de thérapie cellulaire. «L année 2010 a été une année d apprentissage intensif tant pour les équipes de Cellectis therapeutics que pour les instances et les partenaires de l industrie du médicament biotechnologique avec lesquels nous avons collaboré. En parallèle des premières preuves de concept, nous avons souvent été précurseurs pour l utilisation, la production et la validation de technologies.» Dr. Sylvain Arnould, chef de projet préclinique chez Cellectis therapeutics Cette filiale, composée d une équipe de 19 personnes dont 10 docteurs en sciences, a pour mission de répondre à des besoins médicaux non satisfaits à ce jour et s emploie à trouver des traitements pour soigner les patients atteints d affections sévères résistant aux traitements classiques. Dans son approche de la chirurgie du génome, le traitement proposé par Cellectis therapeutics cible la séquence d ADN responsable de la maladie, qui peut être d origine innée (maladie génétique) ou acquise (infection virale, cancers). La stratégie thérapeutique consiste de ce fait à s attaquer à la cause de la maladie et à guérir le patient, plutôt qu à en traiter simplement les symptômes. Depuis sa création, Cellectis therapeutics a collaboré avec des équipes académiques et des cliniciens du monde entier (CNRS, INSERM, Children Hospital à Boston, VIB, Institut de la Vision, et bien d autres) pour que ses recherches aboutissent rapidement à des traitements médicaux efficaces. Essais cliniques en cours Après le rachat des actifs de CytoPulse en septembre 2010, Cellectis a décidé de poursuivre le programme de partenariat, mis en place par cette société, pour l utilisation des électroporateurs en stratégie vaccinale. La technologie de CytoPulse, l électroporation, est une technique particulièrement efficace d introduction de molécules, telles que des méganucléases, dans n importe quel type de cellules. Cellectis fournit ainsi des appareils d électroporation dermique Dermavax aux laboratoires qui conduisent des essais cliniques nécessitant ce type de dispositif médical. Ce système, qui facilite la pénétration de petits fragments d ADN dans les cellules par application d un champ électrique, potentialise l effet de vaccins à ADN en stimulant la réponse immunitaire. Initialement développé pour un traitement vaccinal des cancers (prostate, colon), Dermavax est aujourd hui également testé dans une approche prophylactique des infections au VIH. Les essais cliniques, au nombre de trois, sont menés au Karolinska Institute et au Cancer Center à Stockholm dans les laboratoires des Professeurs Britta Wahren et Eric Sandström ainsi qu à Uppsala University, par le Professeur Totterman et le Docteur Yachnin. En effet, les équipes ont réussi à identifier de bonnes cibles pour l approche dite Safe Harbor. Cette approche consiste à caractériser un endroit du génome où un gène d intérêt thérapeutique peut être inséré et s exprimer sans perturber le reste du fonctionnement de la cellule. Nous avons également obtenu des premiers succès dans la mise en place d une approche de vectorisation des méganucléases n utilisant pas de vecteurs viraux, basée sur le système d électroporation de CytoPulse. Enfin, nous avons obtenu des résultats prometteurs en recombinaison homologue dans des cellules primaires, posant ainsi les jalons majeurs de notre développement en thérapie cellulaire. En thérapie génique, les résultats publiés par nos collaborateurs canadiens sur la myopathie de Duchenne* sont une excellente illustration de la dynamique de recherche sur les méganucléases à visée thérapeutique mise en œuvre chez nos partenaires académiques. En conclusion, l année 2010 nous aura permis d obtenir des preuves de concept importantes et de valider notre stratégie scientifique et réglementaire. Nous démarrons 2011 avec l objectif de confirmer ces résultats dans les pathologies clés, comme l hémophilie*. Dr. Carole Desseaux Dr. Carole Desseaux, directeur des opérations cliniques et précliniques «Les méganucléases résolvent le problème de l insertion aléatoire. La précision de la technologie de Cellectis permet d amener le nouveau gène exactement où l on veut, à une position précise et neutre pour la cellule. On peut vraiment espérer qu un jour ces programmes de recherche permettront d offrir des thérapies efficaces pour améliorer la vie des patients hémophiles.» Thierry VandenDriessche et Marinee Chuah, VIB Vesalius Research Institute à l Université Catholique de Louvain * plus d informations en page l Cellectis l Rapport d activité 2010 l l Cellectis l Rapport d activité 2010 l 39