Les Thérapies Ciblées : Anticorps Monoclonaux et Inhibiteurs de Kinase
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- Xavier Chagnon
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1 Les Thérapies Ciblées : Anticorps Monoclonaux et Inhibiteurs de Kinase Dr. Alexandre Harlé a.harle@nancy.unicancer.fr Centre Alexis Vautrin Service de Biopathologie CNRS, UMR 7039 CRAN EC Cancérologie / DU Pharmacie Oncologique
2 Sommaire Introduction / Généralités Pharmacogénétique et Pharmacogénomique Récepteurs à Activité Tyrosine Kinase Anticorps monoclonaux et ITK 2
3 Sommaire Introduction / Généralités Pharmacogénétique et Pharmacogénomique Récepteurs à Activité Tyrosine Kinase Anticorps monoclonaux et ITK 3
4 Introduction / Généralités Incidence cas déclarés par an Le cancer tue en moyenne personnes par an en France (INCa, 2011) Environ 8 millions de morts par an dans le monde (Jemal, 2011) Première cause de décès chez l homme (33%) Deuxième cause de décès chez la femme (24%) 4
5 Introduction / Généralités Une tumeur maligne est formée par la prolifération des cellules d un organe ou d un tissu Cancérisation possible dans tous les organismes pluricellulaires (même les végétaux) Décrit chez l homme depuis l antiquité Traitements principaux Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie 5
6 Sommaire Introduction / Généralités Pharmacogénétique et Pharmacogénomique Récepteurs à Activité Tyrosine Kinase Anticorps monoclonaux et ITK 6
7 Pharmacogénétique Pharmacogénomique Pharmacogénétique étudie le rôle de la variabilité individuelle des patients sur la pharmacodynamie et la pharmacocinétique des médicaments Etude des variants polymorphiques des gènes de transport, de métabolisme et des gènes cible des médicaments Pharmacogénomique étudie le rôle des gènes sur le déterminisme de l activité individuelle des médicaments en particulier le rôle des gènes tumoraux Etude de la structure et de l expression tissulaire des gènes de sensibilité et de résistance aux médicaments. 7
8 Pharmacogénétique Pharmacogénomique Pharmacogénétique étudie le rôle de la variabilité individuelle des patients sur la pharmacodynamie et la pharmacocinétique des médicaments Etude des variants polymorphiques des gènes de transport, de métabolisme et des gènes cible des médicaments Pharmacogénomique étudie le rôle des gènes sur le déterminisme de l activité individuelle des médicaments en particulier le rôle des gènes tumoraux Etude de la structure et de l expression tissulaire des gènes de sensibilité et de résistance aux médicaments. 8
9 Pharmacogénétique Pharmacogénomique Pharmacogénomique : La tumeur possède un génome original Au niveau structural : Analyse des gènes Mutations Délétions Amplification Translocation Au niveau fonctionnel : Analyse des transcrits Surexpressions Sous-expressions 9
10 Sommaire Introduction / Généralités Pharmacogénétique et Pharmacogénomique Récepteurs à Activité Tyrosine Kinase Anticorps monoclonaux et ITK 10
11 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Importante famille de récepteurs membranaires impliqués dans de nombreux processus cellulaires 18 familles chez les vertébrés 11
12 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Récepteurs à activité Tyrosine Kinase EGF, TGFα, Amphiréguline, β-celluline, HB-EGF Facteurs de Epiréguline croissance Site de liaison du ligand Domaine Tyrosine Kinase HER-1 EGFR C-erbB Les récepteurs HER (Human Epidermal Growth Factor Receptors) Pas de ligand connu HER-2 erbb2 neu Hérégulines HER-3 erbb3 NRG2, NRG3 Hérégulines β-celluline HER-4 erbb4 12
13 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Site de liaison du ligand Domaine Tyrosine Kinase HER-1 EGFR C-erbB Les récepteurs HER (Human Epidermal Growth Factor Receptors) EGF, TGFα, Amphiréguline, β-celluline, HB-EGF Epiréguline 4 Récepteurs homologues Facteurs de croissance Pas de ligand connu HER-2 erbb2 neu Hérégulines Activation par différents ligands Aucun ligand identifié pour HER-2 HER-3 erbb3 NRG2, NRG3 Hérégulines β-celluline HER-4 erbb4 13
