La chimiothérapie des rechutes au-delà de six mois

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1 La chimiothérapie des rechutes au-delà de six mois J.-F. Geay, I. Ray-Coquard et É. Pujade-Lauraine Introduction En l absence de dépistage efficace, le cancer épithélial de l ovaire est détecté à un stade avancé (1, 6). Le traitement de première ligne standard de ces patientes associe une chirurgie d exérèse maximale avec six cycles de l association de paclitaxel (175 mg/m 2 en perfusion de trois heures) et de carboplatine (AUC 5 à 7,5) (7-11). Bien que la majorité des patientes vont répondre à ce traitement de chimiothérapie et être en rémission complète clinique à l issue de la stratégie initiale, la survie à cinq ans n est que de 25 à 35%, reflétant le haut taux de rechute survenant au cours du suivi (12, 13). Dans la mesure où les rechutes dans les cancers de l ovaire avancés surviennent avec un intervalle libre médian de quatorze à dix-huit mois, celles-ci sont le plus souvent considérées comme tardives, c est-à-dire survenant au moins six mois après le dernier traitement. Modalités de surveillance Les recommandations de surveillance des patientes atteintes d un cancer de l ovaire avancé comprennent un examen clinique complet, y compris un examen pelvien, et le prélèvement du marqueur tumoral sérique, le CA 125. Les examens cliniques et sérologiques sont répétés tous les trois mois pendant deux ans, puis tous les six mois jusqu à cinq ans, et enfin régulièrement tous les ans. Des examens d imagerie comme le scanner abdomino-pelvien ou l IRM ont une mauvaise rentabilité clinique et financière lorsqu ils sont réalisés systématiquement au cours du suivi. Ils ne devraient être réalisés que lorsqu une

2 418 Les cancers ovariens rechute est suspectée sur la base de l examen clinique ou devant une augmentation significative du taux du CA 125. Définitions de la rechute La définition traditionnelle de la rechute est basée sur l'apparition ou l augmentation de la taille des lésions que l on peut mesurer à l examen clinique ou sur les examens radiologiques. Les critères RECIST 1 définissent la progression comme étant une augmentation de 20% de la somme des plus longs diamètres de toutes les lésions prises comme cible par rapport à la somme la plus petite enregistrée au cours du suivi (14). Les critères RECIST incluent également dans la définition de la progression l apparition de nouvelles lésions, qu elles soient mesurables ou non mesurables. Point important, une augmentation incontestable de lésions non mesurables peut suffire pour affirmer la progression de la maladie. Ceci est souvent le cas dans les cancers de l ovaire où la progression peut n être détectée que par une augmentation du volume de l ascite ou d un épanchement pleural, voire une augmentation de taille de lésions non mesurables au scanner, comme des épaississements péritonéaux, voire des lésions tumorales kystiques. La grande fréquence avec laquelle le taux du CA 125 augmente avant l apparition de toute lésion détectable a amené le Gynecogic Cancer InterGroup (GCIG) à proposer une définition complémentaire aux critères RECIST et basée sur la cinétique du CA 125 (15), au minimum à un doublement par rapport, soit à la limite supérieure de la normale si le taux du CA 125 s était normalisé, soit au taux le plus bas enregistré au cours de la période de suivi si le CA 125 ne s était pas normalisé. De plus, le taux de CA 125 doit être confirmé par un deuxième prélèvement à au moins une semaine d intervalle. Il est important de signaler que le taux du CA 125 n est pas évaluable si le prélèvement a été réalisé moins de quatre semaines après une intervention chirurgicale, après une ponction d ascite ou d épanchement pleural ou après une radiothérapie. En effet, on peut observer dans ces cas des augmentations du CA 125 qui ne sont pas corrélées au volume tumoral. Dans certains cas, c'est une altération isolée de l'état général de la patiente qui suggère une évolution de la maladie, bien que les examens soient insuffisants à la confirmer selon les critères précédents. Pour tenir compte de cette notion clinique, le Gynecologic Oncology Group (GOG) a proposé une définition de la progression qui inclut la notion de détérioration de l état de santé attribué à la maladie. Enfin, dans les essais cliniques, tout décès, quelle que soit sa cause, est considéré comme une progression. 1. RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.

