Pierre GILLOIS, Jean François TIMSIT UJF CHUG Themas TIMC. Connaître la définition d une donnée censurée

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1 Analyse de Survie (données censurées, courbes de survies, comparaisons) Pierre GILLOIS, Jean François TIMSIT UJF CHUG Themas TIMC Objectifs pédagogiques Connaître la définition d une donnée censurée Comprendre l intérêt et les limites de l analyse pour données censurées Connaître les rudiments de l élaboration d une courbe de survie selon la méthode de Kaplan Meir Comprendre le principe du modèle de Cox et ses principales hypothèses 1

2 Buts Comparer la survie de plusieurs groupes de sujets Expliquer et prédire la durée de survie en fonction de certains facteurs: Études pronostiques (cf LOE?) Méthodes Prise en compte des décès ou de tout autre évènement binaire Tenir compte de la durée de surveillance variable quantitative classique tous les sujets ne meurent pas pendant l étude les observations sont incomplètes +++ 2

3 Définitions quelques dates Pour chaque sujet il faut connaître : La date de début d observation (c est la date d origine), la date des dernières nouvelles et l état aux dernières nouvelles. L état = critère de jugement ( vivant / DCD) À partir de ces éléments, on calcule : Le temps de participation, le recul et la durée de surveillance. Date d origine (time origin): Date qui définit pour chaque sujet le temps 0. Exemple : Date d inclusion dans un essai, date de diagnostic de la première métastase. Dates Suite et Durée Date de Point (end-point) Date au-delà de laquelle on ne tiendra pas compte des informations et pour laquelle on cherchera à connaître l état de chaque sujet. Date du bilan au-delà de laquelle on ne cherche pas à connaître l état du sujet. Date de dernière nouvelles : Au moment de l analyse, il faut disposer pour chaque sujet de la date des dernières nouvelles. Date la plus récente pour laquelle on connaît l état du sujet. Si le sujet est décédé, la date des dernières nouvelles est le décès Durée de surveillance : Date des dernières nouvelles Date d origine 3

4 Durées Temps de participation, durée (patient time) : Si les dernières nouvelles sont antérieures à la date de point: ti = D. Dernière Nouvelle D. Origine. Si le sujet n est pas décédé, il sera considéré comme perdu de vue (lost to follow-up) à la date de point. Si les dernières nouvelles sont postérieures à la date de point: ti = D. de Point D. Origine. Si la date de point est la date de l analyse, le temps de participation est égal à la durée de surveillance Les délais Recul : D.Point D.Origine Ti temps de participation : durée de surveillance si DN < DP è è Sinon Ti = DP - DO Ti = DN - DO si DC antérieur à DP è Ti = durée de survie exacte Ti Recul DO DN DP Recul Ti dcd DO Ti Recul DP DN vv 4

5 Données censurées à droite Deux types de censure différents PV : Perdus de Vue état inconnu à la date de point EV : Exclus Vivants sortent vivants de la surveillance (donc VV à DP) DO Ti DN DP vv? Recul PV DO Ti Recul DP DN vv EV Données censurées à droite EV: un sujet DCD après D.Point est considéré comme vivant à D.Point DO Ti Recul DP vv DN EV Problème des perdus de vue Leur évolution est elle comparable aux autres? 5

6 Exemple? Exemple 1 par tableau Exemple de calcul du temps de participation ti (en mois) et de l'état di en ti Numéro du malade Date Origine Date et état aux dernières nouvelles Etat à la date de point 1/4/ /01/1976 DCD le 1/7/1977 Vivant /01/1977 Vivant le 1/1/1978 Vivant /01/1976 DCD le 1/1/1977 DCD /04/1976 Vivant le 1/1/1977 Perdu de vue 9 0 ti di 6

7 Illustrations Perdu de vue (PV): Sujet dont on ne connaît pas l état à la date de point (sujet 4) Attention c est une source de biais importants Exclu-vivant (EV): Un sujet vivant à la date de point (sujet 1 et 2) Les perdus de vue et les exclus vivants correspondent à des données censurées Recul: D. de Point D. Origine : c est le délai maximum potentiel d observation du sujet Les fonctions qui en découlent 7

8 Les fonctions de survie T : durée de vie +++ une variable aléatoire > 0 hypothèse : VA continue non négative proba de DCD à t supposée infiniment petite T peut être complètement définie à partir de 5 fonctions : f, h, F, S ou H Définition la plus concrète : h(t) (fonction de risque) Les fonctions de survie f(t) : densité de probabilité de T f(t) = lim [proba(t T t + dt)]/ dt] dt 0 proba de décéder dans un intervalle de temps qui tend vers 0 F(t) : fonction de répartition de T proba de décéder entre 0 et t t F(t) = proba(t < t) = f(u)du 0 8