14 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Les récepteurs HER (Human Epidermal Growth Factor Receptors) 14
15 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Les récepteurs HER (Human Epidermal Growth Factor Receptors) 15
16 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Survie cellulaire Voies de transduction du signal par HER (Human Epidermal Growth Factor Receptors) Voie de signalisation de PI3k/Akt P P P Akt Synthèse protéique P PI3K P P PIP2 PIP3 PDK1 Métabolisme cellulaire Voie de signalisation des MAP kinases RAF MEK ERK ERK GTP RAS GDP GRB2 SOS RAS MEKK1 JNKK1 JNK1 JNK1 AP-1 PROLIFERATION P P P Noyau 16 Cytoplasme P P P
17 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Rôle de HER-1 (Human Epidermal Growth Factor Receptors) Essentiel pour promouvoir la division et la survie cellulaire - Stimule la progression du cycle cellulaire - Inhibe l apoptose Impliqué dans l angiogenèse - Le signal médié par HER-1 stimule la production de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Rôle dans l invasion - Corrélation avec le niveau d expression des Métalloprotéinases (MPPs) de la matrice MPPs 17
18 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Rôle de HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptors) Oncogène impliqué dans les phénomènes de croissance cellulaire anormale 18
19 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Cancer tête et cou Cancer colorectal Cancer poumon non à petites cellules Expression de HER-1 dans les tumeurs humaines Type tumoral Tumeurs tête et cou Bronchique Adénocarcinome pancréas Côlon-rectum Oesophage Estomac Col utérin Sein Ovaire Prostate Vessie Rein Gliomes HER % 45-90% 30-50% 28-77% 43-89% 33-74% 90% 14-91% 35-70% 65% 31-48% 50-90% 40-63% 19
20 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase HER-1 : facteur pronostique de nombreuses tumeurs solides Son expression : - indicateur de l agressivité tumorale niveaux d expression : - survie + courte - et/ou potentiel métastatique dans de nombreux cancers 20
21 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Expression de HER-2 dans les tumeurs humaines Type tumoral Tumeurs tête et cou Bronchique ADK pancréas Côlon-rectum Oesophage Estomac Sein Ovaire Prostate Vessie HER % 20-30% 17-82% 51% 10% 25% 15% 4-30% 35-56% 17-71% L amplification du gène HER2 ou la surexpression de la protéine transcrite produit une activation des récepteurs qui stimulent la croissance cellulaire La surexpression de HER2 est un facteur pronostique défavorable pour différents types de tumeurs 21
22 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase HER et les tissus tumoraux (Human Epidermal Growth Factor Receptors) Famille HER fortement impliquée dans le développement tumoral Découverte de mutations sur les gènes codant pour les récepteurs HER Ces mutations s expriment généralement par une surexpression de HER Surexpression globalement un facteur défavorable L inhibition de HER-1 et HER-2 : cible de choix pour le traitement de certains cancers 22
23 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Le cancer apparaît aujourd hui comme une maladie de la signalisation cellulaire Mission Bloquer la signalisation cellulaire MAPK PI3K AKT 23
24 24 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase
25 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase La tumeur possède son propre génome. A un patient donné correspond une thérapie donnée Personnalisation thérapeutique Utilisation de molécules plus sélectives, moins toxiques et dont on attend plus d efficacité Développement de la biologie moléculaire Prédire la réponse à un traitement 25