3 La chimiothérapie des rechutes au-delà de six mois 419 Considérations chez les patients en rechute tardive Les buts du traitement à la rechute Étant donné que les patientes en rechute ne guérissent que très rarement, le traitement de la rechute a été longtemps considéré comme purement palliatif, sans référence à la survie. Dans la mesure où les résultats récents d essais randomisés chez les patientes en rechute tardive ont montré que certains traitements pouvaient augmenter la durée de survie des patientes, les buts des traitements de la rechute ont été révisés au cours de la 3 e Conférence de consensus sur les cancers de l ovaire qui s est tenue en septembre 2004 à Baden-Baden (en cours de publication). Dans ce sous-groupe de patientes en rechute tardive, les buts des traitements sont maintenant le contrôle de la maladie, c est-à-dire la prolongation de la durée de vie, associé à la palliation des symptômes et l obtention de la meilleure qualité de vie possible. Facteurs pronostiques : importance de l intervalle libre sans traitement Le choix d un traitement de rechute dépend largement de la longueur de l intervalle libre sans traitement qui sépare la dernière administration de chimiothérapie et la rechute. Les patientes qui progressent sous le traitement de première ligne ont une maladie réfractaire au platine. Celles qui rechutent dans les six mois après la fin de la première ligne sont considérées avoir une maladie résistante au platine. Par contre, celles qui rechutent avec un intervalle libre supérieur à six mois sont dites avoir une maladie potentiellement sensible au platine. Effectivement, la probabilité de répondre à une chimiothérapie comprenant du platine dépend en grande partie de la longueur de l intervalle libre sans platine. Dans une étude de 82 patientes en rechute, Markman M et al. ont montré que les patientes avec un intervalle libre sans platine de cinq à douze mois ont un taux de réponse à une 2 e ligne avec platine de 27%, tandis que celles qui ont un intervalle libre sans platine de 13 à 24 mois ont un taux de réponse de 33%, qui peut atteindre 59% lorsque l intervalle libre dépasse vingt-quatre mois (16). L importance de l intervalle libre dans les résultats des traitements de rechute a été bien soulignée par une large étude de 583 patientes traitées en rechute par le groupe GINECO (tableau I) (17). Une des hypothèses émises pour expliquer cette relation forte entre la réponse au traitement de la rechute et l intervalle libre sans traitement est liée à la résistance tumorale. Au cours de la résistance acquise, les tumeurs deviennent résistantes à de multiples drogues sous l effet de la pression sélective d une drogue particulière. Néanmoins, ce phénotype de résistance acquise est instable

4 420 Les cancers ovariens Tableau I Taux de réponse (R) à la chimiothérapie, survie sans progression (SSP) et survie globale (SG) de 583 patientes atteinte de cancer de l ovaire en rechute selon l intervalle libre (Int Libre) et la réponse au traitement précédent. N Int Libre (mois) Patientes Résultats du traitement de la rechute Réponse à la chimiothérapie précédente (n) R (%) SSP (jours) SG (jours) & maladie progressive & maladie non progressive > et peut être perdu au cours du temps. Ainsi, plus l intervalle libre sans traitement est long, plus les cellules tumorales ont de chance de perdre leur résistance acquise. D autres facteurs pronostiques ont été également décrits, et notamment la taille des tumeurs détectables (inférieure ou supérieure à 5 cm), le nombre de sites tumoraux et l index de performance de la patiente. Considérations liées aux patientes La moitié des patientes atteintes de cancer de l ovaire ont plus de 60 ans. L évaluation de la fragilité des patientes est donc très importante avant de fixer la stratégie thérapeutique. Ce sujet reste l objet de recherches très actives et à ce jour des critères spécifiques de fragilité n ont pas encore été validés. Néanmoins, l âge n est pas le seul facteur à considérer. D autres facteurs importants à prendre en compte sont les co-morbidités, l index de performance, l autonomie des patientes et leur état psychique incluant l existence d un état dépressif. Les toxicités induites par les traitements augmentent avec le nombre de lignes que la patiente a préalablement reçues. Les toxicités résiduelles des traitements antérieurs doivent donc être analysées avec soin. La neurotoxicité résiduelle est particulièrement handicapante chez les patientes en rechute de cancer de l ovaire. C est une séquelle de longue durée des traitements par taxane ou platine (cisplatine ou oxaliplatine) et la neurotoxicité est un facteur limitant très fréquent de la réintroduction de ces drogues lors des rechutes. La survenue antérieure d une hématotoxicité sévère, et particulièrement d une thrombopénie, peut limiter l utilisation de drogues majeures comme le carboplatine, le topotecan ou la gemcitabine. Certaines patientes peuvent avoir présenté des réactions d hypersensibilité aux dérivés du platine, aux taxanes ou à la doxorubicine liposomale pégylée. Malgré l existence de protocoles pour prévenir ou contrôler ces réactions d hypersensibilité, l utilisation d un ou