9 Les fonctions de survie S(t) : fonction de survie S(t) = proba(t t) = 1 F(t) proba de survivre entre 0 et t monotone décroissante et continue tel que S(0) =1 Lim (S(t) = 0 quand t-> infini courbes de survie Les fonctions de survie h(t) : risque instantané de décès = force de mortalité = fonction de risque = hasard (anglais) h(t) = lim dt 0 proba(t T < t + dt T t) dt proba conditionnelle de décéder dans l intervalle [t ; t+dt] sachant qu on est encore vivant au temps t H(t) : fonction de risque cumulée H(T) = proba(t > t) = t 0 h(u)du 9

10 Représentation de h(t) 1 b a c 0 t a. le risque instantané de décès ne dépend pas du temps vrai de 5 à 15 ans chez l homme b. le risque instantané augmente avec l âge vieillissement c. le risque instantané diminue avec l âge < 1 an Rappel Probabilités Probabilités conditionnelles et indépendance L'événement A est dit indépendant de B, si la probabilité de voir se réaliser A ne dépend pas de la réalisation ou de la nonréalisation de B. P(A/B) = P(A/non B) = P(A) Si, et seulement si, A et B sont indépendants, on a : P(A et B) = P(A) * P(B) 10

11 Après l observationnel les comparaisons? Deux approches: Intervalle fixe ou pas 11

12 Comparaison de courbes de survies Application à la survie Kaplan-Meier Soit les événements Morts-Vivants P(Vivant) = 1 - P(Mort) Être vivant au jour J+1 c est ne pas être mort au jour 0, 1, J, J+1. Donc la probabilité d'être vivant au jour J et au jour J +1 est égale au produit des probabilités d'être vivant au jour 0 et jour 1 et et au jour J+1. Courbe de survie Tableau des valeurs Jour Exposés DCD PDV P(DCD) P(Viv) Pcum(Viv) ,03 0,97 1*0, /97 = 0,0206 0,9794 0,97*0,9794=0, Jour = délai en jours entre l'entrée dans l'étude et la survenue de l'événement. Exposés = nombre de personnes exposées au risque au jour j DCD = Nombre de décès (événements) constatés au jour J PDV = Nombre de perdus de vue au jour J 12

13 Courbe de survie Tableau des valeurs Jour Exposés DCD PDV P(DCD) P(Viv) Pcum(Viv) ,03 0,97 1*0, /97 = 0,0206 0,9794 0,97*0,9794=0, P(DCD) = probabilité de mourir au jour J (Nombre de décès parmi les exposés au jour j) P(Viv) = Probabilité au jour j d'être en vie = 1-P(DCD) Pcum(Viv) = Probabilité cumulée de survie au jour J = Probabilité d'être en vie au jour J0 et J1 et Jn. Survie = Probabilité, Pourcentage Paramètre de position doit être associé à un paramètre de dispersion 13

14 Estimation de l intervalle de confiance de la survie Méthode de Greenwood " Survie i * d 1±ε 1 $ α # n 1 n 1 d 1 ( ) + d 2 n 2 ( n 2 d 2 ) di n i ( n i d i ) % ' & Faire le calcul pour J6 avec alpha = 0,05 Epsilon 5% = 1,96 0, *( 1±1, 96)* 3 100(100 3) (97 2) Comparaison? 14

15 Comparaison de courbes de survies Position du problème On désire comparer l'évolution de 2 groupes de sujets. Pour cela, on pourrait comparer les pourcentages de décès survenant dans chacun de ces groupes; ou encore, comparer les taux de survie à un instant donné. Ces solutions ne permettent pas de tenir compte des moments auxquels les décès se produisent. Le test qui permet de tenir compte du nombre de décès et de leur délai est le test du Logrank. Comparaison de courbes de survies Éléments nécessaires à la comparaison : Deux tableaux de survie Dates Jour, Effectifs Nombre de sujets soumis au risque juste avant ce jour, Nombre d'événement ce jour, Perdus de vue, Probabilités Probabilité élémentaire, Probabilité globale 15