26 Récepteurs à activité Tyrosine Kinase Anticorps monoclonaux mab Inhibiteurs de Tyrosine Kinase inib Thérapies ciblées anti HER Blocage de la transduction du signal HER K Noyau HER K MEMBRANE 26
27 Sommaire Introduction / Généralités Pharmacogénétique et Pharmacogénomique Récepteurs à Activité Tyrosine Kinase Anticorps monoclonaux et ITK 27
28 Anticorps monoclonaux anti-her Ac. Monoclonaux et ITK Structure schématique d un anticorps (IgG) Deux fragments Fab (Fragment antibody binding), complémentaires de la forme moléculaire de l Ag, différentes d'un Ac à l'autre : pour chaque Ag, il existe un Ac avec des extrémités de Fab adaptées. Un fragment constant (id. pour tous les Ac d'une même espèce) capable de se fixer sur des récepteurs membranaires particuliers des cellules du système immunitaire de l'espèce. 28
29 Anticorps monoclonaux anti-her Ac. Monoclonaux et ITK Intérêts - Haute spécificité / Cible - Effet «suppresseur» - Effet immunogène : ADCC (Antibody Dependant Cell Citotoxicity) 29
30 Ac Monoclonaux à usage humain Ac. Monoclonaux et ITK de souris 1975 momab Immunogéniques chimériques 1984 ximab Humanisation humanisés zumab humains mumab Moins immunogéniques 30
31 Anticorps monoclonaux anti-her Ac. Monoclonaux et ITK Limites - Masse moléculaire élevée Usage limité aux cibles extra cellulaires Administration IV exclusivement - Immunogénicité Réponse immune contre l Ac monoclonal - Coût très élevé Définition sévère de l indication thérapeutique 31
32 Inhibiteurs de Kinase (ITK) Ac. Monoclonaux et ITK Définition Petites molécules inhibant l activité TK par compétition avec l ATP Inhibition intracellulaire de la phosphorylation de la tyrosine et de la transduction intracellulaire du signal 32
33 Inhibiteurs de Kinase (ITK) Ac. Monoclonaux et ITK Intérêts - Spécificité pour la cible - Cible intracellulaire - Faible poids moléculaire Atteinte facile des tumeurs Administration par voie orale 33
34 Inhibiteurs de Kinase (ITK) Ac. Monoclonaux et ITK Limites - Toxicité limitante Diarrhée Problèmes dermatologiques - Beaucoup en développement - Coût élevé Définition sévère de l indication thérapeutique 34
35 Ac monoclonaux et ITK Ac. Monoclonaux et ITK Conclusion -Thérapeutiques ciblées = avancée thérapeutique majeure - Efficacité + spécificité = moins d effets indésirables 35
36 Diagnostic moléculaire et prescription des thérapies ciblées Dr. Alexandre Harlé Centre Alexis Vautrin Service de Biopathologie CNRS, UMR 7039 CRAN EC Cancérologie / DU Pharmacie Oncologique
37 Diagnostic moléculaire Thérapies ciblées Leucémie myéloïde chronique Sommaire Cancer du sein métastatique Cancer du poumon métastatique Cancer colorectal métastatique Mélanome métastatique Inhibiteurs de l angiogenèse Etudes en cours Limites / Conclusion 37
38 Diagnostic moléculaire Thérapies ciblées Leucémie myéloïde chronique Sommaire Cancer du sein métastatique Cancer du poumon métastatique Cancer colorectal métastatique Mélanome métastatique Inhibiteurs de l angiogenèse Etudes en cours Limites / Conclusion 38
39 Analyse de la tumeur : Diagnostic moléculaire Biopsie ou pièce opératoire Pièce incluse en bloc de paraffine Extraction de l ADN tumoral Amplification de l ADN Etude des mutations avec des techniques de biologie moléculaire 39
40 Diagnostic moléculaire Qualification du prélèvement Macrodissection 40
41 Diagnostic moléculaire PCR (HRM / TaqMan / ARMS Scorpion / ) Séquençage (direct / pyroséquençage / ) 41
42 Classification de différents gènes en mutés et nonmutés (sauvage ou wild type) Diagnostic moléculaire Obtention d une «carte d identité» de la tumeur Adaptation des traitements en fonction de cette identité Témoin muté (Cellules Lovo) Echantillon Patient Témoin muté (Cellules Lovo) Echantillon Patient Témoin non muté (Cellules WiDr) Témoin non muté (Cellules WiDr) 42
43 Exemple : Analyse du gène KRAS par PCR HRM Diagnostic moléculaire Témoin muté (Cellules Lovo) Echantillon Patient Témoin non muté (Cellules WiDr) 43