5 La chimiothérapie des rechutes au-delà de six mois 421 plusieurs de ces médicaments peut être interrompue au cours de l évolution de la prise en charge des patientes. Étant donné le faible taux de guérison en rechute, la qualité de vie et tout particulièrement les choix spécifiques des patientes vis-à-vis de leur confort doivent être évalués. Les patientes peuvent exprimer des désirs particuliers concernant l éventuelle perte des cheveux due au protocole choisi, ou vis-à-vis de la contrainte du traitement (nombre de séances nécessitant un passage à l hôpital), ou concernant l intensité de la fatigue induite par les médicaments. Tous ces facteurs peuvent altérer l activité professionnelle des patientes, leur activité sociale, les relations avec leur famille et/ou leur conjoint et, au total, leur qualité de vie. Autant que possible, le choix du traitement prendra en compte les désirs particuliers des patientes. Quand traiter? Une rechute symptomatique justifie de débuter le traitement sans retard. Une ponction d ascite ou d épanchement pleural peut être nécessaire avant de démarrer le traitement afin de soulager les symptômes dus à ces épanchements. La question la plus débattue concerne le moment optimal de l initiation de la chimiothérapie devant une augmentation isolée du CA 125 chez une patiente asymptomatique dont les examens cliniques et radiologiques ne montrent pas de lésion détectable. Faut-il attendre les symptômes ou au contraire débuter le traitement pour prévenir l apparition de ces symptômes? Cette question fait l objet d un essai randomisé en cours du MRC et de l EORTC. En attendant les résultats de cet essai, la cinétique d augmentation du CA 125, ainsi que le souhait de la patiente, peuvent aider à la décision dans la pratique courante. Les modalités de chimiothérapie chez les patientes en rechute tardive Les patients atteintes de cancer de l ovaire qui présentent une réponse prolongée à une combinaison à base de platine ont de grandes chances de répondre de nouveau à un traitement à base de platine (16, 18-23). Contrairement aux patientes en rechute précoce (inférieure à six mois), l utilisation en monothérapie de drogues qui ne sont pas des dérivés du platine ne semble pas être une bonne indication chez les patientes en rechute tardive ( à six mois). Le taux de réponse (20-45%) de tous ces médicaments est en effet inférieur à ce qui est rapporté pour les associations à base de platine (40-90%). L efficacité comparée d un médicament non dérivé du platine (le paclitaxel) avec une association à base de platine (protocole CAP associant