16 Principe du test comparaison Principe du test Si les deux courbes de survie sont identiques, les risques à un moment donné sont les mêmes dans les deux groupes. Ainsi, si au jour 97, 176 sujets sont soumis au risque dans le groupe 1 et 162 dans le groupe 2, le nombre total d'exposés est de = 338. Si au jour 97, on a deux décès en tout, le risque élémentaire est de 2/338 soit 0,0059. Sous cette hypothèse, on aurait du obtenir dans le premier groupe 176*0,0059 = 1,04 décès et 2-1,04 = 0,96 dans le second groupe, n est-ce pas? Oui en effet. Les hypothèses Hypothèse nulle Les événements surviennent avec la même fréquence dans les deux groupes et au même moment. Survie A = Survie B Hypothèses alternatives Les événements ne surviennent pas avec la même fréquence ou pas au même moment dans les deux groupes, Survie A Survie B 16

17 Comparaison de courbes de survies Statistique : Khi 2 Calcul du total des événements attendus dans un des groupes EA Par différence EB = Total des événements - EA Khi 2 avec DDL = 1 Khi 2 = (O A - E A ) 2 E A * E B E A + E B Si Khi 2 > Khi 2 alpha, rejet de H0 Exemple Groupe 1 : 100 Groupe 1 Délai Exposés DCD PDV PDCV PiVI PcVi ,0000 1,0000 1, ,0100 0,9900 0, ,0000 1,0000 0, ,0316 0,9684 0, ,0435 0,9565 0, ,0000 1,0000 0, ,0602 0,9398 0,8618 Groupe 2 = 150 Gpe 2 Délai Exposés DCD PDV PDCV PiVI PcVi ,0000 1,0000 1, ,0000 1,0000 1, ,0069 0,9931 0, ,0000 1,0000 0, ,0000 1,0000 0, ,0071 0,9929 0, ,0429 0,9571 0,

18 Exemple Attendus Délai Exposés DCD PDV PDCD Attendus Gpe 1 Attendus Gpe ,0000 0,00 0, ,0040 0,40 0, ,0041 0,41 0, ,0126 1,19 1, ,0169 1,56 2, ,0044 0,38 0, ,0493 4,09 6,91 Total 21 8,036 12,964 Khi 2 = (O A - E A ) 2 E A * E B E A + E B = (13-8,036) 8,036 * 12, = 4,97 DDL = 1 Khi 2 > 3,84 Il existe une différence significative entre les 2 groupes au seuil de risque 5% Méthode actuarielle Intervalles Fixés 18

19 Méthode actuarielle Semblable à la méthode Kaplan-Meier mais les intervalles de temps ne sont plus déterminés par la survenue des événements. La taille des intervalles de temps est fixée a priori : 1 semaine, 1 mois,1 an On calcule la probabilité de survie dans chaque intervalle => moins exacte que Kaplan-Meier. Le nombre d exposés dans l intervalle est le nombre de personnes exposées en début d intervalle moins la moitié des perdus de vue dans l intervalle. Puis les calculs sont identiques. JFT 19

20 Exemple 2, survie du cancer broncho-pulmonaire Survie de leurs patients atteints de cancer bronchopulmonaire. Inclusion prospective des patients au 1er janvier L événement étudié: la survenue du décès. Au bout de 5 ans d étude, une première analyse des résultats est effectuée. On fait le point au 31 décembre 2002: Si DCD date de décès Sinon vivant au 31/12/2002 si les dernières nouvelles sont antérieures: date des dernières nouvelles: patients sont dits «perdus de vue» à la date de point que constitue le 31/12/02. Dans notre population Soit 180 DC/ 250, un QCM? Vous pensez? A. Que la mortalité à 5 ans est de 180/250 soit 78% B. Que la survie à 5 ans est 70/250 soit 28% C. Que le taux de survie est de 22% en moyenne sur 2ans et demi de suivi D. Que le taux brut de survie est de 22% dans la cohorte 20

21 Courbes de survie de Kaplan Meier et test du logrank Soit 2 groupes: Chimio d un cancer broncho-pulmonaire Groupe A n=50: 40 DC, durée moyenne de suivi 48 ± 6 mois Groupe B n=50: 10 DC, durée de suivi 12 ± 3 mois Qu est ce qui est mieux? A. Groupe B, DC 20% vs 80%!! test du Chi 2=33.6, p<10-4 B. Groupe A, durée de suivi plus long (t test: , p<10-4 ) C. C est pareil 4 fois moins de DC mais 4 fois moins de durée de suivi D. J sais pas Données censurées/ données brutes Date d origine Patient 10 Patient 9 Patient 8 Patient 7 Patient 6 Patient 5 Patient 4 Patient 3 Patient 2 Patient 1 1/ /01/99 01/01/00 01/01/01 01/01/02 01/01/ an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans temps Echelonnement dans le temps de l inclusion des patients dans la cohorte Durées de suivi (mois) Patient 10 Patient 9 Patient 8 Patient 7 Patient 6 Patient 5 Patient 4 Patient 3 Patient 2 Patient 1 Date d inclusion Description des durées de suivi Date des dernières nouvelles Date du point temps 21