44 Diagnostic moléculaire Thérapies ciblées Leucémie myéloïde chronique Sommaire Cancer du sein métastatique Cancer du poumon métastatique Cancer colorectal métastatique Mélanome métastatique Inhibiteurs de l angiogenèse Etudes en cours Limites / Conclusion 44
45 Epidémiologie Leucémie Myéloïde Chronique Décrite pour la première fois en 1885 par John Hughes Bennett (Royal Infirmary Edimburgh) Fait partie de la famille des syndromes myéloprolifératifs Touche environ 2 personnes sur Pas d étiologie connue Maladie en 3 phases : Chronique, accélérée et blastique. Anomalie chromosomique identifiée : Chromosome de Philadelphie 45
46 Leucémie Myéloïde Chronique Translocation bcr-abl Protéine de fusion à activité Tyrosine Kinase ITK disponible depuis 2002 : Imatinib (Glivec ) - 96% de réponse hématologique complète En cas d échec du traitement par Imatinib, ITK de 2 nde génération : Nilotinib (Tasigna ) et Dasatinib (Sprycel ) 46
47 Leucémie Myéloïde Chronique ITK : Petites molécules de faible poids moléculaire Administration par voie orale L Imatinib se lie sélectivement à la conformation inactive de la protéine ABL et bloque de manière compétitive la liaison de l ATP et par conséquent empêche le passage de la protéine à sa forme active inhibition de la prolifération cellulaire et de la formation de tumeurs, mais sans provoquer d apoptose 47
48 Diagnostic moléculaire Thérapies ciblées Leucémie myéloïde chronique Sommaire Cancer du sein métastatique Cancer du poumon métastatique Cancer colorectal métastatique Mélanome métastatique Inhibiteurs de l angiogenèse Etudes en cours Limites / Conclusion 48
49 Thérapies ciblées Cancer du sein Epidémiologie Premier cancer chez la femme (1 femme sur 8) nouveaux cas par an en France (1,4 M dans le monde) décès en France en femme sur 4 aura une évolution métastatique Rôle important du dépistage 49
50 Thérapies ciblées Cancer du sein Amplification de HER-2 15 à 20 % des cancers du sein 1 Auparavant associé à un mauvais pronostic. Molécule de thérapie ciblée : Herceptin (Trastuzumab) 1 Nahta R. et al. Curr Med Chem
51 Thérapies ciblées Cancer du sein Multiples actions Trastuzumab mab : Anticorps monoclonal humanisé recombinant (IgG1) dégradation d HER2 réduction de la phosphorylation d HER2 et des signaux sous jacents inhibition de la progression du cycle cellulaire suppression de la signalisation anti-apoptotique des voies PI3K/Akt activation de fonctions immunologiques HER2 NK CELLS TRASTUZUMAB Synergie avec les cytotoxiques 51
52 Thérapies ciblées Cancer du sein N Engl J Med Mar 15;344(11): Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter J, Pegram M, Baselga J, Norton L. 52
53 53 Thérapies ciblées Cancer du sein
54 54 Thérapies ciblées Cancer du sein
55 55 Thérapies ciblées Cancer du sein
56 Slamon et al., N Engl J Med Thérapies ciblées Cancer du sein
57 Thérapies ciblées Cancer du sein Petite molécule : Inhibiteurs de Tyrosine Kinase Lapatinib (Tyverb ) Inhibiteur de Tyrosine Kinase anti HER-1 et anti HER-2 K K EGFR MEMBRANE Noyau 57
58 Thérapies ciblées Cancer du sein Inhibe l activité catalytique de p95her2 Activité dans les lignées cellulaires mammaires ayant développé une résistance au trastuzumab A l inverse du trastuzumab, le lapatinib peut traverser la barrière cérébro-méningée Lapatinib (Tyverb ) 58
59 Lapatinib (Tyverb ) 59 Thérapies ciblées Cancer du sein
60 Paclitaxel + Lapatinib Vs Paclitaxel + Placebo K Sein Métastatique HER2 Négatif 60 Thérapies ciblées Cancer du sein
61 Paclitaxel + Lapatinib Vs Paclitaxel + Placebo K Sein Métastatique HER2 Positif 61 Thérapies ciblées Cancer du sein
62 Lapatinib (Tyverb ) 62 Thérapies ciblées Cancer du sein
63 Lapatinib (Tyverb ) 63 Thérapies ciblées Cancer du sein