6 422 Les cancers ovariens cyclophosphammide, doxorubicine et cisplatine) a été évaluée par une étude italienne randomisée chez 97 patientes qui avaient un intervalle libre sans traitement d au moins douze mois. Malgré la petite taille de l essai, les patientes traitées par la combinaison à base de platine ont présenté un taux de réponse supérieur, et surtout une survie sans progression et une survie globale significativement allongée (24). La question la plus importante posée ces dernières années chez ces patientes en rechute tardive est de savoir si la polychimiothérapie peut donner de meilleurs résultats qu un traitement par platine en monothérapie. L objectif principal des essais ICON4-OVAR 2.2 a été de répondre à cette question. Il s agissait en fait de deux essais randomisés parallèles qui comparaient un minimum de six cycles d une chimiothérapie conventionnelle à base de platine (Plat) avec une association de paclitaxel-platine (Pac-Plat) chez 802 patientes en rechute de cancer de l ovaire (25). Un intervalle libre sans traitement de six mois ou plus était nécessaire pour rentrer dans l étude. Après randomisation, 71% des patientes dans le bras de traitement conventionnel avaient reçu du carboplatine comme dérivé de platine. Après un suivi médian de quarante-deux mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans progression était de 0,76 (p = 0004), en faveur de Pac-Plat. Le HR pour la survie globale était de 0,82 (p = 02) correspondant à une différence absolue de survie à deux ans de 7% (57% versus 50%) et une différence de médiane de survie de cinq mois (29 versus 24 mois), toujours en faveur de la combinaison Pac-Plat. Ces résultats suggèrent fortement que, comparée à un traitement conventionnel à base de platine, l association Pac-Plat augmente la survie sans progression et la survie globale des patientes atteintes d un cancer de l ovaire en rechute tardive. Les données d efficacité de cet essai, qui est le plus large jamais réalisé chez les patientes en rechute, justifient que l association carboplatine-paclitaxel soit considérée comme un nouveau «standard» chez cette sous-population de patientes en rechute tardive. Cependant, l augmentation de survie dans le bras Pac-Plat a été obtenue au prix d une toxicité neurologique supérieure (20% versus 1%) et d un taux élevé d alopécie (86% versus 25%). Or ce sont deux types de toxicités que l on souhaiterait éviter chez les patientes en rechute. L essai du Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) a été également conçu pour évaluer si une association à base de platine pouvait être utilisée de façon préférentielle à une monothérapie par carboplatine chez les patientes en première rechute tardive (délai inférieur à six mois) (26). Dans cet essai de 357 patientes, la combinaison associe le carboplatine et la gemcitabine, deux drogues réputées faiblement neurotoxiques et alopéciantes. Les résultats montrent que, comparée au carboplatine seul, la combinaison carboplatinegemcitabine augmente significativement la survie sans progression (8,6 mois versus 5,8 mois) avec un HR de 0,72 (95% CI, 0,50-0,90 mois) (p = 003). Il n y avait pas de différence de survie globale entre les deux bras, mais le nombre de patientes n avait pas été calculé pour détecter une différence de survie globale. Comme prévu, le taux de neurotoxicité et d alopécie a été faible dans

7 La chimiothérapie des rechutes au-delà de six mois 423 les deux bras, mais la toxicité hématologique et particulièrement la thrombopénie ont été significativement plus fréquentes dans le bras avec gemcitabine, pouvant limiter la large utilisation de cette combinaison dans la pratique courante. Au total, les résultats de ces deux essais sont suffisants pour conclure que la polychimiothérapie à base de platine est supérieure à la monothérapie par carboplatine chez les patientes atteintes de cancer de l ovaire en rechute tardive. Néanmoins, reste à préciser la combinaison à base de platine qui offre la meilleure efficacité tout en minimisant les toxicités et en préservant la qualité de vie. Des résultats récents d essais phase II ont montré une activité intéressante pour d autres combinaisons à base de platine, et notamment l association de carboplatine et de doxorubicine liposomale pégylée (27). Bien que la population des 105 patientes incluses dans cet essai comporte des facteurs de pronostic moins favorables que celles des essais ICON4/OVAR 2.2 et GCIG, la survie sans progression et la survie globale rapportées pour la combinaison carboplatine-doxorubicine liposomale pégylée semblent similaires à celles décrites pour l association carboplatine-paclitaxel. Par contre, les toxicités hématologiques et non-hématologiques sont peu fréquentes avec moins de 15% de patientes souffrant d alopécie grade 2 ou d infection, mucite, syndrome main-pied et neurotoxicité de grade 2-3. Ces résultats encourageants ont stimulé le GCIG à lancer un essai randomisé où l efficacité et la tolérance du carboplatine associé à la doxorubicine liposomale pégylée sont comparées à l'association usuelle carboplatine-paclitaxel chez les patientes atteintes de cancer de l ovaire en rechute tardive (supérieure à six mois). Conclusion Des progrès significatifs ont été récemment réalisés pour mieux définir la stratégie thérapeutique optimale chez les patientes atteintes de cancer de l ovaire en rechute tardive (> 6 mois). L association de paclitaxel et de carboplatine est considérée comme un standard dans cette population de patientes en rechute. Des protocoles remplaçant le paclitaxel par la gemcitabine ou la doxorubicine liposomale pégylée dans les associations avec le carboplatine peuvent peut-être permettre d offrir aux patientes des combinaisons comportant un meilleur ratio efficacité-toxicité et une meilleure qualité de vie.

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