22 Notion de Censure (censored data) Censure à droite= évènement non survenu à la fin de la période d observation Censure à droite= événement non survenu à la date des dernières nouvelles Censure à gauche= décès survenue avant la date du point sans que l on en connaisse la date Estimation de survie Kaplan Meier être encore en vie après un instant t, c est être en vie juste avant cet instant t et ne pas mourir à cet instant. P(VV à t) /VV juste avant t S ( t) = ti< t n i n d i ni est le nombre de sujets à risque à l instant ti et di est le nombre de décès au temps ti. i 22

23 Numéro du Durées Nombre de Nombre de Probabilité de Probabilité patient de suivi patients à décès survie à chaque cumulée de survie en mois risque instant t i à l instant t i t i n i d i ni di qi = n Patient Patient ,889 0,889 Patient ,875 0,778 (0,889X0,875) Patient ,857 0,667 Patient ,667 Patient ,667 Patient ,667 Patient ,667 0,445 Patient ,445 Patient ,445 i S(t i ) A 60 mois, la probabilité cumulée de survie est le produit des q i soit S(t) = 0,889 x 0,875 x 0,857 x 0,667 = 0,445 NB: taux brut de survie = 6/10 (60%) alors que estimation de survie à 60 mois =44.5% Méthode de Kaplan-Meier Probabilité cumulée de survie Limiter Attention Si ça nʼ est au max aux pas le durées les cas perdus faites dʼ inclusion lʼ examen de vue Préférer diagnostique un temps trop à intervalle longues de suivi fixe, fixe préférer (28j) les à un temps méthodes variable actuarielles (sortie hôpital) mois HYPOTHESES: - Censure non informative+++: le risque de survenue de l événement après la censure pour un sujet i est identique à celui des sujets encore exposés au risque (la malades ne reviennent pas en CS car ils sont guéris!!! Ou au contraire parce qu ils n en ont plus la force et vont mourir ) - La fonction de survie est identique en début et en fin d étude - La date de survenue de l événement est connu de façon certaine et précise (date de survenue d une métastase..) 23

24 Probabilité cumulée de survie Méthode actuarielle Intervalle de temps fixé à priori (par ex: consultation tous les 6 mois)[ti, ti+1[ Vi:nb de sujet vivants juste avant ti Di: nb de DCD dans [ti, ti+1[ Li: nb de personne dont la durée de participation s arrete dans [ti, ti+1[ Ni: nb de sujet qui en moyenne sont exposés:ni=vi-li/2 Survie (ti+1)/(ti)=(ni-di)/ni et S(ti+1)=S(ti) X S(ti+1/ti) mois En résumé Si on s intéresse à la survenue au cours du temps d un événement (décès, récidive tumorale, métastases, etc ) à terme générique de «données de survie». A la fin de la période de suivi l événement d intérêt n est pas survenu pour tous les patients: le temps de survie est dit censuré. 4 informations essentielles Une date origine à laquelle débute la période d observation La date des dernières nouvelles, soit la date de décès, soit la date à laquelle on dispose des dernières données relatives à l état du patient sachant qu il n est pas décédé Un événement «en tout ou rien» (binaire) correspondant à la survenue ou non de l événement à la date des dernières nouvelles. La date de point ou date de fin d observation. Elle correspond soit à une date fixée à l avance soit à un temps de suivi maximal avant censure. En présence de données censurées, estimation de la survie à méthode de Kaplan-Meier: Postulat: être encore en vie après un instant t, c est être en vie juste avant cet instant t et ne pas mourir à cet instant à Ainsi la survie à un instant quelconque est le produit de probabilités conditionnelles de survie de chacun des instants précédents. 24

25 Soit 10 patients suivis pour un cancer anaplasique à petites cellules et 10 patients suivis pour un cancer épidermoïde ProbabilitÈ cumulèe de survie Médiane de survie 23 mois Médiane de survie 38 mois groupe ÈpidermoÔde groupe anaplasique Mois Ces 2 survies sont elles différentes? Hypothèses H0: les 2 courbes de survie ne diffèrent pas significativement, au risque de se tromper alpha de 5% H1: les 2 courbes de survie différent significativement 25