64 Thérapies ciblées Cancer du sein Trastuzumab-emtansine T-DM1 Association d un anticorps monoclonal et d une molécule de chimiothérapie Kimberly L. Blackwell et al., J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA1) 64
65 T-DM1 65 Thérapies ciblées Cancer du sein
66 Thérapies ciblées Cancer du sein T-DM1 Kimberly L. Blackwell et al., J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA1) 66
67 Diagnostic moléculaire Thérapies ciblées Leucémie myéloïde chronique Sommaire Cancer du sein métastatique Cancer du poumon métastatique Cancer colorectal métastatique Mélanome métastatique Inhibiteurs de l angiogenèse Etudes en cours Limites / Conclusion 67
68 Thérapies ciblées Cancer du poumon Epidémiologie Cancer du poumon lié au tabac : Première cause de décès par cancer dans le monde Non lié au tabac : 7ème cause de décès par cancer 75% de carcinomes non à petites cellules 25% de carcinome à petites cellules Amélioration de la détection précoce 68
69 Thérapies ciblées Cancer du poumon Cancer du Poumon - Gefitinib La mutation du site catalytique d EGFR augmente l activité du Gefitinib (Iressa ) et de l Erlotinib (Tarceva ) (ITK) D après Lynch et al, NEJM,
70 Thérapies ciblées Cancer du poumon EGFR et Poumon Mutations somatiques du récepteurs EGFR 8 % à 13 % des patients. Fréquence supérieure dans les adénocarcinomes 21% contre 2%. Fréquence Femme > homme (20% contre 9%) Japonais > caucasien Liées à la réponse clinique au géfitinib Lynch et al, NEJM, 2004; Paez et al, Science,
71 Gefitinib (Iressa ) Mok et al, NEJM, Thérapies ciblées Cancer du poumon
72 Thérapies ciblées Cancer du poumon EGFR et Poumon Etude IPASS : Phase III randomisée NSCLC 1ere ligne méta gefitinib vs carbopt-paclitaxel 1217 Patients non ou ex-léger fumeurs porteurs d ADK origine est-asiatique (Chine, Indonesie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taiwan, Thailande) Mutations EGFR analysées chez 437 patients (35.9%) 261 (59.7%) EGFR mutés. 140 (53.6%) délétion exon 19, 111 (42.5%) mutation exon 21 (L858R), 11 (4.2%) mutation exon 20 (T790M), et 10 (3.8%) autres mutations; 11 patients multiples mutations Mok et al, NEJM,
73 Mok et al, NEJM, Thérapies ciblées Cancer du poumon
74 74 Thérapies ciblées Cancer du poumon
75 EGFR et Poumon 75 Thérapies ciblées Cancer du poumon
76 Gène de fusion EML4-ALK et CBNPC Etudes en cours Translocation observée dans 5% des cas dans les CBNPC Gène de fusion EML4-ALK Surtout chez les hommes non fumeurs atteints d un ADK ITK : Crizotinib (Xalkori ) PFS 72% à 6 mois 76
77 Translocation EML4-ALK et Crizotinib Etudes en cours D après Kwak et al, NEJM,
78 Diagnostic moléculaire Thérapies ciblées Leucémie myéloïde chronique Sommaire Cancer du sein métastatique Cancer du poumon métastatique Cancer colorectal métastatique Mélanome métastatique Inhibiteurs de l angiogenèse Etudes en cours Limites / Conclusion 78
79 Thérapies ciblées Cancer colorectal Epidémiologie 1,3 M de nouveaux cas par an dans le monde France nouveaux cas par an et morts par an 6 patients sur 10 auront des complications métastatiques Nouveaux biomarqueurs 79
80 TGF-α EGFR* Rôle de KRAS Grb2 Sos K-Ras* B-Raf* KRAS Muté 40% des CCRm BRAF Muté dans 8 à 10% des CCRm MEK MAPK 80 Thérapies ciblées Cancer colorectal
81 Thérapies ciblées Cancer colorectal Rôle de KRAS et Cetuximab Anticorps monoclonal chimérique homme souris Le Cetuximab se lie spécifiquement avec le récepteur de l'egfr (HER1 ou c-erbb-1) Inhibition de la liaison du facteur de croissance EGF et du TGF-α. 81
82 Thérapies ciblées Cancer colorectal KRAS RAS : oncogene connu depuis 1982 Environ 40% des CRC métastatiques sont porteurs de mutations KRAS Les mutations KRAS ont un effet délétère sur la réponse aux anticorps anti-egfr (Cetuximab et Panitumumab) (Lievre A et al, J Clin Oncol, 2008) Les études de Phase III évaluant cetuximab + CT vs CT seule ou panitumumab vs BSC ont montré l intérêt du génotypage de KRAS dans les CRCm 82