26 Comparaison de courbes de survie: test du Logrank H0: égalité des fonctions de survie dans les groupes à Comparaison de la survie observée pour chaque groupe à une proportion attendue identique Groupe A Groupe B Total Décès d Ai d Bi d i Survie n Ai - d Ai n Bi d Bi n i d i Total n Ai n Bi n i nai d n i Bi di eai = ebi = n n i i EA=Σea et EB=Σeb et Oa et Ob= somme des décès observés ( OA EA) ( OB EB) Χ = + EA E Loi Chi2 à 1 ddl B Par exemple: Groupe A Durées de suivi en mois Etat à la fin du suivi* Probabilité cumulée de survie Groupe B Durées de suivi en mois Etat à la fin du suivi* Patient Patient Probabilité cumulée de survie Patient ,889 Patient ,889 Patient ,778 Patient ,778 Patient ,667 Patient ,667 Patient ,667 Patient ,556 Patient ,667 Patient ,444 Patient ,667 Patient ,333 Patient ,445 Patient ,222 Patient ,445 Patient ,111 Patient ,445 Patient Temps Nombre de patients à risque n Ai Groupe A Groupe B Ensemble Nombre de décès observés d Ai Nombre de patients à risque n Bi Nombre de décès observés d Bi Nombre total de patients à risque n i Nombre total de décès observés d i Probabilité de décès au temps ti d i / n i Nombre de décès attendus dans le groupe A (nai x d i )/ n i 1X * ,053 0,526 0, * ,059 0,529 0, ,063 0,563 0, ,067 0,600 1 X 9 0, ,071 0, , ,077 0,538 0, ,083 0,583 0, ,091 0,636 0, ,1 0,700 0, * * ,125 0,625 0, ,167 0,667 0, * ,25 0,750 0, * ,50 0,500 0, * Nombre de décès attendus dans le groupe B (nbi x d i) / n i 1 X

27 Groupe A Groupe B Ensemble Temps Nombre de patients Nombre de décès observés Nombre de patients Nombre de décès observés Nombre total de patients Nombre total de décès Probabilité de décès au temps ti Nombre de décès attendus dans le groupe A Nombre de décès attendus dans le groupe B à risque d Ai à risque d Bi à risque observés d i / n i (nai x d i )/ n i (nbi x d i) / n i n Ai n Bi n i d i * ,053 0,526 0, * ,059 0,529 0, ,063 0,563 0, ,067 0,600 0, ,071 0,571 0, ,077 0,538 0, ,083 0,583 0, ,091 0,636 0, ,1 0,700 0, * * ,125 0,625 0, ,167 0,667 0, * ,25 0,750 0, * ,50 0,500 0, * Total ,789 5, (4 7,8) (9 5,2) Χ = + = 4,6 P=0.03 donc Significatif (<0,05), 7,8 5,2 rejette H0 Attention, il ne s agit pas ici d un Chi2 simple cf (tables de contingence). Ici on calcule, pour chaque temps de décès, les décès observées et les décès estimés. la différence entre les décès observés et estimés est positive ou négative. On fait la somme de ces différences, en respectant le signe. 27

28 Test de logrank Vrai si absence de censure informative Il est à préférer au test de Wilcoxon (Gehan) ou au test de peto-prentice (poids différents au décès tardifs) Attention aux courbes de survies qui se croisent (en moyenne le test sera NS mais il existe peut être des intervalles de temps ou un des groupes est supérieur à l autre Utilisation d un logiciel recommandé!!! ProbabilitÈ cumulèe de survie Mois Principe des modèles pour données censurées h(t) = h 0 (t)exp(β 'Z i ) Et Zi (β 0 + β 1 VAR1 + β 2 Var2 + β 3 Var3.) 28

29 Hazard ratio et risque relatif Le HR est le rapport des risques instantané en présence de l exposition et en son absence. Comme la prévalence de l événement à un instant t est petit, c est très proche du RR Censure non informative Hypothèse de tous les modèles de survie++++ Hypothèse que si un individu i est censuré au temps t son risque d événement au temps t+1 est identique à celui des individus encore exposés au temps t Censure, fixée à priori, non dépendant de l état du patient au temps t.. 29

30 Exo Le cancer du pancréas est une affection grave, d'évolution fatale en l'absence de traitement. Une étude de la survie de 100 patients après pancréatectomie donne des résultats qui vous sont présentés ci dessous. Complétez ce tableau. Données 30

31 Survie Exposés [t i - t i+1 ] = Exposés [t i-1 - t i ] - PV [t i-1 - t i ] - DCD [t i-1 - t i ] p(dcd) = DCD / Exposés p(survie inst) = 1 - p(dcd) p(survie cum) = Π (survies inst) [produit ] Délai Exposé PV DCD p(dc) p(survie) survie cum