83 Thérapies ciblées Cancer colorectal Survie sans progression (%) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, Semaines Pas d efficacité du panitumumab (SSP et qualité de vie) en cas de mutations K-Ras Étude panitumumab vs soins de support: 92,2% des tumeurs testées pour ras SSP : K-Ras muté Événements (%) Médiane semaines Panitumumab 76/84 (90) 7,4 Soins de support seuls 95/100 (95) 7,3 HR = 0,99 (IC 95 : 0,73-1,36) Amado RG et al. J Clin Oncol 2008;26: SSP : K-Ras sauvage Événements (%) Médiane semaines Panitumumab 115/124 (93) 12,3 Soins de support seuls 114/119 (96) 7,3 HR = 0,45 (IC 95 : 0,34-0,59) Comparaison des SSP selon statut K-Ras : p < 0, Semaines 83
84 Karapetis CS et al. N Engl J Med 2008;359: OS - KRAS muté 84 Thérapies ciblées Cancer colorectal
85 Rôle de KRAS et Cetuximab Etudes CRYSTAL et OPUS 85 Thérapies ciblées Cancer colorectal
86 Rôle de KRAS et Cetuximab Tri des patients en fonction de leur statut KRAS 60% de patients non mutés 86 Thérapies ciblées Cancer colorectal
87 Thérapies ciblées Cancer colorectal PFS Etude CRYSTAL ERBITUX + FOLFIRI Cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI in KRAS wild-type (n=348): HR=0.68; p=0.017 PFS ERBITUX + FOLFIRI: 9.9 months PFS FOLFIRI: 8.7 months Time (months) Van Cutsem E, et al. NEJM, 2009 FOLFIRI PFS at 1 year 25% vs 43% 87
88 Etude OPUS Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008: 23: Thérapies ciblées Cancer colorectal
89 Etude OPUS Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008: 23: Thérapies ciblées Cancer colorectal
90 Thérapies ciblées Cancer colorectal Importance de KRAS dans le CCRm De multiples essais démontrent que le bénéfice d ajouter du cétuximab à Folfox/Folfiri est restreint aux tumeurs KRAS «sauvage» Le cétuximab n apporte rien, voire est délétère (Opus, CO.17) pour les KRAS mutés Décision de l EMEA de restreindre l utilisation du cetuximab et du Panitumumab aux tumeurs KRAS sauvage (non muté). 90
91 Importance de KRAS dans le CCRm 28 Plateformes en France pour le test de mutation de KRAS : Tests en Thérapies ciblées Cancer colorectal
92 Diagnostic moléculaire Thérapies ciblées Leucémie myéloïde chronique Sommaire Cancer du sein métastatique Cancer du poumon métastatique Cancer colorectal métastatique Mélanome métastatique Inhibiteurs de l angiogenèse Etudes en cours Limites / Conclusion 92
93 Epidémiologie Thérapies ciblées Mélanome Incidence de 9 pour nouveaux cas par an en France Gravité de la forme métastatique Traitement disponible : Dacarbazine (Deticene ) 93
94 Vemurafenib Thérapies ciblées Mélanome Inhibiteur de BRAF Zelboraf Efficace chez les patients dont la tumeur possède la mutation V600 de BRAF PFS et OS considérablement améliorées 94
95 Thérapies ciblées Mélanome Chapman et al., NEJM,
96 Thérapies ciblées Mélanome Chapman et al., NEJM,
97 Chapman et al., NEJM, Thérapies ciblées Mélanome
98 Flaherty et al., NEJM, Thérapies ciblées Mélanome
99 Thérapies ciblées Mélanome 99
100 Diagnostic moléculaire Thérapies ciblées Leucémie myéloïde chronique Sommaire Cancer du sein métastatique Cancer du poumon métastatique Cancer colorectal métastatique Mélanome métastatique Inhibiteurs de l angiogenèse Etudes en cours Limites / Conclusion 100
101 Th. ciblées Inhibiteurs de l Angiogenèse Petite tumeur (1 2mm) avasculaire dormante VEGF / VEGFR : Agents antiangiogénes Switch Angiogénique Résulte de la surexpression de signaux proangiogéniques comme VGF Grosse Tumeur vascularisée Potentiellement métastatique Adapté de Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:
102 Th. ciblées Inhibiteurs de l Angiogenèse Stade prémalin (Tumeur avasculaire) L angiogenèse est largement impliquée dans la prolifération tumorale Tumeur maligne (Switch angiogénique) Croissance tumorale (Tumeur vascularisée) Invasion vasculaire (Intravasation de la cellule tumorale) Micrométastases dormantes (Dissmémination dans les organes distants) Métastase déclarée (Angiogenèse secondaire) Stades auxquels l angiogenèse joue un rôle dans la progression tumorale Adapté de Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:
103 Th. ciblées Inhibiteurs de l Angiogenèse VEGF Stratégies anti-angiogéniques Anticorps inhibant Les récepteurs à VEGF P P Ribozymes (Angiozyme) VEGF recepteur-2 P P Anticorps inhibant VEGF (Ex: bevacizumab) Petites molécules inhibant les récepteurs à VEGF (ITK) (ex: sunitinib, sorafenib, vandetanib) P P P P Permeabilité Canal Cationique Récepteur VEGF soluble (VEGF-TRAP) Migration, permeabilité, Synthèse d ADN, survie cellulaire Angiogenèse Lymphangiogenèse P P P P 103
104 104 Th. ciblées Inhibiteurs de l Angiogenèse
105 Stratégies anti-angiogéniques 105 Th. ciblées Inhibiteurs de l Angiogenèse
106 Diagnostic moléculaire Thérapies ciblées Leucémie myéloïde chronique Sommaire Cancer du sein métastatique Cancer du poumon métastatique Cancer colorectal métastatique Mélanome métastatique Inhibiteurs de l angiogenèse Etudes en cours Limites / Conclusion 106
107 Etudes en cours 107 Etudes en cours
108 Stratégies possibles Combiner des chimiothérapies standards avec une molécule de thérapie ciblée Etudes en cours Combiner des chimiothérapies standards avec plusieurs molécules de thérapie ciblée Combiner plusieurs molécules de thérapie ciblée sans chimiothérapie Combiner une molécule de thérapie ciblée avec une nouvelle technologie (immuno, toxines, ) 108
109 Eugene et al., Breast Cancer Res Thérapies ciblées Cancer du sein
110 Biomarqueurs à l étude Etudes en cours Nécessité de trouver de nouveaux biomarqueurs Avancées dans plusieurs types de cancer 110
111 Dans le cancer du poumon Etudes en cours Document INCa : «Mutations de l EGFR dans le cancer du poumon : mise en évidence d une cible moléculaire permettant un accès spécifique aux thérapies ciblées». 111
112 Thérapies ciblées Etudes en Cancer cours colorectal Dans le cancer colorectal Rôle de KRAS et Cetuximab Tri des patients en fonction de leur statut KRAS 60% de patients non mutés 112
113 Dans le cancer colorectal Etudes en cours D après Sartore-Bianchi, PIoS One,
114 Dans le cancer colorectal Etudes en cours D après Sartore-Bianchi, PIoS One,
115 Dans le cancer du sein Etude des mutations de PIK3CA, PTEN et mtor Etudes en cours D après Robert, Springer,
116 Diagnostic moléculaire Thérapies ciblées Leucémie myéloïde chronique Sommaire Cancer du sein métastatique Cancer du poumon métastatique Cancer colorectal métastatique Mélanome métastatique Inhibiteurs de l angiogenèse Etudes en cours Limites / Conclusion 116
117 C est compliqué Cellule tumorale L élimination de la cellule tumorale reste l objectif principal du traitement Limites Système immunitaire Développement de vaccins Environnement tumoral La tumeur est également sensible à son environnement (angiogenèse, facteurs exogènes stimulant la croissance tumorale) 117
118 Thérapies ciblées : Biomarqueurs validés en 2013 Biomarqueur Molécule Indication Mutation de KRAS (codons 12 et 13) Cetuximab, Panitumumab Cancer colorectal Conclusion Mutation de EGFR Fusion EML4-ALK Mutation BRAF V600E Gefitinib, Erlotinib Crizotinib Vemurafenib Cancer du poumon Cancer du poumon Mélanome Fusion Bcr-Abl Imatinib, Nilotinib, Dasatinib LMC et LAL Ph+ Mutation ckit Imatinib GIST Surexpression HER2 Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab Cancer du sein 118
119 Arsenal thérapeutique Trastuzumab Cetuximab Panitumumab Pertuzumab Conclusion Gefitinib Erlotinib Lapatinib D après Oudard,
120 Chimiothérapie conventionnelle Conclusion 120
121 Thérapie Ciblée Conclusion 121
122 Diagnostic moléculaire et prescription des thérapies ciblées Dr. Alexandre Harlé Centre Alexis Vautrin Service de Biopathologie CNRS, UMR 7039 CRAN EC Cancérologie / DU Pharmacie Oncologique
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